鄧湘俊，黃夏夢，左長京，余鵬，王霆Δ

(1.中南大學藥學院，湖南 長沙 410013；2.廣州一品紅制藥有限公司，廣東 廣州 510760；3.第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院 核醫(yī)學科，上海 200433)

腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進展

鄧湘俊1，2，黃夏夢2，左長京3，余鵬1，王霆1，2Δ

(1.中南大學藥學院，湖南 長沙 410013；2.廣州一品紅制藥有限公司，廣東 廣州 510760；3.第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院 核醫(yī)學科，上海 200433)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病起病緩慢，早期典型表現(xiàn)為判斷力下降、缺乏主動性、喜怒無常等，臨床表現(xiàn)以記憶力減退、認知功能障礙為主。腦蛋白水解物為一種通過無脂質(zhì)豬腦蛋白的標準化酶分解得到的神經(jīng)營養(yǎng)性多肽混合物，富含多種氨基酸、小分子多肽以及鎂、磷、硒等多種元素。多項研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善AD患者的記憶、焦慮、疲勞、眩暈等癥狀。本文對腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進展進行了綜述，為腦蛋白水解物的綜合開發(fā)與臨床應用提供參考。

阿爾茨海默病；腦蛋白水解物；研究進展

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)為原發(fā)退行性腦變性疾病，病程緩慢但不可逆，臨床表現(xiàn)以智能損害為主。隨著我國社會人口老齡化的不斷發(fā)展，AD患病率呈快速上升趨勢，AD對老年人的身體健康與生活質(zhì)量造成嚴重影響，已成為我國重大的家庭和社會問題[1-4]。

腦蛋白水解物為一種神經(jīng)營養(yǎng)性多肽混合物，可通過無脂質(zhì)豬腦蛋白的標準化酶分解獲得。腦蛋白水解物中游離氨基酸約占75%，低分子量(<10 K)多肽約占25%，富含鎂、鉀、磷、硒等多種元素[5-7]。腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的療效顯著，多項研究顯示腦蛋白水解物能顯著改善患者的記憶、疲勞、眩暈、焦慮等癥狀[8-10]。本文對腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病的研究進展進行了綜述，為腦蛋白水解物的進一步綜合開發(fā)與臨床應用提供參考。

1 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)

AD為一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，迄今為止其發(fā)病原因尚不確切，可能因素主要包括軀體疾病(癲癇、甲狀腺及免疫疾病等)、頭部創(chuàng)傷、家族遺傳、獨居、經(jīng)濟困難等。AD的發(fā)病機制比較復雜，目前主要認為有β-淀粉樣蛋白毒性機制和某些蛋白被異常修飾機制[11-14]。

β-淀粉樣蛋白能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥變化而產(chǎn)生特異毒性。研究顯示β-淀粉樣蛋白大量沉積于AD患者腦部形成淀粉樣蛋白斑，β-淀粉樣蛋白所致神經(jīng)元纖維纏結和細胞死亡則會引起患者記憶減退、意識模糊[15]。動物實驗顯示β-淀粉樣蛋白在細胞內(nèi)沉積能引起AD，但沉積于細胞外則不引發(fā)該病[16]。高脂飲食會導致機體抗氧化能力降低，而機體抗氧化能力降低能促使β-淀粉樣蛋白生成增多進而誘發(fā)AD；低密度脂蛋白相關受體1(low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)可通過間接作用快速內(nèi)吞淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursorprotein，APP)，進而促進β-淀粉樣蛋白生成可能導致AD的最終發(fā)生[17-19]。

Tau蛋白是廣泛存在于神經(jīng)細胞中的微管相關蛋白，正常生理條件下的Tau蛋白與微管蛋白結合后能有效促進微管形成，Tau蛋白還可參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞軸突內(nèi)的物質(zhì)運輸[20]。AD發(fā)生過程中的Tau蛋白受多種因素影響而過度磷酸化，使其喪失有效聚合力并引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結，最終導致微管與突觸功能障礙以及神經(jīng)元的不可逆損傷[21]。

圖1 β-淀粉樣蛋白及Tau蛋白與阿爾茨海默病(AD)[22]Fig.1 Amyloid-β protein&Tau proteinand Alzheimer’s disease

β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白之間存在重要聯(lián)系。β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白可相互作用，分別產(chǎn)生淀粉樣沉積斑和神經(jīng)元纖維纏結，導致正常神經(jīng)細胞發(fā)生病變甚至凋亡。β-淀粉樣蛋白沉積引發(fā)Tau蛋白發(fā)生病變，而Tau病變則以反饋機制促進β-淀粉樣蛋白沉積，形成惡性循環(huán)[22]。見圖1。糖原合酶3β(glycogen synthase3β，GSK-3β)是Tau蛋白磷酸化的關鍵酶，β-淀粉樣蛋白能有效提高GSK-3β的活性并促進其表達，導致Tau蛋白過度磷酸化[23]。

2 基礎研究

腦蛋白水解物為具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的多肽混合物，可通過抑制β-淀粉樣蛋白的生成與沉積，以及對神經(jīng)細胞的保護，改善AD神經(jīng)退行性病變。

Torrance等[24]建立模擬AD神經(jīng)病理的淀粉樣前體蛋白APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型(3月齡)，對腦蛋白水解物的神經(jīng)保護作用與減少β-淀粉樣蛋白作用的機制進行研究。結果顯示治療6個月后，與對照組小鼠腹腔注射生理鹽水5 mL/(kg·d)相比，治療組小鼠腹腔注射腦蛋白水解物5 mL/(kg·d)水迷宮空間學習表現(xiàn)顯著改善，且其大腦中異常性突觸和淀粉樣蛋白明顯減少，這些效應與APP全鏈及C末端片段的水平降低相關，腦蛋白水解物能降低磷酸化APP水平及APP在神經(jīng)炎過程的積累。腦蛋白水解物通過對APP成熟過程及其向β-淀粉樣蛋白形成位點轉(zhuǎn)運過程的調(diào)節(jié)，減少β-淀粉樣蛋白的生成和沉積，改善APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠的AD樣病理狀態(tài)。

Rockenstein等[25]建立THY-1啟動子控制表達突變APP的AD小鼠模型，研究腦蛋白水解物促進模型小鼠(3月齡)齒狀回(dentate gyrus，DG)海馬顆粒下層區(qū)域神經(jīng)再生的可能機制。結果表明，經(jīng)腦蛋白水解物治療，周期為3個月，腹腔注射劑量為5 mL(kg·d)的APP轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬神經(jīng)出現(xiàn)顯著恢復，并在增強突觸形成和改善記憶方面發(fā)揮重要作用。腦蛋白水解物通過保護神經(jīng)母細胞、降低細胞凋亡率，改善APP轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)變異。

腦蛋白水解物對AD的療效在治療中斷后仍然存在，該機制可能涉及腦蛋白水解物的神經(jīng)營養(yǎng)因子樣活性。Rockenstein等[26]通過人淀粉樣前體蛋白(human amyloid precursor protein，hAPP)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡)，研究腦蛋白水解物(活性組分濃度為215.2 mg/mL)治療AD，模型小鼠腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)，周期為3個月，中斷的后效應。結果顯示，治療中斷3個月后腦蛋白水解物改善模型小鼠的水迷宮記憶障礙及神經(jīng)退行性病變的效應仍然存在，并持續(xù)到治療中斷6個月后才完全消失；免疫組化分析表明，治療中斷3個月后模型小鼠的新皮層和海馬體內(nèi)淀粉樣斑塊負荷減少的效應不再明顯，這也提示腦蛋白水解物對β淀粉樣蛋白沉積的影響與治療中斷后存在的療效是相對獨立的。

腦蛋白水解物的神經(jīng)營養(yǎng)作用可能涉及調(diào)節(jié)促神經(jīng)生長因子/神經(jīng)生長因子的平衡，以及對膽堿能神經(jīng)元的保護。Ubhi等[27]建立hAPP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡)，研究腦蛋白水解物對神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，主要包括神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)等。免疫組化分析顯示治療3個月后，與對照組小鼠腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比，經(jīng)腦蛋白水解物治療，活性組分濃度為215.2 mg/mL，腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的小鼠海馬內(nèi)NGF免疫反應顯著增加，NGF水平明顯升高；小鼠經(jīng)腦蛋白水解物治療后，其基底核膽堿能神經(jīng)細胞缺陷得到明顯改善。

神經(jīng)干細胞(Neural stem cells，NSCs)移植作為治療AD的潛在方式受到廣泛關注，但其應用的最大障礙是移植細胞成活率偏低。Rockenstein等[28]通過APP轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型(3月齡)考察腦蛋白水解物作為神經(jīng)干細胞治療的輔助劑的療效。結果顯示治療周期結束后(分別為3、6、9個月)，與對照組腹腔注射生理鹽水劑量為5 mL/(kg·d)相比，經(jīng)腦蛋白水解物治療，活性組分濃度為215.2 mg/mL，腹腔注射劑量為5 mL/(kg·d)的轉(zhuǎn)基因小鼠及非轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)干細胞移植存活率均有顯著提高，且神經(jīng)干細胞的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和蛋白免疫反應明顯增多；提示腦蛋白水解物能保護移植的神經(jīng)干細胞，可考慮作為治療AD的神經(jīng)干細胞移植術的有效輔助應用。

3 臨床研究

3.1 單獨用藥治療 腦蛋白水解物改善輕度至中度AD患者的認知功能障礙及綜合臨床癥狀療效顯著，展現(xiàn)出較好的效益風險比[29]。

一項有關腦蛋白水解物有效性與安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中[30]，269名受試者分別接受腦蛋白水解物治療(包括3個劑量組：10 mL組69例，30 mL組70例，60 mL組71例)和安慰劑治療(69例)，治療周期共12 w，其中前4 w內(nèi)受試者均接受5天/周既定劑量靜脈輸液給藥，后8 w內(nèi)為2天/周既定劑量靜脈輸液給藥。采用臨床醫(yī)生印象變化量表(clinician interview based impression of severity，CIBIC+)和AD評估量表的認知功能次級量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive，ADAS-cog)評價療效。結果顯示自開始給藥24w時，10 mL劑量組的認知功能改善(ADAS-cog，P=0.38)及綜合癥狀恢復(CIBIC+，P>0.001)均較顯著，30 mL和60 mL劑量組綜合恢復明顯，但認知功能改善并不顯著，未出現(xiàn)嚴重不良反應。

孫穎[31]對腦蛋白水解物治療老年癡呆癥的臨床療效進行了觀察。40例老年癡呆癥患者隨機分為治療組(男12例，女8例，平均年齡78歲)和對照組(男11例，女9例，平均年齡77歲)，2組一般資料無顯著差異。治療組應用腦蛋白水解物片(4片/次)，對照組應用腦復康(0.8 g/次)，2組服藥均為3次/天(早、中、晚各1次空腹口服)，服藥時間均為1年以上。采用受試者的臨床表現(xiàn)、簡易智力評定量表、日常生活能力評定量表等指標評定療效。結果顯示：治療組顯效10例，有效8例，無效2例，總有效率為90%；對照組顯效8例，有效7例，無效5例，總有效率為75%。2組臨床療效比較，治療組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

3.2 聯(lián)合用藥治療 表1為腦蛋白水解物治療阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的部分臨床研究，采用簡易精神狀態(tài)量表(minimum mental state examination，MMSE)、臨床癡呆程度量表(clinicaldementiarating，CDR)、日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)以及生活質(zhì)量量表(quality of life)的評分對治療效果進行評價。

表1 腦蛋白水解物治療AD臨床研究±s)Tab.1 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of ±s)

治療周期結束后，各實驗組的MMSE、CDR、ADL和QOL評分均有明顯改善，且與各對照組的相關表評分之間存在顯著差異(P<0.05)。張媛媛[36]還通過蒙特利爾認知評估表(montrealcognitive assessment，MoCA)評價腦蛋白水解物的療效，結果顯示治療后的研究組MoCA評分(25.23±4.72)顯著優(yōu)于對照組(19.85±2.73)(P<0.05)。見表1。

表2為腦蛋白水解物治療AD的部分臨床研究，參照MMSE評價治療效果。MMSE評價標準：①基本控制(治療后評分接近滿分)，②顯效(治療后評分提高≥30%)，③有效(治療后評分提高≥15%)，④無效(治療后評分提高<15%)，⑤總有效率=(基本控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

表2 腦蛋白水解物治療AD臨床研究(n，%)Tab.2 Clinical study of cerebrolysin in the treatment of AD(n,%)

治療周期結束后，各治療組的總有效率均顯著優(yōu)于各對照組(P<0.05)。見表2。

56例老年癡呆患者接受胞二磷膽堿聯(lián)合腦蛋白水解物治療(14 d)后的認知功能改善總有效率達94.6%[40]，36例老年癡呆患者接受腦蛋白水解物合并馬來酸桂派齊特注射液治療(療程14天/月，共5個療程)后的認知和記憶改善總有效率達86.1%[41]，治療過程中及治療后均未出現(xiàn)肝腎功能及胃腸道等的不良反應。

Alvarez等[42]對腦蛋白水解物和多奈哌齊各自單獨及聯(lián)合用藥治療輕、中度AD的療效進行了研究，治療28 w后的結果顯示各治療組之間在認知功能和行為領域的改善無顯著性差異，但腦蛋白水解物治療組和聯(lián)合用藥治療組的CIBIC+評分(總體療效評價)改善更明顯，表明腦蛋白水解物與多奈哌齊對AD療效一致且安全可靠，腦蛋白水解物與多奈哌齊聯(lián)合用藥可能存在的長期協(xié)同作用需要進一步的研究確證。

4 結語

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，迄今為止其發(fā)病機制尚未完全闡明。AD不僅嚴重影響患者個人生活質(zhì)量，也給其家庭及社會造成巨大的精神和經(jīng)濟負擔，隨著社會老齡化的加快發(fā)展，AD發(fā)病形勢愈加嚴峻。腦蛋白水解物是豬腦組織經(jīng)標準化酶分解得到的活性水解物，含有多種游離氨基酸、低分子多肽及微量元素。多項研究表明，腦蛋白水解物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和改善神經(jīng)細胞損害，能顯著改善AD患者的認知功能、記憶力、生活能力，提高患者的生活質(zhì)量[43-46]。腦蛋白水解物治療AD療效確切，安全可靠，具有較高的臨床應用價值，值得進一步的綜合開發(fā)與利用。

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(編校：薛雪)

Research progress of cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease

DENG Xiang-jun1,2, HUANG Xia-meng2, ZUO Chang-jing3, YU Peng1, WANG Ting1,2Δ

(1.Pharmaceutical College of Central South University, Changsha 410013, China; 2.Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical CoLtd,Guangzhou 510760, China; 3.Department of Nuclear Medicine, Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Alzheimer’s disease (AD) is a chronic degenerative disease of central nervous system.The disease onset slow,early typical performance for the decline in judgment,lack of initiative,moodiness,etc,clinical manifestations of memory loss, cognitive dysfunction based.Cerebrolysin is a akind ofneurotrophicpeptidegic mixture obtained by normalized enzymolysisof lipid-free porcine brain proteins,it is rich in various amino acids,small molecule polypeptide and various essential elements such as magnesium, phosphorus and selenium.Several studies have shown that cerebrolysin can significantly improve the memory,anxiety,fatigue,dizziness and other symptoms of AD patients.In this paper,the research progress of cerebrolysin in treatment of Alzheimer’s disease were reviewed to provide reference for the comprehensive development and clinical application of cerebrolysin.

Alzheimer’s disease; cerebrolysin; research progress

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.060

鄧湘俊，男，碩士在讀，研究方向：藥理學與臨床藥理學，E-mail：xiangjun5351@126.com；王霆，通信作者，男，博士，教授，研究方向：藥理學研究及新藥研發(fā)，E-mail：wt1965@qq.com。

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