李樂亮　綜述　李萍　審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院心血管內科，江西 南昌330006)

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·主題綜述·

炎癥標志物與頸動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性

李樂亮綜述李萍審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院心血管內科，江西 南昌330006)

【摘要】動脈粥樣硬化是一種全身系統(tǒng)性疾病，主要影響人體的大、中動脈。同時其與炎癥反應密切相關，因炎癥反應產生的一些生物標志物，如C反應蛋白和白介素-6等可作為心血管終點事件的可靠預測指標。既往的一些臨床研究多為探索炎癥標志物與亞臨床的動脈粥樣硬化之間的關系，即頸動脈內膜中層厚度。然而，炎癥標志物與頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性之間的關聯尚不可知?，F綜述炎癥生物標志物與頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性之間的關系。

【關鍵詞】動脈粥樣硬化；炎癥；斑塊；生物標志物

隨著對動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展研究的深入，越來越多的證據表明其可能是一種慢性炎癥性疾病[1]。而頸動脈粥樣硬化性疾病在老年人群中更常見。流行病學調查顯示，80歲以上人群中有5%的女性和12%的男性有無癥狀的中度頸動脈粥樣硬化(狹窄率50%～70%)；同時分別有1%的女性和3%的男性有無癥狀的重度頸動脈粥樣硬化(狹窄率≥70%)[2]。頸動脈斑塊的穩(wěn)定性在缺血性腦血管病致病機制中的作用被逐步認識，尤其是不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊的形成是缺血性卒中的重要危險因素，不穩(wěn)定斑塊的破裂可直接栓塞下游血管，裸露的含高凝物質的核心與血液接觸，能迅速形成血栓，引起急性缺血事件發(fā)生[3]。如前所述，動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關。臨床工作中，可以通過檢測某些血清炎癥標志物來評估頸動脈斑塊的受損狀況。常用的標志物主要包括：C反應蛋白(CRP)、纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白A(SSA)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血清基質金屬蛋白酶(MMP)和脂蛋白相關磷脂酶A2等[4]。血清標志物可能一定程度反映斑塊的進展情況及其穩(wěn)定性。

1血脂、炎癥與斑塊的關系

既往研究表明血清低密度脂蛋白水平是導致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的一個重要的危險因素，同時，降低血清低密度脂蛋白水平可減少血管炎癥反應和增加斑塊的穩(wěn)定性[5]。脂蛋白的子類中，小而密低密度脂蛋白(sdLDL)及富含三酰甘油的脂蛋白(TGRL)與外周單核細胞及內皮細胞的促炎因子的激活密切相關。Ammirati等[6]指出高密度脂蛋白功能受損可改變淋巴細胞的分布及聚集，同時也可增加頸動脈內膜中層厚度和導致頸動脈粥樣硬化斑塊形成。這進一步說明脂質代謝及其功能受損與機體內炎癥反應及動脈粥樣硬化斑塊密切相關。臨床上最常用患者白細胞及淋巴細胞計數來直觀地反映機體炎癥情況，最近一項研究詳細報道了循環(huán)血中的白細胞計數可作為評估機體炎癥反應及免疫狀態(tài)的一個有價值的工具，且炎癥反應狀態(tài)下的T細胞和B細胞也與動脈粥樣硬化密切相關[7]。Sternberg等[8]證明在伴有頸動脈斑塊的患者中，其體內的T淋巴細胞和B淋巴細胞活性明顯增強，同時其他的一些炎癥標志物表達也增多。由此可見，血脂水平、機體炎癥反應與頸動脈粥樣硬化及斑塊之間可相互影響，且緊密相連。

2炎性標志物與頸動脈斑塊

2.1CRP與頸動脈斑塊

眾所周知，CRP是一種重要的炎癥標志物。先前的研究并沒有證實CRP與頸動脈斑塊的發(fā)生及發(fā)展之間有相關性，尤其是Halvorsen等[9]的一項大樣本人群研究中顯示，無論男女，CRP與頸動脈斑塊之間似乎并不存在某種關聯。同樣，Chapman等[10]在一項納入近1 000例的研究中也得出類似結果。而隨著研究的深入，近年來有研究發(fā)現，血清超敏CRP(hs-CRP)也可作為頸動脈斑塊發(fā)生的預測因素，但是其質量濃度并不與頸動脈粥樣硬化狹窄程度相關。實際上，Thiele等[11]就曾在動脈粥樣硬化斑塊里的炎癥細胞中發(fā)現有大量CRP單體積聚。至于其兩者之間的關聯機制，另外有研究提出，血清CRP質量濃度升高可致機體低級別炎癥反應，這是導致血管內皮功能紊亂的主要原因[12]。此外，CRP可促使單核細胞-內皮細胞黏附、低密度脂蛋白在巨噬細胞中積聚、血小板聚集、活性氧化物產生及內皮細胞一氧化氮產生減少等一系列反應。這些都將導致頸動脈粥樣硬化及斑塊的形成。近年來，隨著對CRP在頸動脈粥樣硬化斑塊中的作用被認知，針對這兩者之間的機制的研究也越來越多，且逐漸深入。

2.2纖維蛋白原與頸動脈斑塊

纖維蛋白原被熟知的是其在凝血功能中發(fā)揮的作用，作為一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，即凝血因子，在機體凝血功能中發(fā)揮巨大的作用。隨后，其在動脈粥樣硬化及血栓形成過程中的作用也開始為人所知。不僅參與血栓疾病的發(fā)生，還可明顯增加頸動脈內膜中層厚度，這是早期動脈粥樣硬化的標志，同時也可作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的預測因素[13]。有研究證實，在動脈粥樣硬化損傷的進程中常常有纖維蛋白原的產生和纖維蛋白的降解增加[14]。纖維蛋白原與頸動脈粥樣硬化性斑塊之間的發(fā)生機制尚不十分清楚，經過較多實驗室研究發(fā)現，纖維蛋白原主要是通過以下幾種方式來影響斑塊的表型，從而破壞斑塊的穩(wěn)定性，導致一些心腦血管事件的發(fā)生：(1)增加血管內皮細胞的滲透性，造成內皮細胞功能紊亂；(2)增加低密度脂蛋白在細胞外的積聚，形成泡沫細胞，這也是動脈粥樣硬化性斑塊的形成前體；(3)局部或全身系統(tǒng)的炎癥反應致單核細胞和血管平滑肌細胞的遷移改變；(4)增加血小板反應性或聚集而致局部斑塊或血栓形成風險增大；(5)纖維蛋白原還可通過增強機體炎癥反應來加重原本的粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，甚至是導致斑塊破裂[15-16]。通過以上幾種相關機制作用，纖維蛋白原可導致頸動脈斑塊的穩(wěn)定性下降，長此以往可致各種心腦血管疾病的發(fā)生風險明顯增加。

2.3白介素與頸動脈斑塊

IL-6作為一種促炎細胞因子，它常表達于動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中，其在動脈粥樣硬化的形成機制中扮演著重要角色。一項病例對照研究顯示，與正常組相比較，伴有無癥狀頸動脈狹窄的患者血清中IL-6質量濃度更高[17]。IL-6和它下游的信號分子在頸動脈粥樣硬化性斑塊的發(fā)生形成中和斑塊的不穩(wěn)定及易損過程中起到重要作用。IL-6還可在機體急性炎癥期激活一些炎性蛋白的產生，如hs-CRP等。而IL-6導致頸動脈斑塊形成的機制具有多樣性，目前大多數研究表明其主要通過使機體內皮細胞功能紊亂而致頸動脈硬化斑塊形成。另外一些研究也指出，IL-6還可誘導肝臟產生纖維蛋白原，進一步促進血栓形成，同時促使其他炎癥細胞的激活和釋放[1]。此外，IL-6還可通過降低血清中的脂蛋白酶單體水平及其活性來誘導巨噬細胞吞噬脂質，從而促進粥樣斑塊形成，這些或許都參與到頸動脈粥樣斑塊形成的機制中[1]。當然，IL-6只是目前被研究最多的白介素家族中的一個，針對其與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性研究較多，證據較充分。此外同為白介素家族中的IL-8也被報道稱其與動脈粥樣硬化斑塊之間有關聯[18]，至于白介素家族中其他成員則缺乏較強的臨床試驗數據來支持，至于其與頸動脈斑塊之間的關聯機制則有待進一步的研究。

2.4MMP與頸動脈斑塊

MMP是一種重要的降解細胞外基質的生物蛋白酶。主要由血管內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和單核細胞分泌。有研究顯示，MMP幾乎參與動脈粥樣硬化的所有進程，從血管內皮開始受損到動脈斑塊形成及破裂，甚至在繼發(fā)性血栓形成中MMP都起到一定的作用[19]。MMP家族較龐大，至少由23個結構相似的成員組成，既往研究認為，MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-13、MMP-14等與頸動脈粥樣硬化機制相關[20]。其中，MMP-7和MMP-14可能與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關。MMP-7是MMP家族中分子量較小的成員，其可降解各種細胞外基質。Pelisek等[18]研究提出，在動脈粥樣硬化患者中，MMP-7水平的升高與損傷區(qū)域泡沫細胞之間密切相關，這說明其可能在斑塊的穩(wěn)定性中起重要作用，其在頸動脈斑塊穩(wěn)定性的評估中具有重要意義。Orbe等[21]發(fā)現在健康人群中，MMP-10 與頸動脈內膜中層厚度密切相關?？傊?，MMP家族在頸動脈粥樣硬化斑塊的形成及穩(wěn)定性中起到較重要的作用，在未來的臨床及實驗研究中應該更加重視。

2.5其他標志物與頸動脈斑塊

除上述生物標志物外，尚還有一些其他的生物標志物也與頸動脈斑塊之間有關聯(詳見表1)，如白細胞計數、TNF-α、紅細胞沉降率、可溶性血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1)、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1、過氧化低密度脂蛋白、新喋呤、鈣結合蛋白(S100A8、S100A9及S100A12)、葉酸結合蛋白4(FABP4)、SSA和脂蛋白相關磷脂酶A2等[8-10,17-18,20-33]。這些生物標志物在一些研究報道中均提示與頸動脈粥樣斑塊形成有關聯，且其中一些生物標志物的產生或激活可明顯降低動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，從而在心腦血管疾病的發(fā)生中均起到一定的作用，但這其中具體的機制仍不十分清楚。

表1　炎癥標志物與頸動脈粥樣硬化相關性研究匯總

續(xù)表

作者研究人群數納入研究患者分組炎癥標志物結果Holm等[27]261例28例無癥狀的頸動脈狹窄患者31例有癥狀的頸動脈狹窄患者20例急性腦卒中患者并隨訪4.4年FABP4動脈粥樣硬化患者的血清FABP4質量濃度更高,且在急性腦卒中事件中,FABP4質量濃度越高其心血管病死率也越高Orbe等[21]400例400例健康人群MMP-1、MMP-9、MMP-10、纖維蛋白原、IL-6、血管性血友病因子和hs-CRPMMP-10與頸動脈內膜中層厚度相關Chapman等[10]1111例隨機入選的基礎人群IL-6、hs-CRP、纖維蛋白原、單核細胞計數和白細胞計數根據多元回歸分析得出僅單核細胞計數與頸動脈斑塊相關Shindo等[28]58例58例經歷過外科手術或血管內介入術的無癥狀頸動脈狹窄患者IL-6、IL-1β、IL10、TNF-α、E-選擇素、血管細胞黏附分子-1、脂聯素、hs-CRP和正五聚蛋白3(PTX3)PTX3與斑塊易損性的組織學特征有關Edsfeldt等[29]162例92例有癥狀頸動脈狹窄患者70例無癥狀的高度頸動脈狹窄患者可溶性尿激酶纖溶酶原激活劑受體(suPAR)在有癥狀的頸動脈狹窄患者中其血清su-PAR更高,且suPAR與炎癥的組織學標志高度相關Norata等[30]156例156例健康志愿者低密度脂蛋白上浮率、sdLDL和TGRL在健康志愿者中低密度脂蛋白上浮率、TGRL和sdLDL與頸動脈內膜中層厚度密切相關Sternberg等[8]72例40例接受過頸動脈內膜切除術的患者(無論有無癥狀)32例健康人群MMP-9和單核細胞在頸動脈粥樣硬化患者中單核細胞和MMP-9的活性水平明顯較正常人高Martín-Ventu-ra[31]275例70例接受過頸動脈內膜切除術患者205例正常健康人群在外周單核細胞中表達的CD74在頸動脈粥樣硬化患者的外周單核細胞中表達的CD74明顯較高,而正常人群中CD74的表達與頸動脈內膜中層厚度有關聯Pelisek等[32]56例28例伴穩(wěn)定性斑塊患者28例伴不穩(wěn)定性斑塊患者血管內皮生長因子血管內皮生長因子在不穩(wěn)定性斑塊的患者中表達的質量濃度更高,而且與新生血管的程度相關Jaipersad等[33]120例40例伴有穩(wěn)定型心絞痛的無癥狀嚴重的頸動脈狹窄患者40例伴有穩(wěn)定型心絞痛的無癥狀頸動脈狹窄程度<50%的患者40例高脂血癥的患者做對照CD14++CD16-CCR2+單核細胞、CD14+CD16++CCR2-單核細胞和CD14++CD16+CCR2+單核細胞CD14++CD16-CCR2+單核細胞與頸動脈狹窄、頸動脈內膜中層厚度及嚴重的斑塊新生血管相關

3炎癥標志物與斑塊穩(wěn)定性

脂質堆積、炎癥反應、蛋白酶解、新生血管形成、血栓形成、組織缺氧和鈣化在頸動脈斑塊不穩(wěn)定的病理生理機制中起到重要作用[4]。斑塊是導致急性動脈粥樣硬化血栓形成及急性血管栓塞事件的高危因素，包括腦卒中和心肌梗死等，尤其是不穩(wěn)定性斑塊。而不穩(wěn)定性斑塊也有其獨特的特征，其表面具有一個很薄的纖維帽，下面覆蓋有較大的脂質池及壞死組織等，可導致較強的動脈粥樣硬化性炎癥反應[34]。斑塊的不穩(wěn)定還與各種促炎細胞因子的上調有關，如IL-6、TNF-α、內皮細胞激活物(鈣黏蛋白)、PTX3、血管細胞黏附分子-1及hs-CRP，其中PTX3與斑塊的穩(wěn)定性尤其密切[28]。血清炎癥標志物和頸動脈斑塊易損性呈高度相關性，主要的相關炎癥標志物有CRP、hs-CRP、白細胞計數、IL-6、IL-8、SSA、纖維蛋白原、TNF-α、S100A蛋白、MMP家族、新喋呤及FABP4等(詳見表1)。由此可見，眾多的生物標志物都可對動脈粥樣硬化性斑塊的穩(wěn)定性造成影響，進而導致一些心腦血管事件的發(fā)生，甚至是一些急性臨床事件的發(fā)生。因此，更好地了解和掌握各種生物標志物的特性及其對斑塊穩(wěn)定性破壞的機制，或許能為臨床患者提供更好的治療方案。

4總結

頸動脈粥樣硬化性斑塊在人群中較為流行，也是致殘和致死率較高的一種疾病。目前，針對頸動脈斑塊的治療主要是根據頸動脈狹窄的嚴重程度來選擇合適的方法進行干預。但是這些干預方法結果都不讓人滿意[35]。上述多種炎癥標志物參與頸動脈粥樣硬化斑塊的形成機制，同時它們可一定程度預測斑塊的穩(wěn)定性、斑塊的破裂及未來的臨床并發(fā)癥，在臨床工作中具有應用指導意義。因此臨床工作中有必要重視這些常被忽視的炎癥標志物，更多深入研究，探索其影響頸動脈斑塊穩(wěn)定性的作用機制，探討其評估頸動脈斑塊穩(wěn)定性的敏感度和特異度，從而更好地明確各種生物標志物在臨床上的預測價值，幫助制定針對性的預防和治療方案。Ammirati等[36]指出，未來炎癥標志物或可用于評估頸動脈粥樣硬化斑塊患者的長期治療效果，根據療效為患者制定更佳的個體化治療方案，以減少因頸動脈斑塊不穩(wěn)定破裂而致的急性心腦血管事件的發(fā)生。

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基金項目：國家自然科學基金(81560079)；江西省自然基金重大項目(20152ACB20022)；“贛鄱英才555工程”領軍人才培養(yǎng)計劃

作者簡介：李樂亮(1989—)，在讀碩士，主要從事高血壓研究。Email: lileliang4234478@163.com 通信作者：李萍(1968—)，博士生導師，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事高血壓和血管病研究。Email: lipingsydney@163.com

【中圖分類號】R543.1；R446.11+9

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.001

收稿日期：2016-04-15

Stability of Inflammatory Markers and Carotid Artery Plaque

LI Leliang, LI Ping

【Abstract】Atherosclerosis is a systemic disease that primarily affects the body’s large arteries. At the same time it is closely related to inflammation, some of the biomarkers produced by inflammation, such as C-reactive protein and interleukin-6 can be used as a reliable predictor of cardiovascular outcome events. Some clinical studies exploring the relationship between mostly markers of inflammation and subclinical atherosclerosis, that is, carotid intima-media thickness. However, markers of inflammation associated with carotid plaque stability still unknown. This article reviewed the relationship between biomarkers of inflammation and carotid artery plaque stability.

【Key words】Atherosclerosis; inflammation; plaque; biomarkers