張　寒,黃勝堂,鄒　千,張　蓉,吳　詩

(湖北科技學院　藥學院，湖北　咸寧　437100)

S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈的合成及表征

張寒,黃勝堂,鄒千,張蓉,吳詩

(湖北科技學院藥學院，湖北咸寧437100)

摘要：以L-半胱氨酸為原料，通過引入硫醚鍵合成了一個可以聚合的，并且聚合后具有氧化還原刺激響應性功能和螺旋結構的單體化合物(S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈)，最后通過紅外、核磁對其進行了表征。

關鍵詞：L-半胱氨酸；合成；S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈

合成具有現(xiàn)實應用的功能性聚合物一直是科學研究的熱點，它們獨特的性能更是吸引了很多科學工作者的注意力，并且通過他們的努力已經(jīng)合成了很多具有功能性的螺旋聚合物[1～4]。其中氧化還原刺激響應性在現(xiàn)實生活中是一類很重要的性能，有科學家利用此性能將藥物包裹在具有氧化還原刺激響應性的高分子中，實現(xiàn)了抗癌藥物的定點釋放[5～7]，不足的是這些高分子都不是螺旋結構的，載藥空間沒有螺旋聚合物大。Hiroki Iida 等[8]利用核黃素類衍生物在氧化狀態(tài)和還原狀態(tài)下分別呈平面結構和彎曲結構的性質(zhì)，將核黃素類衍生物當作“吊墜”掛到聚苯乙炔上；Gomar-Nadal 等[9]利用四硫富瓦烯(TTF)及其衍生物具有可逆的氧化還原性能設計合成了TTF取代的螺旋聚異腈；Hida N[10]等利用二茂鐵在氧化還原的環(huán)境下會發(fā)生相互轉(zhuǎn)化的這一性質(zhì)合成了螺旋的含有二茂鐵的聚異腈化合物，他們都合成了具有氧化還原刺激響應性的螺旋聚合物。但是他們都是通過帶入一個“吊墜”的形式來實現(xiàn)螺旋聚合物的氧化還原刺激響應性性能，這樣難免會占據(jù)螺旋內(nèi)部結構的空間。此外，關于合成具有氧化還原刺激響應性的螺旋聚合物的文章也是很少。

本文以L-半胱氨酸為原料，通過烷基化、酯化、甲?；炔襟E合成了還未見報道的S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈，并用紅外、核磁等手段對其進行了表征。

合成路線如圖1 所示。

圖1　S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈的合成路線

一、實驗部分

1.儀器及試劑

島津傅立葉變換紅外光譜儀(KBr 壓片)；400 MHz核磁共振儀(TMS 為內(nèi)標，CDCl3，DMSO-d3為溶劑)；L-半胱氨酸；溴代十二烷；三乙胺；NaOH；乙酸酐；無水甲酸；三光氣(BTC)；碳酸氫鈉；二氯亞砜；甲醇；二氯甲烷；三氯甲烷；石油醚；乙酸乙酯等一些常用溶劑。

2.目標化合物的合成

(1)S-十二烷基-L-半胱氨酸的制備

在100mL的四口燒瓶中加入2.64 g(0.015 mol)L-半胱氨酸，加入2.0 mol/L的NaOH溶液15 mL將其溶解，再加入25mL無水乙醇，在劇烈攪拌下緩慢滴加7.19 mL(0.03 mol)的溴代十二烷，此時溶液變渾濁，室溫下反應過夜。

用20 %的鹽酸溶液調(diào)pH約為3，此時出現(xiàn)大量的白色沉淀。過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，得白色固體產(chǎn)物5.08 g，產(chǎn)率為98.2 %。IR(KBr，cm-1):2925(-OH)，1600(-NH2)，1466(-CH3)，1413(O-C-O)，1352(C-N)。

圖2　S-十二烷基L-半胱氨酸紅外圖

(2)S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的制備

在100 mL的四口燒瓶中加入2.5 g(7.26 mmol)S-十二烷基-L-半胱氨酸，干燥的無水甲醇20 mL，N2保護，在-15 ℃的條件下攪拌30 min，之后緩慢滴加7 mL的SOCl2，滴加完畢后繼續(xù)在-15 ℃的條件下攪拌30 min，然后將該反應自然升溫到室溫繼續(xù)反應2d。最后減壓旋干甲醇溶液，再加入15 mL甲醇溶液再次旋干，得到淡黃色固體，為S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽，將該產(chǎn)物過硅膠色譜柱(展開劑為三氯甲烷∶乙酸乙酯 = 1 ∶1)純化。

將過硅膠色譜柱得到的產(chǎn)物旋干后溶解到20 mL的甲醇中，在0 ℃下向其中緩慢滴加三乙胺，直到不在產(chǎn)生白色沉淀，繼續(xù)攪拌30 min，過濾，將濾液旋干，得到白色固體產(chǎn)物S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯，質(zhì)量為2.13 g，產(chǎn)率為81.9 %。IR(KBr，cm-1):1245(C-O-C)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H),2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 16H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.25，53.36，52.43，32.10，31.76，31.72，29.50，29.47，29.46，29.41，29.28，29.17，29.04，28.53，22.56，14.43。

(3)甲酰胺基-S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的制備

在N2保護下，將2.5 mL的無水甲酸和1.0 mL 的乙酸酐在室溫下攪拌1.5 h，制得甲乙酸酐[11]。

在100 mL的四口燒瓶中加入1.80 g(5.02 mmol)S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯，向其中加入干燥后的乙酸乙酯20 mL，N2保護，在0 ℃條件下緩慢滴加新鮮制得的甲乙酸酐，再繼續(xù)攪拌30 min，然后自然升至室溫繼續(xù)攪拌2 h。

停止反應，將反應液倒入分液漏斗中，加入飽和的NaHCO3水溶液除去多余的酸，再用飽和的NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過硅膠色譜柱(展開劑先為石油醚 ∶二氯甲烷 = 1 ∶ 4，再改用乙酸乙酯∶ 三氯甲烷 = 1∶ 1)得到白色固體1.53 g，產(chǎn)率81.8 %。IR(KBr，cm-1):1245(C-O-C)；1324(C-N)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 4.91 (dt, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.26 (s, 18H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。

(4)S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈的合成

在100 mL的四口燒瓶中加入1.50 g(4.03 mmol)甲酰胺基-S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯，20 mL干燥的二氯甲烷和1.50 mL三乙胺，N2保護，在0 ℃的條件下攪拌10 min。完畢，將0.93 g(3.12 mmol)三光氣的二氯甲烷(10 mL)溶液緩慢滴加到該反應液中，滴畢，自然升溫到室溫繼續(xù)攪拌2.5 h。停止反應后，反應容器中有大量的白色晶體生成，此時向其中加入30 mL二氯甲烷，過濾，旋干。再過硅膠色譜柱(展開劑為石油醚 ∶二氯甲烷 = 5∶ 1)純化得到白色固體0.83 g，產(chǎn)率58.0 %。IR(KBr，cm-1):2149(C≡N)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 4.47-4.36 (m,1H),3.85 (s,3H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.65 (t, J=7.4 Hz, 2H),1.64-1.56 (m, 2H), 1.39-1.34(m, 2H),1.26 (s,16H), 0.89(d, J=6.3 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.88，161.56，57.01，53.59，34.69，33.04，31.92，29.65，29.63，29.58，29.51，29.50，29.35，29.18，28.71，22.70，14.13。

二、結果與討論

1.目標化合物的波譜特征與分析

利用IR、1H NMR和13C NMR 對目標化合物進行了表征，經(jīng)過分析確定其結構與預期的相符。

如圖4的IR圖譜所示，目標化合物在2149處有一個很強的吸收峰，證明了C≡N官能團的存在。

1H NMR數(shù)據(jù)顯示，目標化合物H的個數(shù)與位移和預期的S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈對得上，而且和其前一步的產(chǎn)物相比較(見圖5)，該化合物少了一個高位移的H(即甲酰胺C上的H)，說明目標化合物的前一步化合物中甲酰胺C上的H已經(jīng)脫去；13C NMR數(shù)據(jù)顯示，其有17個C，與預期的S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈上C的個數(shù)是對得上的，這些都證明了該化合物即是S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈。

圖3S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈13C NMR圖

圖4S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈IR圖

圖5S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈與甲酰胺基S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的1H NMR疊加對比圖

2.無水甲酸與乙酸酐的投料比對氨基甲?；挠绊?/p>

表1　無水甲酸與乙酸酐的投料比對氨基甲?；挠绊?/p>

從表1可以看出，當無水甲酸與乙酸酐的摩爾比為 5 ∶ 1 時，甲酰胺基-S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的產(chǎn)率最高，達到81.1%，且從表1還可以看出氨基甲?；漠a(chǎn)率在一定范圍內(nèi)隨著無水甲酸與乙酸酐的摩爾比的增大而增大。

3.三乙胺前處理氨基酸鹽酸鹽對氨基甲?；挠绊?/p>

在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽未被三乙胺處理就進行氨基的甲?；瘯r，其產(chǎn)率只有18.3%。但是在0℃條件下加入三乙胺中和鹽酸后再進行氨基甲酰化，生成甲酰胺基-S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的產(chǎn)率可高達81.8%，說明氨基酸鹽酸鹽在氨基甲酰化前必須經(jīng)過三乙胺脫去鹽酸，產(chǎn)率才會大幅度提升。

三、結語

本文通過對L-半胱氨酸的烷基化、酯化和酰胺化等步驟，并利用紅外、核磁數(shù)據(jù)最終證明合成了一種能夠聚合成螺旋結構聚合物的單體手性化合物，并且是一種檢索不到的新化合物。其中S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽中鹽酸的脫去，以及甲乙酸酐的生成是合成步驟中的關鍵。

此外，近些年來，在高分子領域的工作者們不斷努力下，越來越多的氧化還原刺激響應性螺旋聚合物相繼問世，這些螺旋聚合物的優(yōu)越性能也體現(xiàn)得越來越明顯，但這類螺旋聚合物的穩(wěn)定性和靈敏性等方面仍存在很多的不足[12～14]。本文合成的S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯異腈由于其具有手性碳的同時還具有硫醚鍵，以其為單體聚合可能會得到更加優(yōu)越性能的氧化還原刺激響應性螺旋聚合物。

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文章編號：2095-4654(2016)03-0008-04

* 收稿日期：2015-12-17

基金項目:中青年人才項目(Q20152804);DPP-IV抑制劑設計合成與抗糖尿病活性研究(ZX1302)

中圖分類號：O621.25

文獻標識碼：A