喬巍，汪小莞，李曉春，李江，李曉萌Δ

(1.東北師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，吉林 長春 130024；2.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院 口腔修復(fù)科，吉林 長春 130041)

四種倍半萜類化合物廣譜抗腫瘤效應(yīng)的研究進(jìn)展

喬巍1，汪小莞1，李曉春1，李江2Δ，李曉萌1Δ

(1.東北師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，吉林 長春 130024；2.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院 口腔修復(fù)科，吉林 長春 130041)

目的 倍半萜類化合物(sesquiterpenoids)是存在于自然界中的一大類天然化合物，在植物中最為豐富。小白菊內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯是4種具有代表性的倍半萜類化合物，它們主要存在于菊科植物小白菊和土木香等藥用植物中，具有鎮(zhèn)痛、抗菌及消炎的作用。近年來，這類化合物的抗腫瘤特性引起了科學(xué)家的重視。它們對正常的細(xì)胞無毒害，卻表現(xiàn)了對多種腫瘤細(xì)胞的廣譜的細(xì)胞毒和促凋亡效應(yīng)，提示了其作為重要腫瘤抑制藥物的開發(fā)前景。為此，本文就這4種倍半萜類化合物的天然來源、結(jié)構(gòu)特征、分子靶點(diǎn)、抗腫瘤關(guān)聯(lián)信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制等方面作以綜述。

倍半萜類化合物；癌癥；凋亡；信號通路

癌癥是威脅著人類健康的重大疾病，每年全球數(shù)百萬人死于癌癥，且死亡率逐年升高[1-2]。天然化合產(chǎn)物在腫瘤的防治中發(fā)揮了重要的作用，其中倍半萜類化合物展示了很好的開發(fā)前景，并引起醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛重視。倍半萜類化合物對正常的細(xì)胞無毒害，但展示了對多種腫瘤細(xì)胞的顯著細(xì)胞毒和促凋亡效應(yīng)，并在表觀遺傳、基因、細(xì)胞和分子水平上發(fā)揮抗腫瘤功能[3-4]。本文就4種倍半萜類天然化合物(小白菊內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯)的來源、結(jié)構(gòu)特征和在抗癌活性和相關(guān)信號通路作以綜述。

1 倍半萜類化合物的來源及其結(jié)構(gòu)特征

倍半萜類化合物是指由3分子異戊二烯聚合而成，分子中含有15個C原子的天然萜類化合物類群[5]。倍半萜類化合物按其結(jié)構(gòu)的碳環(huán)數(shù)分為無環(huán)、單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)型倍半萜；按構(gòu)成環(huán)的碳原子數(shù)分為五元環(huán)、六元環(huán)和七元環(huán)等；也可按含氧官能團(tuán)分為倍半萜醇、醛、酮和內(nèi)酯等[6]。倍半萜類化合物廣泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆蟲中，在高等植物中最為豐富，具有重要的生物功能和生理活性，如抗菌、抗腫瘤、抗病毒和昆蟲激素等生物活性，其功能在萜類化合物中尤為顯著[7-8]。小白菊內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯是4種具有代表性的倍半萜類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 4種倍半萜類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和主要的天然來源Fig.1 The main natural origin and chemical structure of the four sesquiterpenoids

小白菊內(nèi)酯是一種從菊科植物中提取出來倍半萜類化合物，具有獨(dú)特的抗炎及抗腫瘤的生物活性，因此可把它作為一種潛在的藥物來進(jìn)一步的研究和開發(fā)[9]。小白菊內(nèi)酯中的ɑ-甲基-γ-內(nèi)酯環(huán)是其生物活性位點(diǎn)，這種特殊結(jié)構(gòu)可以與細(xì)胞中的多種功能性蛋白特異性結(jié)合，從而調(diào)控信號通路中下游蛋白的表達(dá)[10]。

木香烴內(nèi)酯為另一種倍半萜內(nèi)酯類化合物，主要來源于多花含笑、木香、荷花玉蘭、月桂樹等植物，是中藥木香的主要化學(xué)成分之一[11]。α-亞甲基-γ-內(nèi)酯環(huán)是其發(fā)揮生物活性的必需官能團(tuán)，木香烴內(nèi)酯水溶性低，體內(nèi)吸收困難，需要經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾來提高它的生物利用度[12]。

土木香內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯主要來源于土木香，具有抗菌、降血糖、抗炎、驅(qū)蟲、抗腫瘤和鎮(zhèn)痛等多種活性[13]。它們的活性與其結(jié)構(gòu)中的α、β-不飽和五元內(nèi)酯環(huán)有關(guān)[14]。

2 倍半萜類化合物在癌癥防治中的作用

倍半萜類化合物具有抗腫瘤、抗菌、抗寄生蟲等作用[15]。在癌癥治療過程中，它只對癌細(xì)胞具有特異性的殺傷作用，而對正常的組織細(xì)胞無損害，這使倍半萜類化合物成為一種新型的抗癌藥物，其具體作用靶點(diǎn)的探尋以及生物活性的探究可能是今后研究倍半萜類化合物的主要方向[16]。

癌癥的發(fā)生涉及到多種細(xì)胞信號通路的異常，如凋亡蛋白、生長因子、轉(zhuǎn)錄因子、抑癌因子等[17]。這些信號通路的改變導(dǎo)致致癌因子的激活和抑癌因子的失活，促進(jìn)了正常細(xì)胞到癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。倍半萜類化合物對不同細(xì)胞信號通路的激活，其靶標(biāo)是不同的。此外，相同的化合物對不同類型的細(xì)胞激活的信號通路也不盡相同。倍半萜類化合物通過調(diào)節(jié)p53、NF-κB、STAT3、線粒體凋亡信號等多種信號通路，調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡，發(fā)揮廣譜的抗腫瘤效應(yīng)。

2.1 倍半萜類化合物通過p53信號通路的抗腫瘤效應(yīng)研究 p53基因是一種功能強(qiáng)大抑癌基因，它介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路細(xì)胞正常生命活動的維持過程中發(fā)揮重要作用，在所有惡性腫瘤中有50%以上會出現(xiàn)該基因的突變，導(dǎo)致細(xì)胞失去了分化能力，并惡性增殖[18]。腫瘤抑制基因p53被視為基因組的守護(hù)者，在控制細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、基因完整性和DNA修復(fù)中起著舉足輕重的作用。一旦被激活，p53可以結(jié)合控制DNA序列，激活靶基因的表達(dá)，這對抑制腫瘤的形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)對DNA損傷是很重要的。p53抑制腫瘤的形成主要通過抑制細(xì)胞周期(p21、cyclinG1、GADD45、14-3-3)、抑制血管生成(TSP1、Maspin、BAI1、GD-AIF)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(PERP、NOXA、PUMA、p53AIP1、ASPP1/2、Fas、BAX、PIDD)和調(diào)控遺傳穩(wěn)定性(p21、DDB2、MSH2、XPC)來實(shí)現(xiàn)[19]。

最近，有結(jié)果表明倍半萜類化合物通過激活p53和它的靶基因抑制細(xì)胞周期，引發(fā)細(xì)胞凋亡[20]。

有研究表明，小白菊內(nèi)酯在結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和RKO、肺癌細(xì)胞NCI-H1299、成髓細(xì)胞瘤HL604個細(xì)胞系中，能夠激活p53和MDM2調(diào)控的腫瘤抑制蛋白，發(fā)揮抗腫瘤作用[21]。另外，小白菊內(nèi)酯通過降低p-Akt和pS166-Mdm2水平，增強(qiáng)p53表達(dá)來促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[22]。木香烴內(nèi)酯能使人前列腺癌細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)Ca2+超載，引起DNA損傷和增強(qiáng)p53活性，上調(diào)p21表達(dá)；促進(jìn)p21與細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2/細(xì)胞周期蛋白E(CDK2/CyclinE)復(fù)合物結(jié)合，從而抑制CDK2/CyclinE復(fù)合物的活性，使癌細(xì)胞的生長停滯于G1期[23]。另一種化合物土木香內(nèi)酯則通過增強(qiáng)了肝癌HepG2細(xì)胞中p53的表達(dá)，從而促進(jìn)其下游靶基因的表達(dá)，來發(fā)揮抑癌效應(yīng)[24]。此外，土木香內(nèi)酯通過p53信號的上調(diào)增加了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21的表達(dá)，發(fā)揮對抗阿霉素人類紅白血病細(xì)胞株K562/ADR和前列腺癌PC-3細(xì)胞的抑制作用[25]。

2.2 倍半萜類化合物通過NF-κB信號通路的抗腫瘤效應(yīng)研究 NF-κB是一種細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子，它介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成密切相關(guān)[26]。NF-κB信號包括5名成員，NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、c-Rel、RelB和RelA (p65)[27]。通常細(xì)胞在無刺激情況下，NF-κB與它的內(nèi)源抑制劑IκB結(jié)合隱藏在細(xì)胞質(zhì)中并且表現(xiàn)為沉默狀態(tài)；即NF-κB 二聚體通過與細(xì)胞質(zhì)中3個抑制因子(IκBɑ, IκBβ, IκBε)中的一個結(jié)合，以無活性的狀態(tài)存在。但是當(dāng)某些誘導(dǎo)信號存在時，IκB會由于自身磷酸化影響其對NF-κB的抑制活性，導(dǎo)致NF-κB信號中的Rel成員入核，并調(diào)控細(xì)胞增殖信號[28-31]。

倍半萜類化合物是一類有效的NF-κB通路的新型抑制劑[32]。研究表明，小白菊內(nèi)酯能夠抑制 IκB 的磷酸化，從而保持 IκB 對 NF-κB 的抑制活性，這樣小白菊內(nèi)酯就能夠間接阻斷 NF-κB 與 DNA的結(jié)合，下調(diào)凋亡基因的表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[33]。人類慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞存在 NF-κB的過表達(dá)，而小白菊內(nèi)酯通過抑制 NF-κB 的活性抑制細(xì)胞增殖，達(dá)到治療白血病的目的[34-37]。另一種倍半萜類化合物木香烴內(nèi)酯也可作用于NF-κB信號，在子宮內(nèi)膜癌11Z細(xì)胞株中通過抑制NF-κB激活，下調(diào)抗凋亡因子Bcl-xL和XIAP的表達(dá)，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖[38-42]。 而另外2種倍半萜類化合物土木香內(nèi)酯和異土木香內(nèi)酯都對NF-κB及其關(guān)聯(lián)蛋白有抑制效果，它們可以抑制NF-κB信號通路及其上游信號級聯(lián)的一步或多個步驟，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[43]。

2.3 倍半萜類化合物通過STAT信號通路的抗腫瘤效應(yīng)研究 STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡密切相關(guān)，此通路持續(xù)激活可導(dǎo)致細(xì)胞異增殖和惡性轉(zhuǎn)化。STAT家族是一類高度保守的轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，有報(bào)道指出STAT3和STAT5的組成性活化涉及許多癌癥如骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和一些實(shí)體腫瘤[44]。STAT家族成員包括STAT1、STAT2、STAT3、 STAT4、 STAT5A、STAT5B和STAT6。STATs 能夠接受胞外配體的刺激使自身酪氨酸或絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化來介導(dǎo)多種細(xì)胞因子和生長因子向細(xì)胞核內(nèi)傳導(dǎo)，影響靶基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)控細(xì)胞功能，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[45]。

過去10年的研究表明，倍半萜類化合物在腫瘤細(xì)胞中可調(diào)節(jié)STAT的激活。小白菊內(nèi)酯能夠通過對 IL-6 的抑制使 STAT-3 蛋白序列中 Tyr705 殘基發(fā)生磷酸化，從而阻止 STAT 受體二聚體的形成，抑制STAT-3活性并阻止癌細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)過程。小白菊內(nèi)酯還能夠通過抑制STAT-3的活性， 誘導(dǎo)死亡受體的表達(dá)，使肝癌細(xì)胞對相關(guān) TNF 的凋亡誘導(dǎo)配體 (TRAIL)致敏，激活Caspase-9 和 Caspase-3，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡[46]。土木香內(nèi)酯能夠抑制人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞中STAT-3的激活，調(diào)節(jié)STAT-3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使癌細(xì)胞凋亡[47]。

2.4 倍半萜類化合物以線粒體為媒介的抗腫瘤效應(yīng)研究 線粒體在癌癥的細(xì)胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著非常重要的作用。線粒體是真核細(xì)胞的重要細(xì)胞器，是動物細(xì)胞生成ATP的主要場所，還在細(xì)胞凋亡的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在凋亡過程中，線粒體受到凋亡刺激會產(chǎn)生大量活性氧，使其通透性轉(zhuǎn)換孔開放，引起跨膜電位降低，導(dǎo)致細(xì)胞色素c和凋亡誘導(dǎo)因子釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而激發(fā)下游的凋亡執(zhí)行者，引起細(xì)胞凋亡[48]。

研究表明，倍半萜類化合物可以通過影響線粒體的生物機(jī)制來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。在前列腺癌細(xì)胞中，小白菊內(nèi)酯能夠誘導(dǎo)活性氧(ROS)大量生成，促進(jìn)細(xì)胞色素c釋放，降低Bcl-2水平，從而加速細(xì)胞凋亡[49]。在人急髓白血病細(xì)胞株HL-60細(xì)胞中，木香烴內(nèi)酯能提高ROS水平，誘導(dǎo)線粒體滲透性改變，使細(xì)胞色素c釋放到細(xì)胞質(zhì)中，增加Bax的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2和生存素的表達(dá)水平，激活caspase-3和下游靶標(biāo)PARP表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[50]。

3 結(jié)論與展望

倍半萜類化合物由于對多種腫瘤細(xì)胞的殺傷作用引起了科學(xué)家的重視。4種代表性的倍半萜類化合物：小白菊內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯通過作用于多種信號通路，展示出了廣譜的抗腫瘤效應(yīng)。作為很有前景的生物活性分子，倍半萜類化合物功能的深入研究，有助于其藥理作用的闡明和藥物研發(fā)。此外，利用化學(xué)手段進(jìn)行的倍半萜類融合藥物的修飾，也可能成為倍半萜類藥物研發(fā)的新途徑。同時，倍半萜類化合物與與其他小分子的協(xié)同抗腫瘤作用研究，也是倍半萜類化合物開發(fā)的重要方向。

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(編校：王冬梅)

Advances in broad-spectrum antitumor effect of four sesquiterpenoids

QIAO Wei1, WANG Xiao-wan1, LI Xiao-chun1, LI Jiang2Δ, LI Xiao-meng1Δ

(1.School of Life Sciences, Northeast Normal University, Changchun 130024, China; 2.Department of Prosthodontics, Hospital of Stomatology, Jilin University, Changchun 130041, China)

Sesquiterpenoids are a rich source of natural compounds found in nature, most abundantin plants. Parthenolide, Costunolide, Isoalantolactone and Alantolactone are four representative of sesquiterpenoids, found primarily in the medicinal plants such as compositae including fever few and radix Inulae,which has analgesic, anti-bacterial and anti-inflammatory effects. In recent years,sesquiterpenoids’anti-tumor properties attracted the attention of scientists.Especially, sesquiterpenoids have abroadspectrum of cytotoxic effect and promoting apoptosis on various of tumor cells without affecting normal cells, suggesting the development prospects of its important role as an antitumor agents. Therefore, the paper summarized the natural origin, structure,molecular target of the four sesquiterpenoids, as well as their regulating mechanism in anti-tumor associated signaling pathway.

sesquiterpenoids; cancer; apoptosis; signal pathway

科技部國際合作項(xiàng)目(2010DFA31430)；吉林省科技廳(20130521010JH； 20150101187JC； 20150414007GH)；吉林省教育廳題(2015-526, 2015-551)；高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金(2412015ZH005；130017507)； 國家自然科學(xué)基金(30871301； 30700827)；引智計(jì)劃(B07017)

喬巍，女，碩士在讀，研究方向：腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，E-mail：qiaow634@nenu.edu.cn；李曉萌，通信作者，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)， E-mail：lixm441@nenu.edu.cn；李江，共同通信作者，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，E-mail：ljiang@jlu.edu.cn。

R285.5

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.02