吳森焱(綜述)，蔡　軍(審校)

(南昌大學(xué)a.研究院醫(yī)學(xué)部2013級； b.第一附屬醫(yī)院普外二病區(qū)，南昌 330006)

膽囊癌診療現(xiàn)狀

吳森焱a(綜述)，蔡軍b(審校)

(南昌大學(xué)a.研究院醫(yī)學(xué)部2013級； b.第一附屬醫(yī)院普外二病區(qū)，南昌 330006)

關(guān)鍵詞：膽囊癌； 病理分期； 診斷； 治療

膽囊癌是膽道系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，占膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的80%～85%，膽囊癌的主要臨床表現(xiàn)為右上腹痛、膽囊腫大、黃疸、惡心嘔吐、上消化道出血以及低熱、消瘦等惡病質(zhì)征象[1]。目前膽囊癌的治療仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔助治療對延長膽囊癌患者生存時(shí)間起到積極作用。但由于膽囊癌惡性程度極高，總的5年生存率仍不樂觀。治療膽囊癌的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，早期診斷膽囊癌后，根據(jù)膽囊癌的不同分期選擇個(gè)體化的治療方案是提高膽囊癌患者生存率的關(guān)鍵。

1膽囊癌的診斷

膽囊癌的病程長達(dá)5～15年，其早期臨床表現(xiàn)(右上腹痛、膽囊腫大、低熱、惡心嘔吐，后期可出現(xiàn)上消化道出血、黃疸、消瘦等惡病質(zhì)征象)，與慢性膽囊炎、膽絞痛相似，因早期臨床表現(xiàn)無特異性，部分患者因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)后病理檢查才意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌。膽囊癌晚期往往預(yù)后不良，而病變未突破膽囊黏膜的早期患者有治愈的可能，因此膽囊癌的早期診斷尤為重要。

1.1超聲檢查

1)常規(guī)B超：常規(guī)B超檢查操作簡便且價(jià)格相對低廉，可作為診斷膽囊癌的首選影像學(xué)檢查方法。上腹部B超診斷符合率較高，影像學(xué)圖像常具有膽囊壁不均勻增厚、內(nèi)壁不光滑、腔內(nèi)基底寬及不光滑結(jié)節(jié)等特點(diǎn)，若出現(xiàn)肝臟內(nèi)、肝門部轉(zhuǎn)移灶，則可見膽管受累擴(kuò)張的影像。因膽囊癌早期與膽囊良性病變無明顯特異性，常規(guī)B超對早期膽囊癌診斷與術(shù)后病理檢查的符合率并不高。2)超聲造影：因其可實(shí)時(shí)反饋膽囊病灶的血運(yùn)情況，對膽囊癌的診斷較常規(guī)B超更具優(yōu)越性。張敏青等[2]研究表明，常規(guī)超聲診斷膽囊癌的準(zhǔn)確率、特異性及敏感度分別為54.6%、50.0%及66.7%；超聲造影診斷膽囊癌的準(zhǔn)確率、特異性、敏感度分別為93.4%、91.6%及100.0%，超聲造影診斷膽囊癌的準(zhǔn)確率、特異性、敏感度均明顯高于常規(guī)B超。3)內(nèi)鏡超聲：內(nèi)鏡超聲是一項(xiàng)診斷膽囊癌的新方法，采用高頻探頭通過胃鏡送入胃腔或十二指腸腔，隔著胃壁或十二指腸壁對膽囊進(jìn)行掃描，因其能避免腸內(nèi)積氣的干擾，可判定膽囊壁各層結(jié)構(gòu)及浸潤程度，對膽囊癌的早期診斷具有重要價(jià)值；同時(shí)可行細(xì)針細(xì)胞學(xué)穿刺采集標(biāo)本行病理檢查，以及對膽囊癌進(jìn)行分期，從而很好地指導(dǎo)外科手術(shù)治療[3]。

1.2CT檢查

CT對膽囊癌診斷的敏感性不如超聲檢查，特別是對早期膽囊癌的診斷，但CT與超聲檢查聯(lián)合可明顯提高診斷的符合率。陳望等[4]在一項(xiàng)包含31例膽囊癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，螺旋CT在早期膽囊癌的檢出符合率僅為11%，而超聲聯(lián)合CT檢查的診斷符合率為37.5%。此外螺旋CT有助于鑒別是否存在淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對患者術(shù)前評估及能否行手術(shù)治療提供依據(jù)。

1.3磁共振(MRI)檢查

即使MRI檢查不作為診斷膽囊癌的首選檢查法方法，但對于膽囊壁局灶性或彌漫性增厚的患者，MRI可為鑒別膽囊癌、膽囊慢性炎和膽囊腺肌病提供依據(jù)。逆行性膽管造影(MRCP)對于存在黃疸的患者可提供肝內(nèi)外膽管的走形影像，對膽囊癌是否轉(zhuǎn)移至膽管引起的膽道梗阻提供幫助。

1.4正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層顯像(FDG-PET/CT)

FDG-PET/CT對膽囊癌及膽管癌的診斷及分期均有重要作用。膽囊的良、惡性病變在代謝功能和解剖特征上往往具有相似性，F(xiàn)DG-PET/CT不僅可將其進(jìn)行區(qū)分，對術(shù)后偶然發(fā)現(xiàn)的膽囊癌患者，F(xiàn)DG-PET/CT也可判斷病變是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在這一點(diǎn)上FDG-PET/CT相對于其他影像學(xué)檢查更具有優(yōu)越性。近年來，隨著影像技術(shù)的不斷革新，F(xiàn)DG-PET/CT對膽囊癌的診斷符合率逐漸增高。在RamosFont等[5]一項(xiàng)關(guān)于FDG-PET/CT的研究顯示，F(xiàn)DG-PET/CT對膽囊癌患者總的術(shù)前診斷符合率高達(dá)94.6%。

1.5診斷性腹腔鏡檢查(DL)

因大部分膽囊癌患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會，對此類患者腹腔鏡探查相對于剖腹探查術(shù)可明顯減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Agarwal等[6]對409例膽囊癌患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示：DL已使23.2%的膽囊癌患者避免了剖腹探查術(shù)，明顯減小了患者的手術(shù)創(chuàng)傷；同時(shí)在DL輔助下術(shù)中行冰凍切片檢查，可明確膽囊病變性質(zhì)。腹腔鏡探查以操作簡單、耗時(shí)少及術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢逐漸得到眾多醫(yī)務(wù)工作者的重視。

2膽囊癌的病理類型及分期

膽囊癌的病理類型以腺癌最為常見，占所有膽囊癌患者總數(shù)的98%，其中2/3為低中分化腺癌，其他常見的病理類型有乳頭狀癌、黏液細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌等。大部分膽囊癌病變位于膽囊底(60%)，其次為膽囊體(30%)，膽囊頸部最少(10%)[7]。膽囊癌的分期對外科手術(shù)治療起到至關(guān)重要的指導(dǎo)作用。目前常用的膽囊癌分期依照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)2010年頒布的第7版腫瘤分期指南[8]進(jìn)行(表1)，主要依據(jù)為膽囊壁侵犯深度(T)、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)。

T(原發(fā)腫瘤)。Tx：原發(fā)腫瘤情況無法評估；Tis：原位癌；T1：腫瘤侵犯黏膜層或黏膜肌層(T1a腫瘤侵及黏膜；T1b腫瘤侵及肌層)；T2：腫瘤侵犯肌層及周圍結(jié)締組織，但未穿透漿膜或浸潤肝臟；T3：腫瘤穿透漿膜(臟層腹膜)和(或)直接侵犯肝臟和(或)累及其他1個(gè)鄰近組織或器官，如胃、十二指腸、結(jié)腸、胰腺、大網(wǎng)膜或肝外膽管；T4：腫瘤侵犯門靜脈主干或肝動(dòng)脈、2個(gè)或2個(gè)以上肝外組織和器官。

N(局部淋巴結(jié))。Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無法評估；N0：無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：膽囊管、膽總管周圍淋巴結(jié)和(或)肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2：十二指腸旁、門靜脈周圍、腹主動(dòng)脈和(或)腸系膜上動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

M(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

表1　膽囊癌TMN分期

3膽囊癌的治療

目前，外科手術(shù)切除是唯一可能治愈膽囊癌的治療方法，新輔助療法對膽囊癌的療效仍不確切。近年來，隨著膽囊癌治療方式不斷得到進(jìn)展，其可治愈性及生存率已有所提升，但因膽囊癌病情進(jìn)展迅速，且早期癥狀無明顯特異性，早期即可通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以具有手術(shù)機(jī)會的患者仍不多，預(yù)后較差。外科治療膽囊癌的主要目的是達(dá)到R0切除，即達(dá)到切緣陰性，根治性切除術(shù)范圍包括病變的膽囊、附近的肝組織及相應(yīng)肝段、局部淋巴結(jié)清掃及鄰近組織切除。依據(jù)膽囊癌的分期、患者一般情況等選擇個(gè)體化的手術(shù)方式才能提高患者的生存質(zhì)量及5年生存率；對于許多進(jìn)展期膽囊癌患者，特別是已失去手術(shù)機(jī)會的患者，輔助治療無疑是一種比較好的治療方法。除T1N0期患者外，其他獲得腫瘤切除的患者目前都建議予以輔助治療，腫瘤的輔助治療主要包括放療、化療、介入治療及分子靶向治療等。

3.1膽囊癌的外科治療

3.1.1T1期

1)T1a期：有研究[9]表明，對于此期的膽囊癌患者，因病變僅侵及黏膜，普通的膽囊切除術(shù)是最佳選擇，5年生存率可達(dá)95%～100%。對于病理檢查提示切緣陰性的患者，擴(kuò)大手術(shù)切除范圍對延長T1a期膽囊癌患者生存時(shí)間無明顯的優(yōu)勢[10]。因膽囊癌患者復(fù)發(fā)部位以膽總管最多見，所以每例患者術(shù)后應(yīng)行病理檢查以確定膽囊管切緣是否有癌組織殘留；對于病理提示膽囊管切緣陽性的患者，則需考慮二次手術(shù)擴(kuò)大切除肝外膽管以做到R0切除的目的。2)T1b期：此期病變已侵入膽囊肌層，目前并無證據(jù)表明根治性切除術(shù)較一般的膽囊切除術(shù)更具有優(yōu)勢，但大部分學(xué)者傾向于膽囊癌根治術(shù)，切除范圍包括病變的膽囊、Ⅳb和Ⅴ段2cm范圍的肝組織及淋巴結(jié)清掃，在盡可能多的保護(hù)正常肝臟的情況下做到切緣陰性[11]。

3.1.2T2～T4期

目前對于T2期及以上的患者均應(yīng)行膽囊癌根治術(shù)或擴(kuò)大膽囊癌根治術(shù)已得到公認(rèn)。

1)肝葉切除術(shù)：膽囊癌根治術(shù)中肝葉切除范圍包括楔形肝切除、Ⅳb和Ⅴ肝段或聯(lián)合尾狀葉的切除。對T2期患者是否行肝葉切除仍存在爭議。有報(bào)道[12]指出，T2期患者行常規(guī)膽囊切除術(shù)的5年生存率為10%～61%，行根治性手術(shù)的生存率為54%～100% ，繼而建議此期患者需切除部分肝組織。Horiguchi等[13]在一項(xiàng)關(guān)于T2期患者僅切除膽囊床與切除肝Ⅳb+Ⅴ段療效的比較中得出，對于T2期的患者，僅行膽囊床切除術(shù)與肝葉切除術(shù)的5年生存率分別為76.2%和65.9%，術(shù)后膽囊癌的復(fù)發(fā)率分別為32.7%和26.7%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T3、T4期患者，病變已侵及肝臟，對這類患者來說，肝葉切除變得尤為重要，主要為楔形肝切除術(shù)，必要時(shí)切除右半肝聯(lián)合尾狀葉切除。有研究[14]表明，膽囊癌侵犯肝組織時(shí)各方向的浸潤深度并不一致，常規(guī)楔形切除膽囊床2cm范圍的肝組織可能無法達(dá)到切緣陰性，故建議行規(guī)則性肝段切除術(shù)。直接規(guī)則性切除第Ⅳb及Ⅴ肝段與不規(guī)則楔形切除肝組織相比，可減少出現(xiàn)局部肝缺血壞死、肝斷面出血及膽漏的風(fēng)險(xiǎn)，有利于提高手術(shù)的安全性。

2)淋巴結(jié)清掃術(shù)：是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評價(jià)膽囊癌患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。隨著浸潤深度不同，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率不一，分別為：T1a0～2.5%，T1b5%～16%，T2 9%～30%，T3 39%～72%，T4 67%～80%[9-10]。膽囊癌根治性切除術(shù)中對淋巴結(jié)清掃范圍并無明確規(guī)定，AJCC2010年頒布的第7版腫瘤分期指南[8]中將膽囊周圍淋巴結(jié)分為2組：第1組包括膽囊管淋巴結(jié)、膽總管淋巴結(jié)及肝十二指腸周圍淋巴結(jié)(肝動(dòng)脈和門靜脈旁淋巴結(jié))；第2組包括胰十二指腸淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)及腸系膜上動(dòng)脈旁淋巴結(jié)等。第2組淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移即為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1)，對于此類患者淋巴結(jié)清掃已無法延長患者生存時(shí)間。對于未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，根治性手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、肝動(dòng)脈、肝門橫溝、胰頭周圍及腹主動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)。因術(shù)中無法判斷淋巴結(jié)是否已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，適當(dāng)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍很有必要。

3)肝外膽管切除術(shù)：肝外膽管切除術(shù)適用于腫瘤直接侵犯肝外膽管的患者(Ⅲ、Ⅳ期)，目前膽囊癌患者是否應(yīng)行肝外膽管切術(shù)仍存在爭議。李江等[15]對15例侵犯肝門膽管而導(dǎo)致梗阻性黃疸的患者進(jìn)行回顧性分析，切除肝外膽管的擴(kuò)大根治組生存時(shí)間明顯高于其他各組。Nagakura等[16]通過對54例膽囊癌患者的研究顯示，T2～T4期患者行肝外膽管切除術(shù)可顯著延長患者的生存時(shí)間。Shimada等[17]研究發(fā)現(xiàn)，T2期患者切除肝外膽管后的3年生存率為60%，5年生存率為49%，而未切除膽管組的3年生存率為0%，故認(rèn)為T2期患者亦行肝外膽管切除術(shù)。有時(shí)盲目擴(kuò)大手術(shù)切除范圍并未對延長患者生存時(shí)間起到實(shí)質(zhì)性的作用，特別是ⅣB期的患者，反而加大了手術(shù)創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加了出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥(如膽漏)的可性，所以也有學(xué)者對Ⅳ期膽囊癌患者是否應(yīng)行肝外膽管切除術(shù)提出質(zhì)疑[18]。 筆者認(rèn)為，對于T2、T3期患者可通過切除肝外膽管來延長患者生存時(shí)間，而對于T4期的患者，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估，適當(dāng)條件下可行肝外膽管切除術(shù)。

4)胰十二指腸切除術(shù)：當(dāng)出現(xiàn)胰頭后部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或病變鄰近胰頭部時(shí)，具備行胰十二指腸切除術(shù)的指征。因膽囊癌患者多處于ⅢB期或Ⅳ期，自身?xiàng)l件較差，同時(shí)此手術(shù)創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)巨大，患者常無法耐受手術(shù)，其療效尚未得到確認(rèn)。目前膽囊癌患者行胰十二指腸切除術(shù)療效仍不理想，對該術(shù)式的選擇需謹(jǐn)慎。

5)轉(zhuǎn)移灶的切除：膽囊癌轉(zhuǎn)移方式主要為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直接轉(zhuǎn)移、血液轉(zhuǎn)移及種植轉(zhuǎn)移，若膽囊癌患者直接轉(zhuǎn)移至相鄰器官，未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可給予切除相應(yīng)轉(zhuǎn)移組織并行淋巴結(jié)清掃，預(yù)后較好；若已通過淋巴結(jié)或血液轉(zhuǎn)移，尤其是通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因轉(zhuǎn)移范圍廣，僅切除相應(yīng)轉(zhuǎn)移組織并無法達(dá)到滿意效果，且可能因過大的手術(shù)創(chuàng)傷而降低患者生存質(zhì)量，此時(shí)姑息性治療應(yīng)較合適。

6)射頻消融(RFA)技術(shù)：RFA是一項(xiàng)通過熱毀損原理，使腫瘤內(nèi)部蛋白凝固、變性壞死從而達(dá)到腫瘤原位滅活目的的新技術(shù)，是當(dāng)前最新的靶向治療方法之一，現(xiàn)已廣泛運(yùn)用于臨床，如CT引導(dǎo)下肺腫瘤的RFA治療及彩超引導(dǎo)下肝腫瘤的RFA治療等。隨著RFA技術(shù)的逐漸成熟、多極消融電極針的換代，RFA技術(shù)將逐漸與注射無水酒精、局部麻醉藥、化療藥物等輔助治療相結(jié)合，應(yīng)用范圍在臨床實(shí)踐中亦將逐步拓展[19]。目前RFA技術(shù)已初步應(yīng)用于膽囊癌肝轉(zhuǎn)移的外科手術(shù)中。李珂等[20]分析了34例膽囊癌肝浸潤患者，將其分為單純外科手術(shù)組和RFA組，結(jié)果顯示：2組患者術(shù)后并發(fā)癥(腹腔出血、膽道損傷、膽漏等)的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RFA技術(shù)在降低手術(shù)后并發(fā)癥方面優(yōu)于單純手術(shù)。丁輝等[19]對18例膽囊癌患者應(yīng)用RFA進(jìn)行肝切手術(shù)，未出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血、肝衰竭、切口感染及圍術(shù)期死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，證實(shí)RFA在膽囊癌治療中是安全的。RFA雖具有安全、出血少、療效好等優(yōu)點(diǎn)，但仍存在一定的局限性，如腫瘤過大時(shí)存在消融不完全、術(shù)后局部復(fù)發(fā)等問題，目前尚無統(tǒng)一的RFA臨床操作規(guī)范，消融技術(shù)在膽囊癌治療中的應(yīng)用處于探索階段。術(shù)中運(yùn)用RFA技術(shù)在減少術(shù)后并發(fā)癥方面雖優(yōu)于單純手術(shù)，但對于晚期膽囊癌患者治療仍是難點(diǎn)，如何取得技術(shù)上的突破是目前繼續(xù)解決的問題[21]。

3.2意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌的治療

意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌分兩類：1)術(shù)前診斷為膽囊非惡性病變(膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊息肉等)，術(shù)后病理診斷為膽囊癌。2)術(shù)前診斷為膽囊非惡性病變，術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌。對前者而言，具體治療方式由癌腫浸潤深度決定。①T1a期：完全切除膽囊后，在無破損、無膽汁外漏及切緣陰性的情況下，預(yù)后良好,5年生存率近100%，無需二次手術(shù)治療。②T1b期：目前意外發(fā)現(xiàn)的T1b期膽囊癌患者治療方式的選擇仍存在爭議，但大多數(shù)學(xué)者仍傾向于行二次根治性手術(shù)治療。③T2期：目前普遍認(rèn)為此期意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌應(yīng)行二次根治性手術(shù)切除，切除范圍包括部分肝組織或Ⅳb和Ⅴ段肝葉切除、淋巴結(jié)清掃。有研究[22]指出，T2期膽囊癌患者行根治性切除術(shù)后5年生存率可由20%提升至70%。④T3、T4期：此期患者大多數(shù)已出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，往往無法耐受再次手術(shù)創(chuàng)傷，對這類患者行姑息性治療更為適合。對于再次手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，目前尚無明確規(guī)定，但一致認(rèn)為二次手術(shù)應(yīng)盡早實(shí)施，通常為單純膽囊切除術(shù)后1～3個(gè)月。術(shù)中懷疑膽囊存在惡性病變時(shí)，應(yīng)行術(shù)中冰凍切片檢查明確膽囊病變性質(zhì)。腹腔鏡膽囊切除術(shù)因易引起膽囊穿孔、膽汁外溢等而導(dǎo)致癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)或戳孔種植，故若正在行腹腔鏡手術(shù)而術(shù)中病理提示為膽囊癌時(shí)，亦中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)，根據(jù)腫瘤的分期及膽囊周圍情況選取合適的手術(shù)方式。

3.3膽囊癌的輔助治療

1)化療：目前尚缺乏針對膽囊癌的有效化療藥物，亦無統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合化療方案可供參考。單一5-氟脲嘧啶(5-FU)化療藥物治療膽囊癌的效果有限，多種化療藥物聯(lián)合使用可達(dá)到較好的治療目的。目前膽囊癌的化療方案多以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，主要有FAM方案、FPD方案和FPM方案，以FAM(5-FU，ADM，MMC)方案最常用。對晚期膽囊癌無法手術(shù)切除的患者可試用FAM方案化療使腫瘤體積得到明顯縮小，少數(shù)病例甚至可完全緩解病情。日前以吉西他濱(Gemcitabine，2′，2′- 雙氟脫氧胞苷)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已在臨床初步應(yīng)用。

吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝藥物，通過阻斷腫瘤細(xì)胞DNA的合成來抑制腫瘤細(xì)胞的生長。許多學(xué)者[23-24]認(rèn)為，吉西他濱聯(lián)合鉑類化療藥物可作為晚期膽囊癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。胡學(xué)文[25]將30例晚期膽囊癌患者隨機(jī)分為2組，治療組采用順鉑聯(lián)合吉西他濱治療，對照組單用順鉑治療。結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對照組(86.7%比66.7%)，生理功能、軀體疼痛與活力評分均明顯高于對照組。韓娜[26]對16例晚期膽囊癌患者采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療，總有效率為43.7%，中位生存期為12.8個(gè)月，不良反應(yīng)較輕，患者均能耐受，提示療效確切且具有較高的安全性。近期吉西他濱與奧沙利鉑聯(lián)合組成的CEMOX方案已成為晚期膽道癌患者的福音，來自印度的改良CEMOX方案不僅可得到良好的近期療效，部分無法手術(shù)切除的患者也因此獲得了根治性手術(shù)的機(jī)會[27]。吉西他濱除與鉑類聯(lián)合用藥外，與氟尿嘧啶、靶向治療藥物聯(lián)合亦可使膽囊癌患者獲得良好的治療效果[28-29]。

近年來許多學(xué)者對介入?yún)^(qū)域性化療治療膽囊癌的療效加以肯定，此種將化療藥物通過肝總動(dòng)脈直接注入病變部位的治療方法，具有到達(dá)靶器官藥物濃度高、術(shù)前應(yīng)用有助于提高手術(shù)切除率、術(shù)后應(yīng)用可減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤生長并延長患者生存期、減輕化療的全身毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，但若膽囊癌出現(xiàn)全身多發(fā)性轉(zhuǎn)移時(shí)，介入?yún)^(qū)域行化療則無法控制腫瘤的生長。

2)放療：傳統(tǒng)的膽囊癌放療方法包括外照射、近距放療和術(shù)中放療，近期出現(xiàn)的放療強(qiáng)度調(diào)節(jié)治療(IMRT)亦證實(shí)對膽囊癌有良好的治療效果。目前對于這些放療方式仍缺乏大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)其療效。一般認(rèn)為，對于手術(shù)切除范圍已足夠的早期膽囊癌患者，輔助放療并不能使其獲益，所以對早期膽囊癌患者行根治性切除后可無需行放射治療。對進(jìn)展期、晚期膽囊癌術(shù)后和無法行手術(shù)切除的患者，放射治療可能會延長患者的生存時(shí)間。然而這些結(jié)論尚缺乏足夠的臨床研究證實(shí)，對放療劑量、放療時(shí)間、放療方式的選擇也有待于進(jìn)一步研究與探討。

3)靶向治療：分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某種信號分子為靶點(diǎn)，通過選擇特異性的阻斷劑干預(yù)該分子調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抑制腫瘤的生長及侵襲。目前針對膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的靶點(diǎn)主要有表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮因子(VEGF)、有絲分裂原胞外信號調(diào)節(jié)酶(MEK)及其他潛在靶點(diǎn)。分子靶向治療的研究多傾向于EGFR，EGFR與化療藥物聯(lián)合能提高治療效果。Gruenbeger等[30]對30例無法手術(shù)切除的膽道惡性腫瘤患者(3例GBC，9例ICC，18例ECC)進(jìn)行西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑化療治療，結(jié)果顯示：總有效率為63%，其中3例獲得完全緩解，中位無進(jìn)展生存期8.3個(gè)月。在Lee等[31]的一項(xiàng)二期試驗(yàn)中，以135例晚期膽道癌患者(GBC47例)為治療組，133例晚期膽道癌患者(GBC35例)為對照組，治療組采用埃羅替尼聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑治療，對照組采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，結(jié)果顯示2組整體中位生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組的中位無進(jìn)展生存期明顯高于對照組(5.8個(gè)月比4.2個(gè)月)，表明加用埃羅替尼可有效延長患者的生存時(shí)間。目前靶向治療藥物仍處于早期臨床試驗(yàn)階段，需大樣本多中心的循證醫(yī)學(xué)評估其療效。腫瘤形成原因復(fù)雜，需多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷才可能產(chǎn)生滿意效果，隨著臨床基礎(chǔ)研究的深入，分子靶向治療將具有良好的前景。

4結(jié)語與展望

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，雖然近年來膽囊癌的治療方式已有所發(fā)展，但其預(yù)后仍較差，這與膽囊癌早期癥狀不典型及其生理特性有關(guān)。 目前，膽囊癌的治療仍以手術(shù)治療為主，主要手術(shù)方式有：普通膽囊切除術(shù)、膽囊癌根治術(shù)及擴(kuò)大的膽囊癌根治術(shù)。對于T1b期和T2期膽囊癌手術(shù)方式的選擇仍存在一定爭議，爭議的焦點(diǎn)是擴(kuò)大切除范圍是否能有效延長患者存活時(shí)間及提高患者生存質(zhì)量。目前膽囊癌的基礎(chǔ)研究已進(jìn)入細(xì)胞、分子水平，隨著學(xué)者們不斷對膽囊癌發(fā)病機(jī)制的探索，膽囊癌的輔助治療亦得到充分發(fā)展，其中放療對膽囊癌的療效仍需進(jìn)一步探討。隨著化療藥物的不斷更新和分子靶向治療的研究不斷深入，膽囊癌的治療將得到長足的發(fā)展。因早期膽囊癌預(yù)后較好，中晚期往往預(yù)后不良，甚至失去手術(shù)機(jī)會，故早期診斷膽囊癌尤為重要。加強(qiáng)對高危人群的篩查，對存在膽囊結(jié)石、膽囊息肉等危險(xiǎn)因素的患者及時(shí)處理是預(yù)防膽囊癌的重要措施。診斷膽囊癌后，根據(jù)患者的具體情況選擇個(gè)體化的綜合治療方案是延長患者存活時(shí)間的關(guān)鍵。目前膽囊癌的外科治療方式并無明顯進(jìn)展，吉西他濱、鉑類的聯(lián)合化療及分子靶向治療已成為當(dāng)前膽囊癌治療的研究熱點(diǎn)；同時(shí)有許多膽囊癌新的輔助療法正處于實(shí)驗(yàn)階段，仍缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其療效，相信隨著學(xué)者們對膽囊癌研究的不斷深入，終將為患者帶來福音。

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(責(zé)任編輯：周麗萍)

收稿日期：2015-04-29

中圖分類號：R735.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)02-0102-06

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.041