黃蓉　黃建青　陳彤

利拉魯肽簡(jiǎn)化肥胖2型糖尿病患者降糖治療方案的臨床觀察

黃蓉黃建青陳彤

364000 龍巖，福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

【摘要】目的評(píng)價(jià)利拉魯肽簡(jiǎn)化肥胖2型糖尿病患者降糖治療方案的效果。方法選取52例接受復(fù)雜降糖治療方案(口服格列吡嗪、二甲雙胍緩釋片、吡格列酮及阿卡波糖)后仍難以控制血糖的肥胖2型糖尿病患者為研究對(duì)象,在原有治療方案的基礎(chǔ)上,于每日睡前皮下注射利拉魯肽半年，隨訪觀察1年,分別比較加用利拉魯肽治療前、治療半年后、停用利拉魯肽半年后各項(xiàng)代謝指標(biāo)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的變化及降糖治療方案的變化情況。結(jié)果加用利拉魯肽治療半年后復(fù)查52例的空腹血糖、餐后2 h血糖、GHbA1c、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、尿酸、收縮壓均較治療前降低(P均<0.017)，腰圍、體質(zhì)量及BMI也較治療前下降(P均<0.017)，空腹C肽水平及HOMA-β較治療前升高、HOMA-IR較治療前降低(P均<0.017)；停用利拉魯肽半年后與停藥時(shí)相比，除了收縮壓和空腹C肽外，52例其余上述各項(xiàng)指標(biāo)仍有進(jìn)一步的改善(P均<0.017)。加用利拉魯肽治療半年后及停用利拉魯肽半年后分別有61.5%及76.9%的患者調(diào)整為1～3種藥物聯(lián)合治療方案。結(jié)論利拉魯肽有助于改善肥胖2型糖尿病患者各項(xiàng)代謝指標(biāo)，改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，能有效簡(jiǎn)化降糖治療方案。

【關(guān)鍵詞】利拉魯肽；肥胖；2型糖尿??；血糖

隨著社會(huì)生活水平的逐年提高，我國(guó)糖尿病患者超質(zhì)量和肥胖的比例也不斷攀升[1-2]。對(duì)許多肥胖2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，生活方式干預(yù)難奏效，采用傳統(tǒng)降糖藥物治療時(shí)也常需聯(lián)用多藥，導(dǎo)致治療方案復(fù)雜化[3]。有報(bào)道顯示，新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物可有效控制初診及血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者的血糖，并可降低其體質(zhì)量，但筆者發(fā)現(xiàn)對(duì)該藥是否可簡(jiǎn)化降糖治療方案的報(bào)道較少[4-5]。2012年5月至2015年3月，我們應(yīng)用利拉魯肽治療了52例曾接受復(fù)雜降糖治療方案的肥胖2型糖尿病患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2012年5月至2015年3月在我院內(nèi)分泌科接受治療的52例肥胖2型糖尿患者為研究對(duì)象，其中男27例、女25例，年齡(45.3±8.1)歲，病程4.5(1.5～10.2)年。所有患者均符合以下納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；接受至少3個(gè)月的4種口服藥物聯(lián)合降糖方案治療(二肽基肽酶IV抑制劑除外)，血糖仍控制不佳，4種用藥包括格列吡嗪(迪沙)10 mg、3次/日，二甲雙胍緩釋片(麥克羅辛)1 g、2次/日，吡格列酮(艾克拓)45 mg、1次/日，阿卡波糖(拜糖平)100 mg、3次/日；BMI≥28 kg/m2；男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm；血糖控制不佳(空腹血糖≥11.1 mmol/L)；GHbA1c≥9.0%；自愿接受利拉魯肽治療，并簽署藥物治療知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染性疾??；中重度肝、腎功能異常；嚴(yán)重的心腦血管疾病；增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變；既往有急性胰腺炎史；經(jīng)常出現(xiàn)低血糖。

二、方法

1. 治療方法

所有患者在整個(gè)研究期間均定期接受糖尿病護(hù)理專(zhuān)員個(gè)體化的糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，大致定量每日的食物總熱量及運(yùn)動(dòng)量。在維持原有治療方案的基礎(chǔ)上，加用利拉魯肽(諾和力)睡前皮下注射，1次/日，第1周用量0.6 mg，第2周用量改為1.2 mg，如血糖仍控制不理想，第3～4周用量改為1.8 mg，利拉魯肽持續(xù)治療半年。

2. 調(diào)整血糖控制目標(biāo)

血糖控制目標(biāo)為空腹血糖≤7.2 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)及睡前血糖4.4～10 mmol/L。隨機(jī)血糖≤3.9 mmol/L為低血糖。應(yīng)用強(qiáng)生(穩(wěn)豪型)血糖儀定期監(jiān)測(cè)空腹血糖、2hPG及睡前血糖，根據(jù)血糖情況逐步調(diào)整原有治療方案及口服降糖藥物用量。

3. 檢測(cè)項(xiàng)目

共隨訪觀察1年,分別比較患者加用利拉魯肽治療前、治療半年后、停用利拉魯肽半年后各項(xiàng)代謝指標(biāo)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的變化情況及治療方案的變化情況。HOMA-β=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)；HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)及低血糖等)的發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、加用利拉魯肽治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

52例加用利拉魯肽治療前、治療半年后及停用利拉魯肽半年后各項(xiàng)指標(biāo)不同時(shí)間點(diǎn)間的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)；加用利拉魯肽治療半年后復(fù)查空腹血糖、2hPG、GHbA1c、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、尿酸、收縮壓均較治療前降低(P<0.017)，腰圍、體質(zhì)量及BMI也較治療前減少(P<0.017)，空腹C肽水平及HOMA-β較治療前升高、HOMA-IR較治療前降低(P<0.017)；停用利拉魯肽半年后再隨訪，發(fā)現(xiàn)相比停藥時(shí)，除了收縮壓和空腹C肽外，患者其余上述各項(xiàng)指標(biāo)仍有進(jìn)一步的改善(P<0.017)，見(jiàn)表1。

表1

52例肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況±s)

與治療前比較，aP<0.017；與治療半年后比較，bP<0.017

二、加用利拉魯肽治療前、后降糖治療方案的對(duì)比

所有患者在治療前均接受4種降糖藥物聯(lián)合降糖治療方案，在治療過(guò)程中，隨著血糖的改善，逐漸減量口服降糖藥物的劑量及種類(lèi)，治療半年后44.2%(23/52)的患者停用了格列吡嗪，61.5%(32/52)的患者調(diào)整為1～3種藥物聯(lián)合治療方案；停用利拉魯肽半年后，76.9%(40/52)的患者調(diào)整為1～3種藥物聯(lián)合治療方案，見(jiàn)表2～4。

表2

52例肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽治療前、后降糖治療方案的變化情況　例

表3

52例肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽治療前及治療半年后降糖治療方案變化的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析　例

三、不良反應(yīng)

52例患者的不良反應(yīng)主要為胃腸道不適，均在治療的初期發(fā)生，6例在加用利拉魯肽治療1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)較為明顯的惡心、食欲差、脹氣，1例有嘔吐、腹瀉癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，均能耐受后續(xù)的治療。52例于治療期間均未發(fā)生急性胰腺炎，無(wú)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，僅3例(5.8%)在加用利拉魯肽治療2～3個(gè)月后出現(xiàn)輕度低血糖，末梢血糖最低至2.9 mmol/L，在進(jìn)食及調(diào)整治療方案后均未再發(fā)生低血糖。

表4

討論

2型糖尿病復(fù)雜的病理生理學(xué)特點(diǎn)和肥胖發(fā)病率的快速上升給治療帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn),尤其是腹型肥胖者，內(nèi)臟脂肪堆積往往引發(fā)高胰島素血癥和胰島素抵抗，同時(shí)伴隨β細(xì)胞功能受損[6-7]。臨床醫(yī)師在制定降糖方案時(shí)，一般先采用雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)藥物改善胰島素抵抗，隨著病程的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭，采用單藥或雙藥降糖效果有限，常需再加用α-糖苷酶抑制劑、促胰島素分泌劑、二肽基肽酶IV抑制劑甚至胰島素強(qiáng)化治療等，即便如此，部分肥胖患者的血糖仍難以控制。復(fù)雜的降糖治療方案一方面給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也弱化了患者對(duì)治療方案的依從性，部分患者難以堅(jiān)持，使治療變得更為困難；另一方面，部分降糖藥物不可避免地加重了高胰島素血癥，如促泌劑、胰島素，進(jìn)一步增加患者的體質(zhì)量，甚至增加患者低血糖事件的發(fā)生率，不僅對(duì)全面控制血糖帶來(lái)障礙，也可能增加CAD、腦卒中等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與綜合治療目的背道而馳[8]。

因此，相比非肥胖的糖尿病患者，肥胖的2型糖尿病患者全面控制血糖的難度更大。幸運(yùn)的是,新治療藥物的出現(xiàn)為臨床治療提供了更大的機(jī)遇,如利拉魯肽、艾塞那肽等能使此類(lèi)患者獲得更有針對(duì)性的治療，滿足其治療的全面需求[9-11]。本研究結(jié)果顯示，加用利拉魯肽治療半年后，患者空腹血糖、2hPG、GHbA1c、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、尿酸、收縮壓均較治療前好轉(zhuǎn)，腰圍、體質(zhì)量及BMI也較治療前減少，腰圍是內(nèi)臟肥胖的標(biāo)志，因此腰圍的下降也伴隨著胰島素抵抗的減輕，另外患者的HOMA-β在治療后也得到改善[12]。停用利拉魯肽半年后再隨訪，除了收縮壓和空腹C肽外，患者其余各項(xiàng)指標(biāo)仍有進(jìn)一步的改善，可見(jiàn)利拉魯肽在有效控糖的同時(shí)，也能有效糾正代謝紊亂，改善胰島素抵抗、改善胰島β細(xì)胞功能，避免體質(zhì)量的增加，帶來(lái)減少體質(zhì)量、腰圍等額外的獲益。由于利拉魯肽具有血糖依賴(lài)性的促胰島素分泌作用，故部分患者可停用格列吡嗪。國(guó)內(nèi)外也有研究顯示利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療時(shí)，可減少胰島素用量[13-14]。因此加用利拉魯肽后，大部分患者的治療方案得到簡(jiǎn)化，治療半年后61.5%的患者調(diào)整為1～3種藥物聯(lián)合治療方案；甚至在停藥半年后，仍有部分患者調(diào)整為1～3種藥物聯(lián)合治療方案。本研究中的患者能獲得較好的治療結(jié)局，可能與患者的病程短、基礎(chǔ)空腹C肽水平較好有關(guān)[15]。有關(guān)利拉魯肽的不良反應(yīng)，除了治療初期的胃腸道反應(yīng)外，低血糖事件發(fā)生率低，也無(wú)發(fā)生其它嚴(yán)重不良反應(yīng)，可見(jiàn)該藥的安全性高。

但筆者發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療糖尿病仍存在許多障礙，首先，該藥的費(fèi)用較高，目前尚未在醫(yī)保目錄內(nèi)，增加了患者的治療成本，常限于經(jīng)濟(jì)條件好的患者，因此影響了本研究中患者使用利拉魯肽的時(shí)間，導(dǎo)致不能延長(zhǎng)觀察時(shí)間、收集更多的入組患者作出更具說(shuō)服力的評(píng)估；其次，利拉魯肽只能通過(guò)皮下注射給藥治療，增加了部分患者的思想顧慮，降低了依從性；再者，利拉魯肽所致的胃腸道不良反應(yīng)會(huì)給部分患者帶來(lái)不適，為使患者堅(jiān)持治療，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)與患者的溝通，告知其采用劑量遞增方案或進(jìn)食時(shí)覺(jué)得飽腹即應(yīng)停止進(jìn)餐，宜少吃多餐,避免高脂飲食[16-17]。

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(本文編輯：洪悅民)

Effect of liraglutide on simplifying the therapeutic scheme for obese patients with type 2 diabetes mellitus

HuangRong,HuangJianqing,ChenTong.

DepartmentofEndocrinology,theFirstHospitalofLongyanAffiliatedtoFujianMedicalUniversity,Longyan364000,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of liraglutide upon simplifying the therapeutic scheme for obese patients with type 2 diabetes mellitus. MethodsFifty two obese patients with type 2 diabetes mellitus, whose glucose levels were uncontrolled by oral use of four hypoglycemic agents (glipizide, extended-release metformin tablet, pioglitazone and acarbose), were recruited in this study. On the basis of original therapeutic scheme, subcutaneous injection of liraglutide was administered daily before the bedtime for half a year. During 1-year follow up, the changes in each metabolic parameter, homeostatic model assessment of the insulin secretion index (HOMA-β), insulin resistance index (HOMA-IR) and therapeutic scheme were statistically compared before, after 6-month use of liraglutide and 6 months after the discontinuation of liraglutide use. ResultsAfter supplementary use of liraglutide for 6 months, fasting plasma glucose, 2 h postprandial blood glucose, GHbA1c, triglyceride, total cholesterol LDL-C, uric acid level and systolic blood pressure were significantly decreased (all P<0.017), and the waist circumference, body weight and body mass index (BMI) were also dramatically declined (all P<0.017), fasting C-peptide and the HOMA-β were significantly increased, whereas the HOMA-IR was considerably decreased (all P<0.017). At 6 months after discontinuing the use of liraglutide, these parameters(except fasting C-peptide and systolic blood pressure) in all patients were further improved (all P<0.017). Upon the completion of 6-month treatment, 61.5% of patients were adjusted to receive therapy of 1 to 3 types of agents, and 76.9% of patients at 6 months after discontinuing use of liraglutide. ConclusionsApplication of liraglutide can significantly improve the metabolic indexes, improve insulin resistance, protect islet β cell function and effectively simplify the therapeutic scheme for obese patients with type 2 diabetes mellitus.

【Key words】Liraglutide; Obesity; Type 2 diabetes mellitus; Blood glucose

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.06.010

通訊作者, 陳彤，E-mail: nfbct@sina.com

Corresponding author, Chen Tong, E-mail: nfbct@sina.com

(收稿日期：2016-03-15)

·臨床研究論著·