李玉宇，郜玉峰，馬雙雙，代　倩，葉　珺，李　旭，鄒桂舟

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝病科，安徽 合肥　230601)

?

恩替卡韋治療谷丙轉(zhuǎn)氨酶低于2倍正常值上限的慢性乙型肝炎患者的療效觀察

李玉宇，郜玉峰，馬雙雙，代倩，葉珺，李旭，鄒桂舟

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝病科，安徽 合肥230601)

摘要：目的比較谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)<2倍正常值上限(ULN)及ALT≥2倍ULN的慢性乙型肝炎(CHB)患者恩替卡韋抗病毒治療的療效。方法選擇ALT<2倍ULN但肝臟炎癥/纖維化≥G2/S2的CHB患者51例為觀察組，同時選擇符合ALT≥2倍ULN的CHB患者78例為對照組，所有患者隨訪開始抗病毒治療后12、24、36、48周時的肝功能、HBVDNA、乙肝五項，并對觀察組的部分患者再次復查肝臟炎癥和纖維化程度。結(jié)果48周治療結(jié)束時，觀察組與對照組E抗原陽性患者的ALT復常率(83.33% vs 97.44%)，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率(96.15% vs 92.31%),E抗原陰轉(zhuǎn)率(30.76% vs 41.03%)，E抗原血清轉(zhuǎn)換率(19.23% vs 35.89%)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組與對照組E抗原陰性患者的ALT復常率(90.91% vs 100%)，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率(100% vs 97.43%)差異均無統(tǒng)計學意義。比較觀察組8例CHB患者抗病毒治療前后的肝穿病理結(jié)果，5例患者抗病毒治療后炎癥或纖維化程度較前好轉(zhuǎn)，其中1例患者抗病毒治療后纖維化程度由S3轉(zhuǎn)為S1。結(jié)論ALT<2ULN但肝穿病理≥G2/S2的CHB患者初始給予ETV治療同樣具有良好的抗病毒治療效果，積極的抗病毒治療可以延緩和逆轉(zhuǎn)肝纖維化進展。

關鍵詞：乙型肝炎,慢性;恩替卡韋;丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶

大量臨床數(shù)據(jù)表明[1]，慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alaninetransaminase,ALT)水平不能完全反映肝臟損傷的程度。因此，2015年《中國慢性乙型肝炎防治指南》[2]明確指出：對ALT水平<2倍正常值上限(Upperlimitofnormal,ULN)的CHB患者，如果肝臟炎癥或纖維化程度大于2級，可以給予抗病毒治療。但目前尚鮮見有針對ALT<2×ULN的CHB患者進行抗病毒治療療效觀察的報道。CHB患者抗病毒治療的理想目標是獲得E抗原血清學轉(zhuǎn)換，臨床研究顯示[3]，針對ALT>2×ULN的CHB患者抗病毒治療后的E抗原血清轉(zhuǎn)換率與治療前的ALT水平密切正相關。ALT<2×ULN的CHB患者給予抗病毒治療后的療效是否能達到和ALT>2×ULN的CHB患者一樣的療效尚缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)。因此，本研究主要對ALT<2×ULN但肝臟炎癥或纖維化程度大于2級的CHB患者給予恩替卡韋(entecavir,ETV)抗病毒治療，觀察其抗病毒治療療效，從而更好的指導此類CHB患者臨床治療。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院2010年4月至2014年8月收治的ETV初始抗病毒治療的慢性HBV感染患者129例，所有患者的診斷和抗病毒治療標準均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的標準。其中51例患者為ALT<2×ULN，男42 例，女9例，平均年齡(42.10±12.36)歲，本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書,同意下行肝組織活檢術(shù)，肝穿刺活檢示炎癥壞死≥G2，或(和) 纖維化≥S2，作為觀察組； 78例ALT大于2倍ULN者，男63例，女15例，平均年齡(41.94±12.54)歲，78例患者均符合正?？共《局委煒藴剩鳛閷φ战M。排除標準：(1)合并其它嗜肝病毒感染，如HAV、HCV、HDV、HEV和HIV感染；(2)合并其它類型的慢性肝臟疾病，如酒精性肝病、自身免疫性肝病；(3)合并其它可能引起肝功能損害疾病，如甲狀腺功能亢進癥，藥物及中毒性疾病。

1.2分組標準將ALT≥2×ULN且符合正?？共《緲藴实?8例CHB患者設為對照組；將ALT<2×ULN，但肝臟炎癥/纖維化≥G2/S2的51例CHB患者設為觀察組。兩組CHB患者均給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.5mg每天一次初始抗病毒治療，治療時間均達到48周以上。治療開始后每12周隨訪并登記患者的肝功能、HBVDNA及乙肝五項指標。

1.3肝臟炎癥和纖維化的病理診斷所有觀察組患者簽署肝穿知情同意書，通過超聲定位采用活檢穿刺槍(美國巴德，16G穿刺針)經(jīng)皮肝穿刺取材，穿刺組織長在1.0～1.5cm左右，10%福爾馬林液固定后石蠟包埋，然后切片進行HE染色、Masson染色和網(wǎng)狀纖維染色，分別由兩名病理醫(yī)師獨立閱片，診斷標準參照《2000年病毒性肝炎防治方案》[5]的肝臟炎癥分級(G)和纖維化分期(S)的標準。

1.4實驗室檢查采用羅氏實時熒光定量PCR儀檢測HBVDNA水平(上海復興生物高科技有限公司試劑)；采用ELISA方法檢測乙肝五項(廣州中山生物科技有限責任公司試劑)；采用BeckmanBX800全自動生化分析儀及其相應配套試劑分別檢測ALT等肝功能指標

1.5療效評價ALT復常定義為ALT<40U·L-1；HBVDNA陰轉(zhuǎn)定義為HBVDNA<500copies·mL-1，HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為HBeAg陰轉(zhuǎn)伴有HBeAb陽轉(zhuǎn)[1]。

2結(jié)果

2.1兩組患者的基線特征比較兩組患者治療前的年齡、性別、E抗原狀態(tài)、HBVDNA水平差異均無統(tǒng)計學意義，具有良好的可比性，兩組患者的ALT水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組E抗原陽性CHB患者24周和48周時ALT復常率、DNA陰轉(zhuǎn)率、E抗原血清轉(zhuǎn)換率比較兩組患者療效分析的結(jié)果顯示，觀察組和對照組24周和48周的ALT復常率、DNA陰轉(zhuǎn)率、E抗原血清轉(zhuǎn)換率比較均未見統(tǒng)計學差異，見表2。

2.3兩組E抗原陰性CHB患者24周和48周時ALT復常率、DNA陰轉(zhuǎn)率、E抗原血清轉(zhuǎn)換率比較兩組患者療效分析的結(jié)果顯示，觀察組和對照組24周和48周的ALT復常率、DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

2.4治療前后的組織學改變對患者治療前后的組織學對比顯示，5例患者的肝臟組織學損害程度較前好轉(zhuǎn)，3例患者組織學損害未見進展，見表4。

表3　E抗原陰性CHB患者抗病毒治療24周

注：E抗原陰性的觀察組CHB患者中基礎ALT陽性患者11例。

表4　8例患者抗病毒治療48周前后組織學對比

3討論

目前對于ALT升高大于2倍ULN的CHB患者應該積極進行抗病毒治療這一觀點己無爭議,臨床醫(yī)生對ALT低于2倍ULN而HBVDNA陽性的慢性HBV感染者是否采用抗病毒治療尚存在顧慮,由于擔心這部分患者抗病毒療效差、耐藥風險增加,各種指南均建議ALT正常而DNA陽性的慢性HBV感染者暫時不進行抗病毒治療，對ALT在40～80U·L-1的患者建議肝穿刺檢查明確肝臟損傷程度了解是否需要抗病毒治療[6]。但ALT并不能完全反映肝臟的病情進展，大量CHB患者進展至肝硬化時才被發(fā)現(xiàn)。我們之前對ALT<2×ULN接受肝穿檢查患者的研究發(fā)現(xiàn)，ALT<2×ULN慢性乙型肝炎患者，肝臟炎癥程度G2上者占38.6%，S2 以上者占45.4%。由此可見，ALT<2×ULN的慢性乙型肝炎患者，有近一半患者的肝臟纖維化是S2以上，需要抗病毒治療[7]。有研究亦報道了ALT1～2×ULN的CHB患者肝組織S2 以上者占50%～66.3%[8-10]。若嚴格按照ALT>2ULN作為開始抗病毒治療的條件，將會使近一半的CHB且伴顯著肝纖維化的患者得不到及時治療。我國2015年慢乙肝特殊患者抗病毒治療專家共識指出[11]：對于ALT<2ULN的患者中尤其要注意高病毒載量、ALT處于1～2倍ULN的患者及ALT正常但年齡>30歲的患者。對于年齡>30歲、HBVDNA>5lgcopies·mL-1、ALT正?；蜉p度升高的患者，應進行肝組織活檢明確肝臟組織炎癥和纖維化程度，對于存在2級及以上肝臟炎癥和(或)纖維化程度的患者應積極的給予抗病毒治療，并首選高耐藥屏障的核苷(酸)類似物。

表1　兩組CHB患者的基數(shù)特征比較

表2　E抗原陽性CHB患者抗病毒治療24周和48周抗病毒療效比較/例(%)

注：E抗原陽性的觀察組CHB患者中基礎ALT陽性患者18例。

雖然2015年慢乙肝防治指南推薦對上述患者進行抗病毒治療，但目前針對這些患者抗病毒治療療效的觀察尚鮮見報道。臨床醫(yī)師對這些患者治療時是否能取得理想的治療效果存在顧慮。因此，我們對51例肝活檢病理≥G2，或≥S2 的CHB患者進行了抗病毒治療療效的觀察，為恩替卡韋治療該類患者提供可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，ALT<2×ULN但肝穿G/S分級≥2級的CHB患者恩替卡韋治療的病毒學應答率和E抗原陰轉(zhuǎn)率與ALT水平無關。48周治療結(jié)束時，觀察組與對照組E抗原陽性患者的ALT復常率(88.33% vs 97.44%)，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率(96.15% vs 92.31%),E抗原陰轉(zhuǎn)率(30.76% vs 41.03%)，E抗原血清轉(zhuǎn)換率(19.23% vs 35.89%)比較均無統(tǒng)計學差異，均P>0.05。觀察組與對照組E抗原陰性患者的ALT復常率(90.91% vs 100%)，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率(100% vs 97.43%)，結(jié)果比較均無統(tǒng)計學差異，提示兩組患者經(jīng)過恩替卡韋抗病毒治療后可獲得相同的臨床效果。目前針對ALT大于2倍正常值上限的CHB患者進行抗病毒治療觀察顯示，24周的應答狀況與后續(xù)的療效和耐藥率密切相關，24 周是重要的觀察節(jié)點，可預測后期的病毒學應答率。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組在24 周的病毒學應答無顯著性差異。因此，是否啟動恩替卡韋抗病毒治療，無需顧慮ALT水平影響HBVDNA的病毒學應答。有研究表明恩替卡韋抗病毒治療時，ALT高水平更有利于HBeAg血清轉(zhuǎn)換，但我們通過對ALT大于2倍ULN的CHB患者進行對比顯示，兩組患者的E抗原血清轉(zhuǎn)換率相似，差異無統(tǒng)計學意義。

抗病毒治療的目標是延緩病情進展，抗病毒治療后，患者是否獲益，可通過肝纖維化的改善程度來評估。張倩華等[12]對294例慢乙肝患者抗病毒治療2年的Fibroscan動態(tài)隨訪發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療2年后，患者檢測的Fibroscan值較抗病毒治療前有明顯下降。肝臟穿刺檢查是評估肝纖維化的金標準，因此，我們對8例愿意接受再次肝穿的患者進行復查，結(jié)果顯示，抗病毒治療1年時，大部分患者的病情得到控制，其中部分患者纖維化程度被逆轉(zhuǎn)。由于觀察時間僅1年，而且樣本量小，有待進一步擴大樣本量，繼續(xù)隨訪觀察。

結(jié)合本研究結(jié)果，我們認為，ALT<2ULN但肝穿病理≥G2/S2的CHB患者初始給予ETV治療同樣具有良好的抗病毒治療效果，積極的抗病毒治療可以延緩和逆轉(zhuǎn)肝纖維化進展。

參考文獻

[1]朱海超,高國生.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常慢性乙型肝炎病毒感染者肝組織病理特點[J].實用醫(yī)學雜志,2013,29(10):1637-1639.

[2]中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中華肝臟病雜志,2015,23(12):888-905.

[3]ChenEQ,TangH.OptimizationtherapyforthetreatmentofchronichepatitisB[J].WorldJGastroenterol,2014,20(19):5730-5736.

[4]中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) [J].中華傳染病雜志,2011,29(2):65-80.

[5]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會,中華醫(yī)學會肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,5(4):257-263．

[6]SarinSK,KumarM,LauGK,etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:a2015update[J].HepatolInt,2016,10(1):1-98.

[7]郜玉峰,鄒桂舟,葉珺,等.431例慢性乙型肝炎病毒感染者臨床指標與肝臟病理分析[J].中華疾病控制雜志,2014,18(10):964-967.

[8]張娜,趙瑩瑩,歐蔚妮,等.肝功能正?；蜉p度異常的慢性HBV感染者肝組織病理改變分析[J/CD].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2014,8(1):17-21.

[9]韓瑩,孫琳,劉燕敏,等.肝臟病理檢查對轉(zhuǎn)氨酶正常及輕度異常的慢性乙型肝炎患者的臨床意義[J].臨床薈萃,2011,26(21):1871-1873.

[10] 敖飛健,何 清,張 斌,等.ALT小于2倍正常值上限的慢性乙型肝炎患者肝組織病理學分析及抗病毒治療時機探討[J].中國病毒病雜志,2013,3(3):219- 223．

[11] 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家委員會.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識：2015年更新[J/CD].中國肝臟病雜志(電子版),2015,7(1):115-123.

[12] 張倩華,曾梅玲,羅宗宇,等.294例慢性乙型肝炎患者抗病毒治療2年Fibroscan值的動態(tài)變化[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(9):1799-1801.

基金項目:安徽省教育廳自然科學基金(KJ2014A107)

通信作者：鄒桂舟，男，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：病毒性肝炎的基礎和臨床，E-mail:ayzouguizhou@sina.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.049

(收稿日期：2016-04-07，修回日期：2016-04-30)