陳后煌 邵翔 馬玉環(huán) 鄭文偉 陳達 葉蕻芝 李西海

【摘 要】 骨贅是在生物力學和生物化學因素的共同影響下，發(fā)生于關節(jié)邊緣的骨和軟骨性新生組織，是骨關節(jié)炎病理過程中的一個特征性表現(xiàn)。骨贅的形成是用于臨床診斷骨關節(jié)炎的一個特征性結構變化，其本質是關節(jié)組織的代償性修復；但因骨贅形成改變了關節(jié)的力學結構，使關節(jié)面不適應，結果卻引起了關節(jié)畸形和破壞，加重了關節(jié)退變。因此，深入研究骨贅形成機制、骨贅與骨關節(jié)炎病理進展的內在聯(lián)系，為骨關節(jié)炎的防治研究提供新的思路。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎；骨贅；軟骨退變；生物力學

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是多種生物與機械損傷因素相互作用致生物力學紊亂而引起的疾病，其主要病理變化是關節(jié)軟骨退變和骨贅[1]。骨贅是發(fā)生于OA病程中的保護性代償反應，目的是增加病變關節(jié)的應力承載面積，緩解異常應力；但同時也引起關節(jié)疼痛、腫脹、畸形及功能障礙[2]，提示抑制骨贅形成可能是治療OA的一種潛在的有效途徑。

1 骨贅形成的機制

OA的主要病理特點為關節(jié)軟骨進行性變、損傷及破壞，繼發(fā)軟骨下骨硬化和骨贅形成[3]。骨贅是發(fā)生于關節(jié)邊緣的骨和軟骨性新生組織，是OA的一個特征性表現(xiàn)，它沒有正常關節(jié)軟骨的生物力學特性，通常黏附于關節(jié)軟骨邊緣，或者形成與關節(jié)軟骨極為相似的軟骨面[4-5]。根據(jù)形態(tài)學的變化，骨贅形成分為5個階段，即骨膜或滑膜起源的間充質細胞（0期）、軟骨源性細胞（Ⅰ期）、纖維軟骨（Ⅱ期）、早期骨贅（Ⅲ期）及成熟的骨贅（Ⅳ期）[6]。

1.1 物理因素 四肢骨關節(jié)的穩(wěn)定主要由2種因素維持，即內源性穩(wěn)定（靜力平衡系統(tǒng)，包括關節(jié)內半月板及關節(jié)周圍韌帶結構）和外源性穩(wěn)定（動力平衡系統(tǒng)，包括附著在關節(jié)周圍的肌肉和肌腱等軟組織）。動靜平衡系統(tǒng)相互作用，共同維護骨關節(jié)的力學結構穩(wěn)定；而四肢相應骨關節(jié)結構的破壞可以引起關節(jié)失穩(wěn)，骨贅則是生物力學失衡的代償性改變[7]。

破壞關節(jié)力學平衡的方法可建立OA動物模型，并能形成典型的骨贅。改良的Hulth造模方法復制膝OA模型，即切除膝關節(jié)內側半月板后，緩沖應力作用減少或消失，脛、股關節(jié)面應力增大；切斷膝關節(jié)內側副韌帶及前交叉韌帶，造成膝關節(jié)不穩(wěn)，誘發(fā)軟骨退變，加之長期被迫活動，又進一步加重軟骨損傷，引起關節(jié)軟骨邊緣不規(guī)則，有明顯骨贅形成[8]。

1.2 生化因素 骨組織主要有軟骨內成骨和膜內成骨2種形成方式。OA病程中，骨的形成主要是軟骨內成骨，此過程受多個信號通路共同調控；骨形成過程中，Wnt及BMP信號通路發(fā)揮主要調控作用[9-10]。成骨細胞和破骨細胞分別調控骨形成和骨吸收過程，在各種骨生長調節(jié)基因的調控下，骨形成和骨吸收過程通常處于動態(tài)平衡，Wnt和BMP信號通路參與這些基因對骨形成的調控。當破骨細胞介導的骨吸收占主導作用時就表現(xiàn)為骨量減少，當成骨細胞介導的骨形成占主導則表現(xiàn)為骨量增加[11]。骨贅的形成可能是由于某種誘發(fā)機制破壞了骨形成與骨吸收的平衡，使得成骨過度活躍。

經典的Wnt、BMP信號通路在調節(jié)骨形成與骨吸收平衡中發(fā)揮重要的協(xié)同作用。BMP信號通路主要調控骨形成的早期階段，目前已發(fā)現(xiàn)20多種BMPs，它們屬于轉化生長因子β（TGF-β）超家族（BMP1除外），且通過激活Smad途徑，上調轉錄因子Osterix（Osx）的表達，介導骨形成，其中以BMP2、BMP4及BMP7的活性最強；Wnt信號通路主要調控成骨的晚期階段，該通路的激活促使胞質內的β-catenin大量聚集，促進β-catenin核轉位，參與骨髓間充質干細胞分化為成熟的成骨細胞[12-13]，因此，Wnt信號通路是骨重塑的主要調控因素之一[14-15]。此外，血管內皮生長因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）、轉化生長因子-β（TGF-β）、胰島素一號增長因子（IGF-1）等在OA骨贅的形成過程中發(fā)揮重要的調控作用[16-17]；機械應力也可通過調節(jié)細胞因子等生物化學因素，促進骨贅形成[18]。

2 骨贅在OA中的作用

2.1 骨贅形成與OA的關系 骨贅形成是受內在和外在多種生物學與力學因素共同調控的骨和軟骨性新生組織形成的過程。

2.1.1 骨贅破壞骨關節(jié)的力學穩(wěn)定 骨贅的生長方向與其附著點的肌肉、肌腱拉力方向相同，而關節(jié)囊的增厚攣縮可能引起關節(jié)內壓增高，關節(jié)周圍附著的肌肉、肌腱等組織反復牽拉、刺激，最終導致關節(jié)周圍軟組織增生和骨贅形成。因此，骨贅形成的實質是關節(jié)組織的代償性修復；但因骨贅改變了關節(jié)原有的結構，導致關節(jié)失穩(wěn)，從而加重了關節(jié)畸形和破壞。

2.1.2 骨贅促進關節(jié)軟骨的退變 骨贅是軟骨膜在軟骨破壞后過度增生產生的新骨，可引起關節(jié)疼痛及活動受限，也是診斷OA的一個特征性結構變化[19-20]。OPN是由淋巴細胞和巨噬細胞等分泌的一種骨基質糖蛋白，骨贅中OPN表達高于正常軟骨，且隨著骨贅的增加和病情的進展，其表達增高，OPN通過調節(jié)基質金屬蛋白酶-13（MMP-13）、軟骨細胞蛋白-39（YKL-39）等表達，誘導軟骨退變[21-22]。

軟骨細胞具有增殖和合成基質的能力，此種能力在受到刺激時更加旺盛，在較少承受外在壓力且具備一定生長空間的關節(jié)區(qū)域，軟骨細胞易出現(xiàn)過度增殖，導致骨贅形成。軟骨退變所致的關節(jié)軟骨下血管化、關節(jié)軟骨下骨小梁應力性骨折發(fā)生異常愈合與關節(jié)軟骨缺損，均與骨贅形成密切相關。不同原因所致的膝關節(jié)應力異常，均可引起膝關節(jié)損傷，誘導鄰近部位的軟骨增殖及關節(jié)軟骨退變，從而在股骨、脛骨或髕骨邊緣形成毛刺狀骨贅。

以上研究表明，骨贅形成與OA病變的關系主要體現(xiàn)在力學失穩(wěn)和生化刺激2個方面，即骨贅形成過程中，因骨關節(jié)結構的代償性改變及細胞因子等生化因素的刺激作用，誘導關節(jié)軟骨退變，促進OA進程。

2.2 抑制OA骨贅形成的作用途徑 目前，OA尚無特效療法，目標是緩解臨床癥狀，提高生活質量。骨贅的治療主要是基于恢復骨關節(jié)的生物力學平衡與阻斷細胞因子等生物化學因素對骨關節(jié)軟骨的破壞，從而抑制骨贅形成，延緩OA的退變進程。

關節(jié)鏡下清理術通過摘除限制關節(jié)活動的骨贅，糾正關節(jié)畸形，恢復關節(jié)力學穩(wěn)定結構，同時清除關節(jié)內致痛因子，從而緩解臨床癥狀[23]；還可通過調節(jié)相關因子表達，抑制骨贅生成。DKKs是分泌性的糖蛋白，DKK-1是DKKs家族中最重要的成員，具有抑制Wnt信號通路的作用，通過與Wnt相關受體結合，形成三聚體，阻斷Wnt信號的傳遞，進而抑制骨贅形成[24]。

3 小 結

骨贅形成是四肢骨關節(jié)病晚期臨床表現(xiàn)的重要病理形態(tài)學改變，借助現(xiàn)代醫(yī)學實驗技術與方法，從細胞、亞細胞、基因與蛋白水平，深入研究骨贅與OA病理進展發(fā)病的內在聯(lián)系，為研究治療OA的新方法提供理論依據(jù)。骨關節(jié)力學失穩(wěn)是骨贅形成的外因，軟骨細胞的過度增殖與分化、關節(jié)軟骨退變等因素是骨贅形成的內因，為深入研究骨贅形成機制，應將生物力學與細胞生物學相結合，從而更全面地解析骨贅形成的分子機制。

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收稿日期：2015-12-09；修回日期：2016-01-12