連小娟

(山西省汾陽醫(yī)院，032200)

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利福平、多西環(huán)素對(duì)HBsAg陽性攜帶布氏桿菌病患者肝功能損害的臨床觀察

連小娟

(山西省汾陽醫(yī)院，032200)

布氏桿菌病幾乎遍及世界各地，在全世界200多個(gè)國家中，有170多個(gè)國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)人、畜布氏桿菌病的存在和流行，該病被聯(lián)合國糧食和農(nóng)業(yè)組織(FAO )、世界衛(wèi)生組織(WHO)、聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)以及世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(OIE)列為重要人畜共患傳染病。每年上報(bào)WHO的病例數(shù)超過50萬例。我國布氏桿菌病(簡(jiǎn)稱布病) 疫情20世紀(jì)80年代末到90年代初基本控制,90年代中后期疫情開始回升,到21世紀(jì)疫情回升趨勢(shì)愈加嚴(yán)重[1]。我省發(fā)病率也有增高趨勢(shì)。乙肝是當(dāng)前我國流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種傳染病，我國HBsAg陽性攜帶率為7.18%。 布氏桿菌是細(xì)胞內(nèi)菌，因此應(yīng)選用能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物，提高療效，減少復(fù)發(fā)和防止耐藥，一般采用聯(lián)合用藥。世界衛(wèi)生組織把多西環(huán)素聯(lián)合利福平作為首選治療方案，利福平膠囊(600～900)mg/d聯(lián)合多西環(huán)素片200 mg/d口服，6周為1個(gè)療程。臨床經(jīng)常遇到HBsAg陽性攜帶布氏桿菌病患者治療過程中出現(xiàn)肝功能損害，影響下一步治療，現(xiàn)對(duì)HBsAg陽性攜帶布氏桿菌病患者治療過程中肝功能損害分析如下。

一般資料

2012年9月—2015年10月我科收治確診為布氏桿菌病(急性期)患者60例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國疾病預(yù)防控制中心制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①流行病學(xué)接觸史：密切接觸家畜、野生動(dòng)物(包括觀賞動(dòng)物)、畜產(chǎn)品、布氏桿菌培養(yǎng)物等，或生活在疫區(qū)的居民；②臨床癥狀和體征應(yīng)排除其他疑似疾病；③實(shí)驗(yàn)室檢查：病原分離、試管凝集試驗(yàn)、多汗補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、抗人球蛋白試驗(yàn)陽性。凡具備①②項(xiàng)和第③項(xiàng)中任何一項(xiàng)檢查陽性即可確診布病[2]。我院部分患者血標(biāo)本培養(yǎng)出布氏桿菌。確診的病例男性42例，女性18例。HBsAg陽性攜帶者30例為觀察組，HBsAg陰性者30例為對(duì)照組。觀察組平均年齡43歲，對(duì)照組平均年齡41歲。兩組一般資料統(tǒng)計(jì)學(xué)無明顯差異(P>0.05)。所有患者用藥前檢查肝功能正常。

治療方法

觀察組：利福平0.6 g,每日1次,口服。多西環(huán)素100 mg,每日2次，口服。

對(duì)照組：利福平0.6 g,每日1次,口服。多西環(huán)素100mg,每日2次，口服。

治療過程中觀察患者癥狀如惡心、嘔吐、乏力、納差及黃疸等體征變化情況。治療前化驗(yàn)肝功能均正常，治療開始后每周化驗(yàn)一次肝功能，如有惡心、嘔吐、乏力、納差等情況隨時(shí)化驗(yàn)肝功能。出現(xiàn)肝功能異常后，根據(jù)肝功能情況決定加用保肝藥物，繼續(xù)此治療方案或換用其他非首選治療方案。

結(jié)果

肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)以下四項(xiàng)做出診斷：①有明確服用利福平、多西環(huán)素藥物史；②用藥后出現(xiàn)食欲下降、厭油、皮膚或鞏膜黃染、肝區(qū)脹痛不適等肝功能損害表現(xiàn)；③無癥狀者 ALT、AST 中有任一項(xiàng)≥ 40 U/L，TBiL ≥ 20 μmol/L；④排除免疫性、遺傳性等其他肝病者，亦未服用其他致肝損害藥物[3]。

結(jié)果： 兩組肝功能比較見表1。

表1　觀察組和對(duì)照組患者藥物性肝損傷發(fā)生情況(例)

兩組藥物性肝損傷發(fā)生率比較，P<0.05，有明顯差異。

藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)和處理

發(fā)生藥物性肝炎時(shí)患者臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、乏力、納差、皮膚瘙癢、皮疹、黃疸。出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重?fù)p害，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≥3倍正常上限，或總膽紅素(TBiL)≥3倍正常上限，或堿性磷酸酶(ALP)≥2倍正常上限[3]時(shí)，停藥觀察病情，并給予保肝治療，肝功能完全正常后酌情選用治療方案。如肝功能經(jīng)保肝治療后無好轉(zhuǎn)甚至繼續(xù)加重，則換用其他不含利福平、多西環(huán)素的非首選方案。

討論

布氏桿菌是細(xì)胞內(nèi)菌，因此應(yīng)選用能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物，提高療效，減少復(fù)發(fā)和防止耐藥，一般采用聯(lián)合用藥。世界衛(wèi)生組織把多西環(huán)素聯(lián)合利福平作為首選治療方案，6周為1個(gè)療程。利福平能抑制分枝桿菌和其他微生物的DNA依賴性RNA多聚酶，依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，從而抑制細(xì)菌mRNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程。其作用靶位在RNA多聚酶的β亞基。為廣譜抗生素，對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌均有明顯抗菌作用，在抗結(jié)核治療中證實(shí)其能引起肝功能損害。多西環(huán)素是由土霉素衍生半合成的四環(huán)素類抗生素，屬于廣譜抗生素，對(duì)革蘭陰性和陽性菌均有活性，其主要機(jī)制是通過與30s核糖體亞單位的可逆性結(jié)合，抑制敏感微生物的蛋白合成，從而抑制tRNA和核糖體的結(jié)合。多西環(huán)素也可以引起肝功能損害[4]。HBsAg陽性攜帶布氏桿菌病患者經(jīng)利福平、多西環(huán)素治療后肝功能損害發(fā)生概率高，可能為患者原有肝臟基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致肝臟解毒功能減弱，藥物清除變慢，增加藥效和毒性，易出現(xiàn)藥物性肝功能損害[5]。一旦出現(xiàn)藥物性肝損害，不僅抗菌治療不能順利進(jìn)行，而且增加住院時(shí)間和費(fèi)用，在臨床工作中應(yīng)盡早在布氏桿菌病患者中篩選出HBsAg陽性攜帶者，并對(duì)其進(jìn)行積極的控制和預(yù)防，避免或減少肝功能損害的發(fā)生，有利于疾病的順利治療。

參考文獻(xiàn)

[1]董培玲，王冬梅，張斌，等.布氏桿菌病9例分析[J].中國誤診學(xué)雜志，2010,10(4)：973-974.

[2]楊紹基，任紅.傳染病學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：179-181.

[3] 史學(xué)斌，馮慧萍.抗結(jié)核藥致藥物性肝損害 26 例臨床分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2012，33(17)：3660-3661.

[4]吳抗美.多西環(huán)素、阿奇霉素致肝損害2例[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004,24(7)：447.

[5]崔國強(qiáng).抗結(jié)核藥物致肝功能損害臨床分析[J].臨床肺科雜志，2014,6：1061-1063.

(收稿日期2015-10-15)