摘 要：伴隨著微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的發(fā)展，甾體藥物已經(jīng)成為世界上銷售額第二大的藥物，僅次于抗生素類藥物。本文從甾體激素、甾醇、強(qiáng)心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等類別，對近年來甾體藥物的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：微生物轉(zhuǎn)化；甾體藥物；研究進(jìn)展

自然界中甾體類化合物分布廣泛，具有多種生理活性。至今為止，全球生產(chǎn)的甾體藥物高達(dá)400多種，其包括甾體激素類、甾體生物堿、強(qiáng)心苷類、甾體皂苷類等[ 1 ]。近年來，隨著甾體生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的不斷發(fā)展，甾體藥物被廣泛應(yīng)用于治療風(fēng)濕、心血管、膠原性疾病、淋巴性白血病、人體器官移植、抗腫瘤、細(xì)菌性腦炎、皮膚病、內(nèi)分泌失調(diào)等疾病。據(jù)統(tǒng)計，2011年甾體激素藥物銷售額就已高于280億美元，約占全球醫(yī)藥總銷售額的6%，成為產(chǎn)量第二大類藥物，僅次于抗生素[ 2 ]。本文主要對近年來國內(nèi)外甾體藥物的研究發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 甾體激素類藥物

甾體激素是一類重要的活性物質(zhì)，能夠維持生命、調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝、促進(jìn)性器官發(fā)育等。按其生理活性的不同分為三大類：蛋白同化激素、腎上腺皮質(zhì)激素和性激素。目前，合成甾類激素的原料主要有膽甾醇、薯蕷皂甙元、劍麻皂甙元、澳洲茄次胺等[ 3 ]。

1.1 腎上腺皮質(zhì)激素，各國藥典收錄的皮質(zhì)激素類藥物種類如下

美國藥典1995年版49種，英國藥典1993年版28種，日本1991年版24種，中國1995年版19種[ 4 ]。其中相對比較安全的糖皮質(zhì)激素藥物，也是臨床應(yīng)用較廣的藥物是。

目前，國內(nèi)地塞米松是以皂素作為起始原料，通過化學(xué)合成和生物發(fā)酵過程制得，主要生產(chǎn)企業(yè)有浙江仙琚制藥有限公司、上海華聯(lián)藥業(yè)有限公司和天津藥業(yè)有限公司。

1.2 性激素有三種類型：雄激素、雌激素和孕激素

它負(fù)責(zé)第二性征和副生殖器官發(fā)育，是由性腺分泌。常用的雌激素有，主要用于婦女絕經(jīng)后綜合癥的曲美孕酮和雌二醇，用于口服避孕藥的乙炔雌二醇。

雄激素主要有睪酮（第一個天然雄性激素），最早由Butenandt等人1935年從雄仔牛的睪丸中提取得到，臨床上主要用于治療性機(jī)能不全所引起的疾病等[ 5 ]。

孕激素主要有：孕嗣，臨床上多用于治療黃體功能不全所引起的月經(jīng)失調(diào)癥、不孕癥和先兆性流產(chǎn)癥等。1934年黃體酮被研究者從孕婦的尿液中分離出來，它是一種天然的孕酮類孕激素，通過對其結(jié)構(gòu)的修飾改造，可得到一系列該類化合物，比如甲羥孕酮、氯地孕酮等，都是目前最常用的口服避孕藥。

1.3 蛋白同化激素是人工合成類固醇化合物

主要有17a-甲基去氧睪丸素、苯丙酸諾龍等[ 6 ]。臨床上主要用在治療嚴(yán)重負(fù)氮平衡，低蛋白血癥，及消耗性的疾病等。

2 甾醇類藥物

甾醇在自然界中存在最為廣泛。國外對甾醇的研究開發(fā)很早，國內(nèi)近十多年來也開始重視，隨著微生物技術(shù)的發(fā)展和成熟，甾醇也將逐步成為合成皮質(zhì)激素類藥物的原料。例如，上海有機(jī)所使用甾醇合成的4-AD和ADD替代原料薯芋皂素，用于雄激素、雌激素、同化激素等的生產(chǎn)，具有一定的經(jīng)濟(jì)效益。

此外，從海洋生物中獲得的多羥基甾醇類化合物具有抗腫瘤、抗病毒和抗菌活性。例如Shen J-H等人分離出的三種多羥基甾醇，具有較強(qiáng)的抗菌活性；曾隴梅等人得到三個C-19位含有羥基的多羥基甾醇，其中的一個具有抗炎作用，類似于地塞米松活性，另外兩個對鼠類白血病細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性[ 7 ]。

3 強(qiáng)心苷類藥物

強(qiáng)心苷多來自于植物（紫花洋地黃和毛花洋地黃），臨床上多用作強(qiáng)心劑，治療慢性心功能不全和心律失常等。強(qiáng)心苷除了強(qiáng)心作用，還可通過多種方式產(chǎn)生抗癌的作用[ 8 ]。早在20世紀(jì)60年代，便已經(jīng)有關(guān)于強(qiáng)心苷類物質(zhì)治療癌癥的報道；之后，Stenkvist等人將洋地黃制劑用于乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)有明顯抗腫瘤作用，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較低[ 9 ]。在第二十一世紀(jì)初，美國FDA批準(zhǔn)一些強(qiáng)心苷類藥物作為抗腫瘤藥物進(jìn)行I、II期臨床試驗[ 10 ]。越來越多的臨床和研究結(jié)果表明該類藥物可能成為新型的抗腫瘤藥物。

4 甾體皂苷類藥物

大多數(shù)該類藥物具有一定的生理活性，具有抗腫瘤、治療心血管系統(tǒng)疾病、調(diào)免疫、抗生育等作用。甾體皂苷由甾體苷元和糖鏈連接組成，根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)的不同，主要分為三種（螺甾烷皂苷、呋甾烷皂苷和膽甾烷皂苷）。

日本科學(xué)家于19世紀(jì)90年代初，提取出一種膽甾烷類皂苷：OSW-I[ 11 ]，具有強(qiáng)抗癌活性，是阿霉素、紫杉醇等抗癌藥物的數(shù)十倍。在上個世紀(jì)，Kawano等人[ 12 ]自白蘆筍根中分離提取出甾體皂苷。此后報道的從蘆筍中得到的甾體皂苷大概有27種。后來，人們從白蘆筍中分離得到兩種抗菌活性極強(qiáng)的新的甾體皂苷：AS-1和AS-2[ 13 ]。到目前為止，已經(jīng)篩選出了許多甾體皂苷類化合物，它們具有獨特生理活性，為甾體藥物的發(fā)展打下很好的基礎(chǔ)。

5 甾體生物堿

甾體生物堿屬于生物堿，根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同可以分為膽甾烷類生物堿和異膽甾烷類生物堿，具有多種生物活性，包括降壓作用、抗膽堿作用、抗腫瘤活性、抗幽門螺旋菌活性等。膽甾烷類生物堿多存在于茄科茄屬植物和百合科植物，異膽甾烷類的生物堿主要存在于于百合科藜蘆屬和貝母屬植物中。

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，從藜蘆屬植物中已分離得100余種甾體生物堿[ 14 ]，應(yīng)用于降血壓、抗腫瘤等多種病癥。其中環(huán)巴胺作為潛在的抗腫瘤藥物，已引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注。目前，國外Curis公司和Genentech公司已完成了環(huán)巴胺的Ⅰ期臨床試驗。

我國天然甾體資源豐富，生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)品質(zhì)量已接近世界先進(jìn)水平，但技術(shù)水平仍有較大的提升空間。隨著甾體生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的發(fā)展與成熟，我國甾體藥物工業(yè)的前景必將十分廣闊。

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作者簡介：

姚韌輝（1983-），女，碩士，講師，研究方向為生物制藥，近五年主持市級課題1項，參與市級課題一項，在國內(nèi)外期刊發(fā)表論文3篇，參加編寫專著、教材3部。