王少君　劉　建　馬　?！⑦B峰　霍金蓮　劉永宏　彭國光

(延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西　咸陽　712000)

強(qiáng)化他汀治療急性腦梗死的療效及安全性

王少君劉建馬海劉連峰霍金蓮劉永宏彭國光1

(延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西咸陽712000)

〔摘要〕目的探討強(qiáng)化他汀治療急性腦梗死(ACI)的療效和安全性。方法發(fā)病6 h內(nèi)不符合溶栓治療的ACI患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和強(qiáng)化組，并進(jìn)一步依據(jù)入院時(shí)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分將各組分為3個(gè)亞組：輕度組(NIHSS≤5分)，中度組(NIHSS評(píng)分6～13分)，重度組(NIHSS評(píng)分≥14分)。強(qiáng)化組入院后即刻予負(fù)荷劑量阿托伐他汀80 mg，此后按40 mg/d劑量繼續(xù)服用阿托伐他汀治療90 d；對(duì)照組發(fā)病后1 w開始服用阿托伐他汀(商品名立普妥，輝瑞制藥公司，每粒10 mg，下同)10 mg，按10 mg/d劑量繼續(xù)服用阿托伐他汀治療90 d。隨訪兩組90 d主要終點(diǎn)指標(biāo)是發(fā)病后3個(gè)月臨床預(yù)后(改良Rankin量表modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況；次要終點(diǎn)指標(biāo)是發(fā)病1 w時(shí)神經(jīng)功能惡化發(fā)生率和梗死體積。結(jié)果強(qiáng)化組臨床預(yù)后不良(mRS≥4分)者較對(duì)照組減少(7.3%，14.6%，χ2=0.029，P<0.05)；強(qiáng)化組臨床預(yù)后良好(mRS<2分)者較對(duì)照組增加(63.4%，46.3%)，有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.824，P>0.05)；亞組分析提示輕、中度腦卒中強(qiáng)化他汀治療可分別改善臨床良好預(yù)后比率23.1%和18.1%(P<0.05)。強(qiáng)化組早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低(14.6%，34.1%，χ2=4.325，P<0.05)。治療1 w時(shí)，強(qiáng)化組梗死體積與對(duì)照組相比，梗死體積有減少趨勢(shì)〔37.4(12～101.8)，54.1(13～113.3)〕，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.324，P>0.05)。至隨訪結(jié)束兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況相似，沒有因他汀類藥物的不良反應(yīng)而需停藥者，且兩組顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)相比無明顯增加。結(jié)論早期強(qiáng)化他汀治療可減少ACI早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生，改善3個(gè)月時(shí)ACI患者不良預(yù)后，改善輕、中度腦卒中臨床良好預(yù)后比率，隨訪期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

〔關(guān)鍵詞〕急性腦梗死；阿托伐他汀；神經(jīng)保護(hù)作用

研究證實(shí)他汀可有效減少缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作復(fù)發(fā)〔1〕，而他汀類藥物除了調(diào)脂作用外，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成、減少缺血/再灌注損傷、促新生血管形成、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等多效應(yīng)作用，提示他汀可具有神經(jīng)保護(hù)作用。他汀已在缺血性腦卒中的急性期治療中顯示出有益作用〔2〕。研究表明腦卒中急性期終止他汀治療可增加死亡率，使預(yù)后惡化〔3〕；腦卒中前或急性期使用他汀類藥物可以減少死亡率和改善功能，并且存在時(shí)間-劑量效應(yīng)關(guān)系，治療越早，劑量大，預(yù)后改善愈佳〔4〕；但多為觀察性研究，關(guān)于腦卒中急性期他汀應(yīng)用的臨床前瞻性應(yīng)用研究很少，且結(jié)論不一致〔5～7〕，而這可能與他汀起始使用時(shí)間有關(guān)〔7〕。早期積極強(qiáng)化他汀治療能否使發(fā)病6 h內(nèi)急性腦梗死(ACI)患者獲得更大臨床效益，目前尚無報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)首次以發(fā)病6 h內(nèi)的ACI患者為研究對(duì)象，探討強(qiáng)化他汀治療ACI的安全性和有效性。

1資料和方法

1.1研究對(duì)象資料來源于2011年1月至2012年12月于延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，發(fā)病<6 h不符合溶栓治療的ACI患者。具體納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，臨床診斷為急性缺血性腦卒中(符合2010中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn))，頭顱CT排除腦出血；發(fā)病<6 h；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前1 w內(nèi)服用他汀類藥物；②已知對(duì)他汀不耐受或?qū)αu甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑過敏；③嚴(yán)重腎功能不全(血清肌酐值>3 mg/dl或264 μmol/L)；④合并惡性腫瘤或任何其他終末期疾??；⑤肝硬化，慢性肝病，活動(dòng)性肝病或肝功能不全，或谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常參考值上限；已診斷肌病，或肌酶升高(肌酸激酶>3倍正常參考值上限)；⑥已進(jìn)行溶栓治療患者；⑦既往腦卒中史，遺留后遺癥(mRS>2分)；⑧妊娠、哺乳，或未采用任何避孕措施的育齡婦女；⑨患者或家屬拒絕參與實(shí)驗(yàn)。本研究已經(jīng)得到我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者參與實(shí)驗(yàn)前均由患者本人或其直系親屬簽署知情同意書。研究藥物從我院藥劑科獲得，本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、執(zhí)行及資料分析與藥物生產(chǎn)商無關(guān)。本研究的臨床評(píng)分及頭顱核磁共振檢查為盲評(píng)，評(píng)估醫(yī)師均經(jīng)過NIHSS、mRS量表標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)，且評(píng)估醫(yī)師為不直接參與臨床試驗(yàn)的具有豐富經(jīng)驗(yàn)的高級(jí)職稱人員參加。

1.2研究方法

1.2.1分組及給藥從2011年1月至2012年12月共納入符合上述條件ACI患者82例。將82例入選對(duì)象隨機(jī)分為：①對(duì)照組41例，男20例，女21例，年齡38～78〔平均(62±9)〕歲；②強(qiáng)化組41例，男19例，女22例，年齡40～80〔平均(64±8)〕歲。參照Elkind等〔8〕研究，進(jìn)一步依據(jù)入院時(shí)NIHSS評(píng)分將0～5分患者歸入輕度卒中組，NIHSS評(píng)分6～13分患者歸入中度腦卒中組；NIHSS評(píng)分≥14分歸入重度腦卒中組。具體方案如下：發(fā)病6 h內(nèi)不符合溶栓治療的ACI患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和強(qiáng)化組；強(qiáng)化組入院后即刻予負(fù)荷劑量阿托伐他汀80 mg，此后按40 mg/d劑量繼續(xù)服用阿托伐他汀治療90 d；對(duì)照組發(fā)病后1 w開始服用阿托伐他汀(商品名立普妥，輝瑞制藥公司，每粒10 mg，下同)10 mg，按10 mg/d劑量繼續(xù)服用阿托伐他汀治療90 d，對(duì)照組發(fā)病后1 w內(nèi)不予他汀治療。所有患者均予阿司匹林100 mg/d和(或)氯吡格雷75 mg/d，同時(shí)予控制血壓和血糖、對(duì)癥治療等藥物治療。兩組除阿托伐他汀使用的不同外，其他聯(lián)合用藥的種類和劑量無明顯差別。

1.2.2觀察指標(biāo)82例入選ACI患者均于入院后即刻抽血檢測(cè)血常規(guī)、凝血系列、腎功、血糖、電解質(zhì)，第2天清晨空腹抽取肘靜脈血16 ml，以3 000 r/min離心30 min，分離得到血清樣本，空腹檢測(cè)：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及肝功、肌酶譜；入院后即刻行頭顱CT掃描排除腦出血，發(fā)病后1 w行頭顱核磁共振彌散加權(quán)成像檢查，由一位不參與臨床試驗(yàn)的具有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)放射專家明確梗死灶位置和大小。出院后隨訪90 d，觀察記錄兩組發(fā)病后1 w NIHSS評(píng)分及梗死灶體積，3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分情況。隨訪觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：癥狀性腦出血，消化道反應(yīng)(腹痛、腹脹、惡心、納差)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高、過敏反應(yīng)、肌酸激酶(CK)升高、肌肉疼痛、肌肉溶解。

1.2.3臨床結(jié)局評(píng)定發(fā)病1 w時(shí)神經(jīng)功能缺損癥狀采用NIHSS評(píng)分來評(píng)價(jià)，發(fā)病后3個(gè)月的臨床轉(zhuǎn)歸則采用mRS評(píng)價(jià)。發(fā)病1 w時(shí)梗死體積通過頭顱磁共振彌散加權(quán)成像評(píng)價(jià)。治療后NIHSS評(píng)分增加≥4分視為臨床惡化。mRS 0～1(mRS<2分)定義為臨床預(yù)后良好；mRS≥4分定義為臨床預(yù)后不良〔9〕(重度殘疾和死亡)。 安全性方面：癥狀性腦出血(腦出血引起的NIHSS增加≥4分)及死亡率?；颊咴谠囼?yàn)期間如出現(xiàn)由服用阿托伐他汀引起嚴(yán)重不良反應(yīng)(包括嚴(yán)重消化道反應(yīng)、ACT或CK升高超過正常參考值上限3倍、過敏性休克、肌溶解或其他導(dǎo)致必須停用阿托伐他汀的情況)，立即停藥并進(jìn)行臨床觀察處理。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，組間差異性比較行t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1一般臨床資料比較兩組患者性別比例、年齡、吸煙人數(shù)、冠心病、心房纖顫、既往腦卒中史、高血壓、糖尿病患病人數(shù)及血脂水平、基線NIHSS評(píng)分、入院時(shí)收縮壓等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2臨床療效出院后隨訪90 d，觀察記錄mRS評(píng)分，結(jié)果強(qiáng)化組臨床預(yù)后良好者(mRS<2分)為63.4%；對(duì)照組預(yù)后良好者為46.3%，有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.824,P=0.057)；但亞組分析提示輕、中度腦卒中強(qiáng)化他汀治療可分別改善臨床良好預(yù)后比率23.1%和18.1%；兩組重度腦卒中無1例臨床預(yù)后良好者。強(qiáng)化組臨床預(yù)后不良者為7.3%；對(duì)照組預(yù)后不良者為14.6%(P<0.05)；亞組分析提示兩組輕度卒中無1例臨床預(yù)后不良者，中、重度腦卒中強(qiáng)化他汀治療可分別使臨床預(yù)后不良者比率降低8.1%和28.5%(P<0.05)。見表2。發(fā)病1 w內(nèi)強(qiáng)化組臨床惡化發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)。亞組分析提示輕、中度腦卒中強(qiáng)化他汀治療可分別使臨床惡化發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低，重度腦卒中強(qiáng)化他汀治療可使臨床惡化發(fā)生率較對(duì)照組降低14.3%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。強(qiáng)化治療組治療1 w時(shí)梗死體積較對(duì)照組有減少趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各亞組分析提示各組患者梗死體積均有減少趨勢(shì)，但差異同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表1　兩組患者基線特征(n=41)

2.3安全性與不良反應(yīng)癥狀性腦出血2例，強(qiáng)化組1例，對(duì)照組1例，均出現(xiàn)在重度腦卒中(均為大面積腦梗死)患者，無1例死亡病例。隨訪期間未發(fā)生他汀所致嚴(yán)重不良反應(yīng)。強(qiáng)化組有3例出現(xiàn)輕度消化道反應(yīng)，對(duì)照組有2例出現(xiàn)輕度現(xiàn)消化道反應(yīng)，繼續(xù)服藥后癥狀消失；兩組各有2例出輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(小于正常參考值上限3倍)；兩組均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)、肌酸激酶升高、肌肉疼痛和肌肉溶解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(χ2=1.237,P=0.97)。

表2　兩組患者90 d時(shí)mRS評(píng)分〔n(%)〕

表3　兩組患者發(fā)病1 w內(nèi)神經(jīng)功能惡化發(fā)生情況〔n(%)〕

表4　入院1 w時(shí)兩組患者梗死體積〔中位數(shù)(四分位數(shù))，ml〕

3討論

本研究首次表明發(fā)病6 h內(nèi)ACI患者強(qiáng)化他汀治療較常規(guī)他汀治療組相比，臨床預(yù)后不良患者減少，改善了患者不良預(yù)后；早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率明顯降低。值得注意的是亞組分析提示輕中度腦卒中強(qiáng)化他汀治療可提高臨床良好預(yù)后比率。

近年來越來越多研究表明缺血性腦卒中急性期使用他汀具神經(jīng)保護(hù)作用，改善患者預(yù)后〔10〕。幾項(xiàng)觀察性研究指出腦卒中前和腦卒中后早期使用他汀類藥物可以減少死亡率和改善功能預(yù)后〔11〕；他汀還可減少腦卒中后死亡率，并減少住院期間腦卒中惡化進(jìn)展〔8〕；減少梗死大小及改善預(yù)后〔12〕。本研究結(jié)論與其基本一致，且發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀治療可明顯提高輕中度腦卒中患者臨床良好預(yù)后比率，但發(fā)現(xiàn)兩組間梗死體積變化無明顯差異。目前認(rèn)為他汀在缺血性腦卒中急性期獲益的機(jī)制，與其降脂作用無關(guān)，其獲益的主要原因是具有快速、不依賴于降低低密度脂蛋白的神經(jīng)保護(hù)作用。他汀在腦卒中急性期神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的多效性作用主要與內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)上調(diào)相關(guān)，該酶上調(diào)可以改善內(nèi)皮功能、減少血栓形成和增加組織纖溶酶原激活物的表達(dá)〔2〕。他汀通過增加內(nèi)皮性一氧化氮合酶表達(dá)導(dǎo)致血管內(nèi)一氧化氮含量增加，從而促進(jìn)血管平滑肌松弛，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張和增加腦血流〔13，14〕。他汀可促進(jìn)新生血管生成，改善側(cè)支循環(huán)及腦灌注〔15～17〕，可促進(jìn)神經(jīng)再生，減少自由基生成，保護(hù)神經(jīng)元免受細(xì)胞毒性損害〔18〕。另外，他汀還可降低促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和降低黏附分子的表達(dá)。而急性腦缺血后細(xì)胞毒性效應(yīng)突出，因此強(qiáng)化他汀改善腦梗死預(yù)后機(jī)制可能與他汀的上述作用有關(guān)，但這需要在進(jìn)一步的試驗(yàn)中證實(shí)。隨訪期間兩組間藥物不良反應(yīng)發(fā)生無明顯差異，強(qiáng)化組沒有因藥物不良反應(yīng)而需要減藥或者停藥者，強(qiáng)化治療組出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯增加，說明強(qiáng)化他汀治療是安全的。

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〔2014-12-31修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

通訊作者：彭國光(1944-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事腦血管病和神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的研究。

〔中圖分類號(hào)〕R541.4

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2376-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.028

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

第一作者：王少君(1974-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事腦血管病和帕金森病的研究。