王超　楊國澍　綜述　蔡琳　劉漢雄　審校

(成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川　成都610031)

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關(guān)附甲素治療心房顫動的研究進展

王超楊國澍綜述蔡琳劉漢雄審校

(成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都610031)

【摘要】心房顫動是臨床上最常見的心律失常，嚴(yán)重威脅著人類的生存與健康。關(guān)附甲素是一種多離子通道阻滯劑的抗心律失常新藥，目前針對該藥進行的研究證實關(guān)附甲素可有效且安全地治療心房顫動?，F(xiàn)總結(jié)介紹該藥治療心房顫動的研究進展及應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；關(guān)附甲素；治療

心房顫動是最常見的心律失常，中國的心房顫動患者超過800萬[1]。藥物復(fù)律仍是心房顫動治療的主要方法；但主要的復(fù)律藥物本身具有致心律失常等不良反應(yīng)，有一定的局限性，影響了在臨床上的長期使用。

關(guān)白附為毛茛科植物黃花烏頭的塊根，近年來藥物研究表明，關(guān)附甲素為關(guān)白附的主要成分，是一種屬二萜類生物堿的抗心律失常新藥[2]。關(guān)附甲素為多離子通道阻滯劑抗心律失常藥物，既不完全等同于現(xiàn)有的Ⅰ類藥，亦不同于Ⅲ類抗心律失常藥，對室性心律失常、室上性心律失常等療效顯著，并且對血流動力學(xué)無明顯影響，沒有心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，應(yīng)用前景好[3-5]。目前關(guān)附甲素治療心房顫動的病例報道較少，但是從現(xiàn)有的大量研究中總結(jié)出關(guān)附甲素在治療心房顫動中具有顯著的優(yōu)勢。

1關(guān)附甲素的抗氧化作用

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是心房顫動基質(zhì)形成的重要因素。心房顫動發(fā)生時快速心房搏動使心房肌缺血、缺氧、ATP生成減少，細(xì)胞膜和肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵能量供應(yīng)不足，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，活性氧生成增多，同時，超氧化物歧化酶等抗氧化物質(zhì)合成減少，心房發(fā)生氧化應(yīng)激損害，促進心房纖維化，心肌電重構(gòu)，心房顫動基質(zhì)形成，由此形成惡性循環(huán)[6]。NADPH氧化酶(NADPH oxidase) 系統(tǒng)是心血管產(chǎn)生活性氧最主要的酶系統(tǒng)，它與許多心血管疾病相關(guān)[7]。氧化應(yīng)激和活性氧的產(chǎn)生主要受到體內(nèi)NADPH氧化酶和其他抗氧化酶如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的調(diào)節(jié)，關(guān)附甲素具有抗心肌脂質(zhì)過氧化作用，能顯著地提升血液和心房肌組織中丙二醛的含量并提高超氧化物歧化酶的活性，減少缺血、缺氧的心肌細(xì)胞乳酸脫氫酶的釋放[8]。此外，關(guān)附甲素還能夠抑制NADPH氧化酶各亞基表達(dá)的上調(diào)?？傊P(guān)附甲素能有效抑制心房顫動引起的心房氧化應(yīng)激損害，抑制心房顫動發(fā)生[9]。

2關(guān)附甲素治療心房顫動的電生理機制

關(guān)于心房顫動的形成及維持有很多理論，但多重回路折返是心房顫動的主要理論，動物實驗和臨床研究證實，凡能延長心房有效不應(yīng)期(如Ⅲ類藥物)或減慢房內(nèi)傳導(dǎo)(Ⅰc類藥物)的藥物，均能夠打破折返回路，有利于重建竇性心律。關(guān)附甲素對心房動作電位時程無顯著影響，但能降低動作電位復(fù)極2相斜率，相對延緩心房復(fù)極?？擅黠@延長心房有效不應(yīng)期。此外，關(guān)附甲素可以降低心房肌最大除極速度及動作電位幅度趨勢，具有延緩心房內(nèi)傳導(dǎo)的作用[10]。既往大量研究提示關(guān)附甲素能有效終止心房顫動及預(yù)防復(fù)發(fā)。口服關(guān)白附(關(guān)附甲素為其主要成分)5～45 mg/kg能明顯抑制大鼠由乙酰膽堿-氯化鈣誘發(fā)的心房顫動[11]，15 mg/kg和22.5 mg/kg能夠通過刺激犬迷走神經(jīng)使心率明顯減慢達(dá)到竇性停博2 s以上并同時刺激右心房誘發(fā)心房顫動，總有效率達(dá)87.5%(P<0.01)，并且能夠預(yù)防心房顫動再次誘發(fā)，有效率達(dá)55%[12]。6～12 mg/kg能夠有效轉(zhuǎn)復(fù)大鼠由乙酰膽堿-氯化鈣誘發(fā)的心房顫動，效果與胺碘酮(50 mg/kg)治療相似[9]。由此可知，關(guān)附甲素通過延長心房有效不應(yīng)期，降低傳導(dǎo)速度，從而打破折返回路，終止心房顫動，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。

3關(guān)附甲素對縫隙連接蛋白的影響

人心臟主要存在3種連接蛋白：Cx40、Cx43和Cx45，其中Cx40 特異性分布于心房肌，是心房電激動傳導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白，在房性心律失常的研究中有重要價值，是選擇性治療房性心律失常的一個潛在靶點[13]。研究證實[14]，β受體阻滯劑(美托洛爾，metoprolol)改變了Cx43的分布及傳導(dǎo)性，表明藥物調(diào)節(jié)間隙連接蛋白重塑似乎可行。目前尚未發(fā)現(xiàn)Cx40的特異調(diào)節(jié)劑。有學(xué)者通過分子生物學(xué)技術(shù)改變Cx40啟動子多態(tài)性以減少其mRNA表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)減少Cx40 mRNA表達(dá)與孤立性心房顫動的早期發(fā)作有關(guān)[15]。但是采用基因轉(zhuǎn)染的方法將表達(dá)Cx40或Cx43的腺病毒轉(zhuǎn)染至豬的心臟組織后，心肌組織的Cx40或Cx43表達(dá)增加，心肌細(xì)胞間的傳導(dǎo)性增加，心房顫動發(fā)生率減少[16]。目前研究發(fā)現(xiàn)關(guān)附甲素，能明顯上調(diào)實驗大鼠Cx40的表達(dá)。從而終止由于Cx40表達(dá)顯著下降而導(dǎo)致的心房顫動[9，11]。關(guān)附甲素有可能成為Cx40的特異調(diào)節(jié)劑，從而發(fā)展為選擇性治療心房顫動的新藥。但目前證據(jù)并不多，仍需進一步研究。

4關(guān)附甲素對心房離子通道的作用

鈉通道決定了心肌細(xì)胞的興奮性和興奮在心肌細(xì)胞間的傳導(dǎo)速度。關(guān)附甲素對鈉通道有明顯的阻滯作用，并隨著濃度的增大阻滯作用越明顯。關(guān)附甲素對鈉通道的激活狀態(tài)無明顯影響，但可作用于鈉通道的失活狀態(tài)，使失活加速，并延長鈉通道失活后恢復(fù)到靜息狀態(tài)的時間，而且關(guān)附甲素也作用于鈉通道靜息狀態(tài)，減少可激活通道。此外，關(guān)附甲素在不同膜電位水平對鈉通道具有均勻一致的阻滯作用。當(dāng)刺激頻率越大時，單位時間內(nèi)通道被激活和失活的次數(shù)越多，關(guān)附甲素與鈉通道受體作用位點結(jié)合的概率就越大，從而使鈉通道恢復(fù)到靜息態(tài)進入到激活態(tài)的量減少，也就是說心率越快，關(guān)附甲素對鈉通道阻滯作用越強[17]，該特性有利于治療快速心律失常。雖然鈉通道存在心房與心室，但是有明顯差異。相對于心室，心房的靜息膜電位去極化顯著；在心房的靜息電位鈉通道失活的比例更大，但是心房肌的鈉通道密度比心室更大，更大的密度可抵消心房顯著去極化的靜息膜電位。此外，心房復(fù)極化更加平緩，鈉通道阻滯劑與激活/失活狀態(tài)的鈉通道的親和力比靜息狀態(tài)高[18]。關(guān)附甲素對心房鈉通道的阻滯作用選擇性更高，阻滯作用更顯著，通過降低動作電位的振幅和最大去極化速率，從而使心房肌細(xì)胞的興奮性降低，傳導(dǎo)速度減慢，終止折返，治療心房顫動。

晚鈉電流是心肌動作電位平臺期持續(xù)開放的鈉電流，在正常生理情況下其強度很小，但可以持續(xù)數(shù)百毫秒，對維持動作電位平臺期起到重要的作用。目前的研究發(fā)現(xiàn)，在很多疾病中晚鈉電流明顯增大(包括慢性心力衰竭、長QT間期綜合征、缺血、缺氧、心律失常等)。增大的晚鈉電流，可引起的細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致機械收縮功能和線粒體功能障礙[19]。還可以引起心肌復(fù)極離散度的增加。導(dǎo)致QT間期的延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速[20]。目前已知，心房中晚鈉電流的密度和性質(zhì)與心室類似，但是快鈉電流密度則明顯強于心室[21-22]。有研究報道，心房顫動患者的心房肌中，快鈉電流的密度降低，而晚鈉電流的密度較竇性心律者明顯增高約為26%[23]。臨床試驗證明選擇性晚鈉電流抑制劑雷諾嗪具有房性心律失常的治療作用[24]。賀鵬康等[25]研究發(fā)現(xiàn)晚鈉電流抑制劑雷諾嗪可延長心房間傳導(dǎo)時間，降低心房最大可激動頻率，抑制乙酰膽堿誘發(fā)的心房顫動。關(guān)附甲素，對鈉電流和晚鈉電流均有抑制作用，且對晚鈉電流的抑制大于其對峰鈉電流的抑制，尤其是在晚鈉電流增強的病理情況下，其對晚鈉電流的抑制作用更強，此特點與選擇性晚鈉電流抑制劑雷諾嗪相似[26]。由此推測，關(guān)附甲素可以通過對晚鈉電流的抑制，治療心房顫動。

鉀離子通道分布廣泛，心房存在5種亞型，即瞬間外向鉀電流通道、內(nèi)向鉀電流通道、延遲整流性鉀通道、乙酰膽堿敏感性鉀通道、ATP敏感性鉀通道[27]。臨床治療質(zhì)量濃度的關(guān)附甲素對內(nèi)向鉀電流通道和瞬間外向鉀電流通道幾乎沒有影響，也就是說關(guān)附甲素不改變心肌動作電位的早期復(fù)極及靜息電位。關(guān)附甲素僅作用于延遲整流鉀電流的一種成分，主要抑制緩慢激活的延遲整流鉀電流(Iks)而對快速激活的延遲整流鉀電流(Ikr)影響較小。越來越多的研究證實，Iks阻滯劑致心律失常的作用低于Ikr阻滯劑，藥物在心肌復(fù)極中阻滯Ikr，易導(dǎo)致QT間期延長，并且易出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。故關(guān)附甲素不易出現(xiàn)致心律失常作用。此外，Iks是心動過速時主要復(fù)極電流，關(guān)附甲素對Iks阻滯劑具有頻率依賴性，即刺激頻率增加時阻滯作用加強，提示關(guān)附甲素對于快速心律失常的治療有效[28]。超速延遲整流性鉀電流、ATP敏感性鉀通道電流、乙酰膽堿敏感性鉀通道電流，這些鉀通道亞型在心房顫動形成中起到了重要的作用，對于它們的特異性阻滯劑的研究是目前心房顫動治療的熱點。關(guān)附甲素對于這些鉀通道亞型的作用尚未見報道，這是關(guān)附甲素治療心房顫動進一步研究的重點。

5關(guān)附甲素對血流動力學(xué)的影響

心房顫動對血流動力學(xué)的影響主要有3個方面[30]：心房泵血功能喪失、快速心室反應(yīng)以及心室律不規(guī)則。對于心室舒張充盈功能受損患者，心房泵血功能的喪失可出現(xiàn)心排血量顯著降低。根據(jù)既往研究，大多數(shù)的抗心律失常藥物可對血流動力學(xué)造成一定的影響并且有致心律失常作用，關(guān)附甲素較其他抗心律失常藥物優(yōu)勢明顯，因為靜脈使用治療量關(guān)附甲素對正常人心率、呼吸、心電圖QRS時限、QT間期、QTc間期、T波寬度、血生化、血及尿常規(guī)檢查無明顯影響[2]。用藥前后動脈血壓、動脈平均血壓、肺動脈平均壓、中心靜脈壓、體循環(huán)阻力無明顯變化[31]。此外在急性心肌缺血[32-33]及慢性心功能不全[34-35]的動物模型試驗中對動脈內(nèi)壓、肺動脈楔壓、中心靜脈壓、心排血量、左心室做功等主要血流動力學(xué)指標(biāo)無明顯影響，未見到不利的血流動力學(xué)作用，且未誘發(fā)新的心律失常。在臨床使用中僅出現(xiàn)口舌麻木、頭暈惡心等不良反應(yīng)[3-5]。總之，在正常生理情況及病理情況下靜脈注射有效劑量關(guān)附甲素，對血流動力學(xué)無明顯影響，無負(fù)性肌力作用，未誘發(fā)心律失常，不會加重心房顫動導(dǎo)致的血流動力學(xué)不穩(wěn)定及心功能衰竭，耐受性良好，不良反應(yīng)少，臨床上使用是較為安全的。

6結(jié)語

關(guān)附甲素是一種多離子通道的阻滯劑，它能顯著延長心房有效不應(yīng)期及延緩傳導(dǎo)速度，在動物實驗中可有效抑制心房顫動引起的氧化應(yīng)激損害，明顯上調(diào)Cx40的表達(dá)，從而終止心房顫動，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。正常及病理情況下靜脈使用有效劑量關(guān)附甲素，對血流動力學(xué)無明顯影響，無負(fù)性肌力作用，未誘發(fā)心律失常，不會加重心房顫動導(dǎo)致的血流動力學(xué)不穩(wěn)定及心功能衰竭，不良反應(yīng)少，臨床上使用是安全的。但目前關(guān)附甲素對心房顫動的治療研究還有很多方面需要完善：第一，超速延遲整流性鉀電流、ATP敏感性鉀通道電流、乙酰膽堿敏感性鉀通道電流、T-型鈣電流，這些電流在心房顫動的形成及維持中起到了關(guān)鍵作用，關(guān)附甲素對上述電流的影響尚未見報道。第二，關(guān)附甲素對心房顫動的轉(zhuǎn)復(fù)及預(yù)防，大多是在動物模型進行，對心房顫動治療的臨床試驗，尚有待進一步研究。第三，雖然目前大量研究顯示關(guān)附甲素對心房顫動有治療效果，也發(fā)現(xiàn)了一些治療心房顫動的機制，但尚不全面、深入?？傊?，關(guān)附甲素在心房顫動的治療上有良好的臨床前景。

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基金項目：成都市科技局項目鹽酸關(guān)附甲素抗心律失常的電生理機制研究(12PPYB104SF)

作者簡介：王超(1985—)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心臟電生理基礎(chǔ)研究。Email：wangchao6646203@163.com 通信作者：蔡琳(1963—)，教授，主任醫(yī)師，碩士，主要從事冠心病及起搏電生理研究。Email: cailinwm@163.com

【中圖分類號】R541.7

【文獻標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.010

收稿日期:2015-10-27修回日期:2016-01-06

Research Progress of the Treatment of Atrial Fibrillation

WANG Chao,YANG Guoshu,CAI Lin,LIU Hanxiong

【Abstract】Atrial fibrillation is the most common clinical arrhythmia, with serious threat to human survival and health.Guanfu base A, a multi-ion channel blocker, can effectively terminate and prevent atrial fibrillation in patients and animal models.This article will briefly summarize these updates of this field.

【Key words】Atrial fibrillation;Guanfu base A;Treatment