馬怡璇，王文婷，吳姣嬌，潘紅春*，劉 紅*（西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心，重慶　400715）

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葡萄糖酸鈉鐵合成工藝優(yōu)化及表征

馬怡璇，王文婷，吳姣嬌，潘紅春*，劉 紅*
（西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶藥物過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心，重慶400715）

摘 要：通過監(jiān)測葡萄糖酸鈉鐵合成反應(yīng)過程變化，得出pH值對產(chǎn)物的含鐵量及產(chǎn)量有顯著影響。采用控制反應(yīng)過程pH值來制備葡萄糖酸鈉鐵并考察比生成速率、含鐵量、產(chǎn)率等參數(shù)，篩選出最優(yōu)的反應(yīng)工藝條件為控制反應(yīng)過程pH 11.0反應(yīng)2 h。結(jié)果得最大含鐵量為29.9%，產(chǎn)率提升至129.12%，粒徑減小了58.77%，反應(yīng)時間縮短了33.33%。通過工藝結(jié)果比較，得出葡萄糖酸鈉鐵的合成是絡(luò)合、分離再聚集的過程。表征分析驗證了控制pH值條件下生成產(chǎn)物確為葡萄糖酸鈉鐵復(fù)合物，且絡(luò)合鐵特征不變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)控制反應(yīng)pH值可有效優(yōu)化葡萄糖酸鈉鐵的制備工藝，實現(xiàn)高產(chǎn)量和高含鐵量的統(tǒng)一，具有較高的應(yīng)用價值。

關(guān)鍵詞：葡萄糖酸鈉鐵；控制pH值；反應(yīng)過程；比生成速率；優(yōu)化

引文格式：

馬怡璇, 王文婷, 吳姣嬌, 等. 葡萄糖酸鈉鐵合成工藝優(yōu)化及表征[J]. 食品科學(xué), 2016, 37(12): 46-51. DOI:10.7506/ spkx1002-6630-201612008. http://www.spkx.net.cn

MA Yixuan, WANG Wenting, WU Jiaojiao, et al. Optimization of synthesis process and characterization of sodium ferric gluconate complex[J]. Food Science, 2016, 37(12): 46-51. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201612008. http://www.spkx.net.cn

缺鐵性貧血是世界上常見的營養(yǎng)性疾病之一，長期以來主要以亞鐵鹽來進行治療，但亞鐵離子化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易產(chǎn)生內(nèi)源性自由基造成生物體損傷[1-3]。近年來，糖鐵（Ⅲ）復(fù)合物作為新型營養(yǎng)型補鐵劑的研究層出不窮，其不僅具有較高的絡(luò)合穩(wěn)定性，而且無游離鐵所致的胃腸道刺激作用和由細胞膜脂質(zhì)過氧化造成的細胞膜損傷，且當其釋放鐵之后，其糖配體具有多方面的生物活性[4-7]。相關(guān)研究如利用大棗、枸杞、金針菇、二色補血草等提取多糖制備糖鐵（Ⅲ）復(fù)合物的文獻[8-10]屢見報道。葡萄糖酸鈉又稱D-葡糖酸鈉，由于其可調(diào)節(jié)人體內(nèi)酸堿平衡，具有恢復(fù)神經(jīng)正常作用，可有效防止低鈉綜合癥的發(fā)生[11]。2012年，經(jīng)我國衛(wèi)生部許可，列入了新型食品添加劑目錄，由于其較好的穩(wěn)定性和螯合性能、原料來源廣泛的特點，備受人們關(guān)注，一些新的制備技術(shù)與應(yīng)用層出不窮[12]。

用D-葡糖酸鈉作分子外殼有效吸附溶液中的金屬鐵離子形成穩(wěn)定的配合物，可制備成葡萄糖酸鈉鐵口服營養(yǎng)型補鐵劑[13-14]，其穩(wěn)定性較高，無毒副作用且工藝操作簡便，而分析其動態(tài)反應(yīng)過程是提高產(chǎn)量和優(yōu)化工藝的關(guān)鍵。提高比生成速率是獲得高產(chǎn)量行之有效的方法之一，對生產(chǎn)實踐具有很大指導(dǎo)意義[15]，本研究運用比生成速率、含鐵量以及產(chǎn)率等來分析葡萄糖酸鈉鐵的絡(luò)合過程，通過與前期制備工藝進行比較，探討pH值對葡萄糖酸鈉鐵制備過程的重要性，并對其動態(tài)過程、工藝結(jié)果、表征性質(zhì)等進行研究，進一步優(yōu)化葡萄糖酸鈉鐵的制備工藝，提高其含鐵量及產(chǎn)量。

1　材料與方法

1.1材料與試劑

D-葡糖酸鈉（生物純）、硅油、三氯化鐵、無水碳酸鈉、氫氧化鈉、硫酸亞鐵銨、抗壞血酸、乙酸鈉、鄰菲羅啉、乙醇、丙酮（均為分析純）成都市科龍化工試劑廠。

1.2儀器與設(shè)備

DF-101s型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器鄭州科豐儀器設(shè)備有限公司；BIOTECH-5JG-9000A 5L全自動發(fā)酵控制系統(tǒng)上海保興生物設(shè)備有限公司；UV-1800型紫外-可見分光光度計上海美譜達儀器有限公司；Nano ZS90型馬爾文激光粒度儀英國馬爾文公司；200F3型差示掃描量熱儀德國耐馳公司；IRPrestige-21型傅里葉變換紅外光譜儀日本島津公司；FE-20K實驗室pH計、EL104電子天平梅特勒-托利多（上海）有限公司；DZF-6021型真空干燥箱蘇州江東精密儀器有限公司；TGL-16M高速臺式冷凍離心機長沙湘儀離心機儀器有限公司；78-1磁力加熱攪拌器江蘇金壇市易晨儀器制造有限公司；LH75G-4型超純水機重慶浪華儀器設(shè)備有限公司。

1.3方法

1.3.1樣品制備

1.3.1.1葡萄糖酸鈉鐵制備工藝

稱取10 g D-葡糖酸鈉溶于40 mL的超純水中，室溫條件下攪拌加入1.18 mol/L的Na2CO3溶液40 mL，混勻后置于磁力攪拌器上，再緩慢滴加1.25 mol/L的FeCl3溶液60 mL，并用5 mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH 11.0。混合液于100 ℃油浴條件下回流攪拌反應(yīng)3 h，過濾并將濾液冷卻至室溫。加入2倍體積的無水乙醇醇析4 h，4 000 r/min離心10 min，傾去上清液，沉淀真空干燥，得到葡萄糖酸鈉鐵粗制品[16-17]。10 mL超純水溶解粗制品，加入2 倍體積的無水乙醇再次醇沉，過濾并收集沉淀物，用10 mL的無水乙醇、丙酮依次洗滌，真空干燥，得到葡萄糖酸鈉鐵精制品。

1.3.1.2不控制pH值對葡萄糖酸鈉鐵反應(yīng)過程的監(jiān)測

分別于0.5、1、1.5、2、3、4、5、6 h取樣，以反應(yīng)液的pH值和所得樣品的含鐵量、產(chǎn)率和比生成速率[15]為指標，監(jiān)測當前工藝條件下葡萄糖酸鈉鐵6 h的反應(yīng)過程，通過監(jiān)測結(jié)果來闡明葡萄糖酸鈉鐵產(chǎn)物的生成規(guī)律[18]。

1.3.1.3控制pH值對葡萄糖酸鈉鐵反應(yīng)過程的影響

調(diào)節(jié)140 mL混合液的起始pH 11.0，采用能監(jiān)測和控制pH值的發(fā)酵罐pH值自動控制系統(tǒng)，以5 mol/L的NaOH溶液分別控制反應(yīng)溶液的pH值為10.5、11.0、11.5，分別于0.5、1、1.5、2、3、4、5、6 h取樣，以所得樣品的比生成速率、含鐵量、產(chǎn)率和反應(yīng)時間為指標[18-21]，考察控制不同pH值反應(yīng)6 h過程內(nèi)的產(chǎn)物變化情況，并對最優(yōu)點進行比較，篩選出最優(yōu)的反應(yīng)pH值控制條件。

1.3.1.4不控制pH值與控制pH值（pH 11.0）的對比分析

通過比較6 h內(nèi)不控制與控制pH值的反應(yīng)過程，分析不同時間所得產(chǎn)物的粒徑和Zeta電位，得出葡萄糖酸鈉鐵生成變化規(guī)律，并通過表征實驗比較兩種條件下獲得的絡(luò)合產(chǎn)物性質(zhì)。

1.3.2樣品指標測定與表征

1.3.2.1含鐵量測定[22]

采用鄰菲羅啉分光光度法測定含鐵量，在510 nm波長處測定吸光度，根據(jù)標準曲線方程Y=0.197 66X＋0.010 53（R2= 0.999 5）換算出樣品的含鐵量。

1.3.2.2產(chǎn)率及比生成速率計算[18-19]

式（2）中：N2為第2次取樣時（t2）的葡萄糖酸鈉鐵質(zhì)量/g；N1為第1次取樣時（t1）的葡萄糖酸鈉鐵質(zhì)量/g；t1、t2分別為第1次和第2次取樣時間/h。

1.3.2.3粒徑及Zeta電位測定

用馬爾文激光粒度儀測定葡萄糖酸鈉鐵的粒徑、Zeta電位。

1.3.2.4還原性實驗

采用鄰菲羅啉比色法[23]對不控制和控制pH值（pH 11.0）條件下所得葡萄糖酸鈉鐵產(chǎn)物進行還原性實驗。精密稱取0.1 g樣品溶于純水中，并定容至100 mL容量瓶。分別精密吸取1 mL樣品依次移入6 個相同型號的50 mL容量瓶，并調(diào)節(jié)pH值為3、5、7各兩瓶，分別加入5 mL 10 g/L的抗壞血酸溶液和3 mL 1 g/L的鄰菲羅啉溶液，加純水定容并搖勻，37 ℃水浴條件下進行還原反應(yīng)。以空白試劑為對照，取不同時間點的反應(yīng)液在510 nm波長處測定吸光度，考察樣品5 h內(nèi)還原性。

1.3.2.5差示掃描量熱分析

用差示掃描量熱儀對D-葡糖酸鈉、三氯化鐵、葡萄糖酸鈉鐵進行差熱分析。實驗條件為氮氣氛，升溫速率10 ℃/min，測定量程30～500 ℃。

1.3.2.6紅外光譜分析

用傅里葉紅外光譜儀測定D-葡糖酸鈉、葡萄糖酸鈉鐵的紅外光譜。采用KBr壓片，掃描波數(shù)范圍4 000～400 cm－1。

2　結(jié)果與分析

2.1不控制pH值對葡萄糖酸鈉鐵反應(yīng)過程的影響

圖1　不控制pH值條件下葡萄糖酸鈉鐵的反應(yīng)過程變化曲線Fig. 1　Reaction process curves of sodium ferric gluconate complex

反應(yīng)溶液pH值從起始11.0迅速下降到10.3，0.5 h后呈緩慢下降趨勢（圖1A）。含鐵量隨pH值的下降而緩慢增大（圖1B），約4 h時達最大值28.20%，然后緩慢減小。產(chǎn)率先隨pH值的下降而下降，1.5 h后回升而3 h時又下降?？梢娬麄€變化趨勢不穩(wěn)定，鐵離子與糖分子處于絡(luò)合、解離再絡(luò)合的過程，產(chǎn)率兩次降低可能是解離后的糖分子溶于水導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)量減少，而隨反應(yīng)時間延長糖分子又聚集，葡萄糖酸鈉鐵中含糖量增大而使產(chǎn)率虛高，因此無法得到始終均一的穩(wěn)定絡(luò)合產(chǎn)物，難以選擇工藝最優(yōu)點。如圖1A所示，反應(yīng)比生成速率在1 h達到－0.271 8 h－1，然后隨時間延長比生成速率下降，在1.5～2 h回升并達到最大值0.273 7 h－1后，同圖1B出現(xiàn)下降上升的不穩(wěn)定變化趨勢，反應(yīng)比生成速率偏低，說明隨著pH值逐漸降低反應(yīng)微環(huán)境不再穩(wěn)定。因此，考慮需要控制pH值來維持最大比生成速率，這樣可以縮短反應(yīng)時間，提高反應(yīng)強度[18]。

2.2控制pH值對葡萄糖酸鈉鐵反應(yīng)過程的影響

圖2　不同pH值控制條件下比生成速率過程曲線（A）以及pH值對最大比生成速率的影響（B）Fig. 2　Time courses of specific production rate with pH controlled at different levels (A) and effects of pH on maximal specific production rate (B)

如圖2A所示，在反應(yīng)進行前2 h，pH 11.0的比生成速率逐漸增大，高于其他條件下的比生成速率，2 h后比生成速率逐漸下降到穩(wěn)定狀態(tài)，提前結(jié)束反應(yīng)進程，而pH值在10.5和11.5的比生成速率呈現(xiàn)上升下降的不規(guī)則變化。比較控制不同pH值條件下的最大比生成速率，如圖2B所示，隨著pH值升高，最大比生成速率迅速增加，pH 11.0時達到最大值0.360 8 h－1，然后隨pH值的升高迅速減少，pH 11.5時為0.314 7 h－1。由此可見，控制pH 11.0進行反應(yīng)可獲得最大比生成速率。

選取控制不同pH值條件下反應(yīng)最大比生成速率為最優(yōu)點，進行葡萄糖酸鈉鐵含鐵量、產(chǎn)率、反應(yīng)時間、粒徑及Zeta電位5 個參數(shù)的對比分析，如表1所示，以不控制pH值為對照，最大比生成速率為0.360 8 h－1時獲得最大含鐵量和產(chǎn)率，反應(yīng)時間縮短了33.33%，得出最優(yōu)的反應(yīng)工藝條件為控制反應(yīng)過程pH 11.0反應(yīng)2 h，此時含鐵量可達到最大值29.90%。

表1　控制不同pH值條件下的最優(yōu)點結(jié)果比較Table 1 Comparison of the best results at different controlled pH values

圖3　控制pH值條件下含鐵量和產(chǎn)率變化曲線Fig. 3　Curves of iron content and yield with pH control

如圖3所示，監(jiān)測了控制反應(yīng)過程pH 11.0的產(chǎn)物含鐵量和產(chǎn)率的變化曲線，發(fā)現(xiàn)含鐵量隨時間的延長而增大，很快在1 h左右達到最大值，接著隨時間延長緩慢下降，而產(chǎn)率近似與含鐵量呈反比，可能是由于長時間的反應(yīng)使糖分子逐漸聚集，葡萄糖酸鈉鐵中含糖量增大而含鐵量降低導(dǎo)致產(chǎn)率虛高[19]。對比不控制pH值所得產(chǎn)物，含鐵量最大增加8.53%，產(chǎn)率最大提升19.69%，整個變化趨勢相對穩(wěn)定，無很大波動，說明鐵離子與糖的絡(luò)合程度高，產(chǎn)物分布較為均勻，因此，選擇含鐵量和產(chǎn)率都較高的控制pH 11.0反應(yīng)2 h作為工藝最優(yōu)點是有依據(jù)的，可以縮短反應(yīng)延滯期，減少反應(yīng)時間，提高產(chǎn)量。

2.3不控制pH值與控制pH值（pH 11.0）的對比分析

2.3.1粒徑和Zeta電位隨時間變化對比

圖4　不控制與控制pH值條件下粒徑（A）以及Zeta電位（B）的變化Fig. 4　Changes in particle size (A) and Zeta potential (B) without or with pH control

如圖4A所示，不控制pH值條件下粒徑先隨時間的延長而減小，1.5 h時開始增大，2 h后又減小，4 h時達到最大粒徑276 nm左右后緩慢下降，發(fā)現(xiàn)其變化程度大且粒徑都偏大。控制pH值條件下粒徑先隨時間的延長快速增大，1 h左右粒徑達到最大粒徑205 nm，然后隨時間延長下降并趨于穩(wěn)定至65 nm左右，發(fā)現(xiàn)其變化趨勢穩(wěn)定，并隨含鐵量的變化而變化，且粒徑相對偏小。如圖4B所示，不控制pH值條件下Zeta電位先隨時間的延長從－21.31 mV迅速下降，1 h后出現(xiàn)上升和下降的不規(guī)則變化，3 h達－11.65 mV然后緩慢下降至穩(wěn)定趨勢，發(fā)現(xiàn)其變化程度大且數(shù)值都偏小。控制pH值條件下Zeta電位也先隨時間的延長而下降，1.5 h后回升并在2 h時達到最大值－17.92 mV，然后下降至穩(wěn)定趨勢，說明控制pH值反應(yīng)體系更加穩(wěn)定，絡(luò)合程度較高。

結(jié)合表1中最優(yōu)點所得結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不控制pH值反應(yīng)中含鐵量取最大值時，產(chǎn)率較小，粒徑偏大；反之亦然，則很難獲得工藝最優(yōu)點，且整個反應(yīng)是一個不斷變化的過程，絡(luò)合程度波動大，產(chǎn)物均一性不好，由于pH值不斷下降反應(yīng)很難平穩(wěn)進行，說明不控制反應(yīng)pH值對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)、生成速率以及反應(yīng)微環(huán)境影響很大，從而影響產(chǎn)物的含鐵量及產(chǎn)量，因此，需控制反應(yīng)過程的pH值?？刂苝H 11.0反應(yīng)2 h所得產(chǎn)物的含鐵量和產(chǎn)率都較高，而粒子的粒徑（65.93 nm）相比減小了58.77%，Zeta電位絕對值最大（17.92 mV），反應(yīng)體系相對穩(wěn)定，可選作工藝所需最優(yōu)點。

綜上所述，葡萄糖酸鈉鐵反應(yīng)過程是個絡(luò)合、分離再聚集的過程，隨著反應(yīng)時間的延長，產(chǎn)物含鐵量和粒徑增大，鐵離子與糖分子高度絡(luò)合，反應(yīng)體系相對穩(wěn)定，然后隨著長時間反應(yīng)鐵離子發(fā)生解離，含鐵量下降，隨后糖分子開始發(fā)生凝聚，使產(chǎn)率虛高，直到最后粒子趨于穩(wěn)定，整個產(chǎn)物微環(huán)境不再變化。

2.3.2還原性實驗結(jié)果

圖5　葡萄糖酸鈉鐵與抗壞血酸反應(yīng)體系的吸光度-時間曲線Fig. 5　A-t curves of the reaction system between sodium ferric gluconate complex and vitamin C

由圖5可知，控制pH值和不控制pH值所得產(chǎn)物中的鐵皆可被還原劑還原，無明顯區(qū)別，1 h左右?guī)缀蹩扇咳艹?，可見其具有良好的溶出還原性能，說明葡萄糖酸鈉鐵作為口服補鐵劑可被食物中的還原性物質(zhì)（抗壞血酸）將三價鐵還原成二價鐵后被機體吸收，有較好的生物利用度，且因溶液中無游離的鐵離子存在，所以應(yīng)無明顯的消化道刺激作用。

2.3.3差示掃描量熱分析

圖6　差示掃描量熱分析Fig. 6　DSC curves

用差示掃描量熱儀分析最優(yōu)反應(yīng)工藝條件下的葡萄糖酸鈉鐵，結(jié)果如圖6所示，D-葡糖酸鈉在214.9 ℃有1個明顯的吸熱峰，三氯化鐵在65 ℃有一個明顯的放熱峰，三氯化鐵和D-葡糖酸鈉物理混合也在65 ℃左右有1個明顯的放熱峰，但在214.9 ℃左右沒有吸熱峰，可能是由于糖量太少所致。而曲線a、b在270、320 ℃左右皆有2 個新的放熱峰，說明形成了新的物質(zhì)葡萄糖酸鈉鐵，兩者的放熱峰峰形較好，產(chǎn)物的熱穩(wěn)定性較高[24]，也反映了控制pH值對產(chǎn)物性質(zhì)沒有影響。

2.3.4紅外光譜分析

圖7　紅外光譜圖Fig. 7　IR spectra

用紅外光譜儀分析最優(yōu)反應(yīng)工藝條件下的葡萄糖酸鈉鐵，如圖7所示，各曲線皆含有1 個—OH的伸縮振動吸收峰（3 400 cm－1左右）和H—O—H的變形振動吸收峰（1 640～1 400 cm－1處），鐵離子未使D-葡糖酸鈉的結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變?？刂苝H值條件下產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征峰峰值位于820、652、538 cm－1處，不控制pH值條件下產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征峰峰值位于816、654、538 cm－1處，這與文獻[25-26]報道的β-FeOOH的特征吸收峰均位于900～420 cm－1范圍內(nèi)相一致，說明形成了新的物質(zhì)葡萄糖酸鈉鐵。而不控制與控制pH值（pH 11.0）條件下產(chǎn)物特征峰的透光率大致相同，表明控制pH值條件對產(chǎn)物絡(luò)合鐵特征無影響。

3　結(jié) 論

本實驗以D-葡糖酸鈉和三氯化鐵為原料制備葡萄糖酸鈉鐵，通過監(jiān)測不控制pH值與控制pH值對反應(yīng)過程的影響，闡明葡萄糖酸鈉鐵產(chǎn)物的生成規(guī)律。特別運用比生成速率，結(jié)合含鐵量和產(chǎn)率得出最優(yōu)的反應(yīng)工藝條件為控制反應(yīng)過程pH 11.0反應(yīng)2 h，與前期制備工藝相比，含鐵量獲得最大值29.9%，產(chǎn)率提升至129.12%，粒徑減小了58.77%，反應(yīng)時間縮短了33.33%。通過工藝結(jié)果對比和表征分析，得出葡萄糖酸鈉鐵動態(tài)反應(yīng)是絡(luò)合、分離再聚集的過程，也驗證了控制pH值條件下生成產(chǎn)物確為葡萄糖酸鈉鐵復(fù)合物，穩(wěn)定性較高且絡(luò)合鐵特征不變。本實驗證明了pH值對產(chǎn)物含鐵量及產(chǎn)量產(chǎn)生顯著影響，控制pH值可有效優(yōu)化葡萄糖酸鈉鐵的制備工藝，其也可應(yīng)用于其他復(fù)合鐵的制備，具有較高的應(yīng)用價值，為鐵制劑的開發(fā)開拓思路。

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Optimization of Synthesis Process and Characterization of Sodium Ferric Gluconate Complex

MA Yixuan, WANG Wenting, WU Jiaojiao, PAN Hongchun*, LIU Hong*
(Chongqing Engineering Research Center for Pharmaceutical Process and Quality Control, College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing400715, China)

Abstract:By monitoring the synthetic reaction of sodium ferric gluconate complex, pH value was found to have a significant impact on the iron content and yield of product. Under controlled pH conditions, specific production rate, iron content and yield of sodium ferric gluconate complex were investigated. The maximum iron content of 29.9% and the maximum yield of 129.12% were obtained when the reaction proceeded for 2 h with pH controlled at 11.0. Meanwhile, a 58.77% reduction in the particle size of sodium ferric gluconate complex as well as a 33.33% decrease in reaction time was found compared to that without pH control. Comparative analysis revealed that the synthetic reaction of sodium gluconate iron complex was a process involving complexation, separation and re-aggregation. The results of characterization confirmed the product under controlled pH condition to be sodium ferric gluconate complex with no change in iron-chelating capacity. Therefore, it has been found that pH control provides an effective and applicable approach towards the optimization of the preparation process of sodium ferric gluconate complex for achieving high yield and iron content simultaneously.

Key words:sodium ferric gluconate complex; pH control; reaction process; specific production rate; optimization

收稿日期：2015-10-19

基金項目：重慶市制藥過程與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心能力提升項目（CSTC2012gg-yyjsb10002-33）；西南大學(xué)博士基金項目（SWU110056；SWU110057）

作者簡介：馬怡璇（1992—），女，碩士研究生，研究方向為藥物新制劑。E-mail：ma_yixuan0108@sina.com

*通信作者：潘紅春（1966—），女，教授，博士，研究方向為藥物新制劑及其質(zhì)量。E-mail：panhongchun216@126.com 劉紅（1965—），男，教授，博士，研究方向為藥物制備過程。E-mail：lhphch@126.com

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201612008

中圖分類號：R914.1

文獻標志碼：A

文章編號：1002-6630（2016）12-0046-06