徐少博，劉雪蘭

(浙江省寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 急診病房，浙江 寧波 315040)

大劑量甲基強的松龍沖擊療法對急性百枯草中毒患者血清同工酶及炎癥因子水平的影響

徐少博Δ，劉雪蘭

(浙江省寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 急診病房，浙江 寧波 315040)

目的 研究大劑量甲基強的松龍沖擊療法對急性百枯草中毒患者血清同工酶及炎癥因子水平的影響。方法 選取2014年6月～2015年10月浙江省寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院急診內(nèi)科收治46例急性百枯草中毒患者，隨機分成2組，各23例。在常規(guī)治療基礎上，對照組予血液灌流治療，觀察組在對照組基礎上再予大劑量甲基強的松龍沖擊療法，觀察比較治療前后血清有關酶及炎癥因子水平，觀察臨床癥狀、治療效果及不良反應。結果 與治療前比較，2組IL-1、IL-10、TNF-α以及CRP水平降低(P<0.05)，CK、CK-MB、TGF-β1及HIF-1α水平降低(P<0.05)；與對照組比較，觀察組IL-1、IL-10、TNF-α及CRP水平較低(P<0.05)，CK、CK-MB、TGF-β1以及HIF-1α水平較低(P<0.05)，治療后距最后一次排綠色便的時間、血漿PQ清除時間以及住院時間較短(P<0.05)，治療總有效率較高(P<0.05)。結論 大劑量甲基強的松龍沖擊療法對急性百枯草中毒患者療效確切，能夠降低患者血清CK、CK-MB、TGF-β1、HIF-1α以及炎癥因子水平，安全性較高。

急性百枯草中毒；甲基強的松龍；同工酶；炎癥因子

百草枯(paraquat，PQ)又名克蕪蹤，是一種高毒性吡啶類除草劑，也是一種非選擇性除草劑，除草效能高[1]，噴灑后起效迅速，進入土壤后能迅速失活并無任何殘留，因此在發(fā)達及發(fā)展中國家農(nóng)業(yè)中廣泛應用，然而百草枯對人具有非常強的毒性，死亡率達50%～80%[2]。目前PQ對人體毒性作用機制尚不完全明確，若攝入過量可引起多器官的功能障礙[3]，嚴重危害人類健康。近幾年因誤服或自服PQ引起的急性中毒事件呈上升趨勢[4]，尤其是在發(fā)展中國家，已成為常見的農(nóng)藥中毒致死事件。迄今為止，百草枯中毒尚無有效解毒藥物，許多治療方案仍處于探索中，大大降低了PQ中毒治療有效率。早期血流灌注是公認清除毒物的最佳方法，研究證實[5]血流灌注對改善PQ預后療效明顯。因此，本研究在血流灌注常規(guī)治療基礎上聯(lián)合大劑量甲基強的松龍沖擊療法治療急性百枯草中毒，檢測血清同工酶及炎癥因子水平，觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月～2015年10月浙江省寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院急診內(nèi)科收治誤服或自服百枯草患者46例，按照隨機數(shù)字表法分成2組。對照組23例，男性11例，女性12例，年齡20～48歲，平均(32.68±4.41)歲，平均服藥量(28.63±4.04)mL，服藥后至就診時間(10.84±1.43)h，病情程度：輕度(血PQ含量<2 μg/mL)13例，重度(血PQ含量≥2 μg/mL)15例；觀察組23例，男性10例，女性13例，年齡20～46歲，平均(31.95±4.37)歲，平均服藥量(29.13±4.11)mL，服藥后至就診時間(11.08±1.51)h，病情程度：輕度(血PQ含量<2 μg/mL)12例，重度(血PQ含量≥2 μg/mL)13例。2組患者在性別、年齡、服藥量、就診時間以及病情程度等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)患者本人或家屬簽署知情同意書，并同意搶救措施，經(jīng)本院醫(yī)學倫理會審核通過。

納入標準：①有誤服或口服百草枯史，并符合《急性百草枯中毒診治專家共識(2013)》[6]中有關診斷標準；②有明確臨床免疫學或組織學檢查依據(jù)支持；③誤服或口服百草枯至就診時間<12 h。

排除標準：①既往有嚴重心、肺等疾病及心腦血管病或血液系統(tǒng)疾病者；②合并全身急慢性感染性疾病以及其他代謝性疾病者；③妊娠或哺乳期婦女；④治療期間搶救無效死亡者；⑤過敏體質(zhì)或?qū)谆鶑姷乃升埐荒苣褪?；⑥依從性差，病例資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:2組患者在入院后立即開始洗胃處理，并經(jīng)胃管注入250 mL 20%甘露醇+30～50 g活性炭，進行導泄及吸附。均給予常規(guī)治療如下：給予維生素C及環(huán)磷酰胺等藥物治療，從而保護組織細胞免受炎癥介質(zhì)及氧自由基的損傷，給予谷胱甘肽進行肝臟保護，給予大量補液促進尿液排毒。對照組在此基礎上給予血液灌流治療，采用肝素鈉(常州千紅生化制藥股份有限公司,國藥準字：H32022088)抗凝劑通過血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司)進行灌流，每次2～3 h，1次/12 h，持續(xù)6次；觀察組在對照組基礎上，給予甲基強的松龍(Pfizer Manufacturing Belgium NV，批準文號：H20130301)500～1 000 mg/d+500 mL 0.9%氯化鈉注射液緩慢靜脈滴注，1次/天，連用5 d，之后口服60 mg/d，頓服，3 d后逐漸減量予以維持，每天減5mg至停藥。

1.2.2 預見性護理：①早期行洗胃及導瀉，盡早清除體內(nèi)毒物；②急性期暫時禁食，積極預防消化道出血，早期可使用泮托拉唑進行抑酸治療；③患者絕對臥床休息，取半臥位，并鼓勵其深呼吸，指導有效咳嗽，堅持肺功能鍛煉，及早預防肺損傷；④早期大量補液，密切監(jiān)測腎功能，必要時可予利尿劑，并選用無腎毒性藥物治療，預防腎損害；⑤心理護理：服毒者多因生活負性事件引起，醫(yī)護人員應耐心勸導，注意不同時期心理反應及需求，有的放矢的進行心理護理，使其保持良好的心態(tài)積極配合治療及護理。

1.2.3 觀察指標：①血清炎癥因子：治療前后均采集患者空腹外周肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心15 min，取上層血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存。血清IL-1、IL-10、TNF-α及CRP水平采用ELISA法測定，試劑盒由上海生物工程技術有限公司提供；②血清有關酶水平：肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)及缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定，試劑盒由上海常斤生物科技有限公司提供；③臨床癥狀及住院時間：記錄患者治療后距最后一次排綠色便的時間、血漿PQ清除時間、肺纖維化、MOF發(fā)生率及住院時間；④記錄治療期間所有患者出現(xiàn)的不良反應，并及時給予對癥治療。

1.2.4 治療效果評定標準：痊愈：臨床癥狀消失，各項實驗室檢查指標均正常；好轉：臨床癥狀得到明顯的緩解，各項實驗室檢查指標有明顯的改善；死亡：經(jīng)治療無效死亡。治療總有效率=(痊愈+好轉)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 2組患者血清炎癥因子水平比較 與治療前比較，2組IL-1、IL-10、TNF-α及CRP水平降低(P<0.05)；與對照組比較，觀察組IL-1、IL-10、TNF-α及CRP水平較低(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血清炎癥因子水平比較±s)Tab.1 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment between two groups ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者血清相關酶水平比較 與治療前比較，2組CK、CK-MB、TGF-β1及HIF-1α水平降低(P<0.05)；與對照組比較，觀察組CK、CK-MB、TGF-β1及HIF-1α水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清相關酶水平的比較±s)Tab.2 Comparison of serum enzyme levels before and after treatment between two groups ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組患者臨床癥狀及住院時間比較 與對照組比較，觀察組治療后距最后一次排綠色便的時間、血漿PQ清除時間及住院時間較短(P<0.05)，肺纖維化及MOF發(fā)生率無明顯差異。見表3。

表3 2組臨床癥狀及住院時間比較Tab.3 Comparison of clinical symptoms and hospital stay between two groups

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組臨床療效比較 治療后，對照組治療總有效率為69.57%，觀察組治療總有效率為91.30%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical efficiency between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 2組不良反應比較 治療期間，觀察組出現(xiàn)1例高血壓，1例胃部不適，及時給予對癥處置后，癥狀均消失，未見其他不良反應的發(fā)生。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

百草枯化學名稱1，1-二甲基-4，4，-二氯二吡啶陽離子鹽[7]，屬有機雜環(huán)類除草劑，是目前農(nóng)業(yè)上使用最廣泛的除草劑之一，其在酸性及中性溶液中比較穩(wěn)定，遇堿極易分解，易溶于水。我國市售多為濃度20%的溶液，加入著色劑溶液呈藍色，可經(jīng)消化道、皮膚以及呼吸道吸收，成人致死量約為20%水溶液5～15 mL或40 mg/kg左右[8]。目前，關于PQ在人體毒代動力學機制尚未完全清楚，經(jīng)口攝入后主要在小腸被吸收，大部分經(jīng)糞便排泄，在體內(nèi)可到各器官。PQ毒性可累及致全身多臟器官，嚴重時可導致多器官功能不全綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[9]，故在某些歐盟國家及發(fā)展中國家已禁止使用。

百草枯毒性主要的靶器官是肺臟，可引起“百草枯肺”，導致進行性肺組織纖維化，是重度患者死亡的首要原因[10]。目前認為PQ毒性機制主要是脂質(zhì)過氧化損傷，對肺臟損傷主要機制是氧化還原反應。PQ經(jīng)肺泡的上皮細胞以及氣管Clara細胞進入肺臟中，經(jīng)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)還原成自由基，再經(jīng)超氧化物歧化酶(SOD)形成過氧化氫，從而進一步形成毒性更高的OH-，然后引發(fā)鏈式脂質(zhì)過氧化反應損傷細胞膜系，導致細胞膜以及核膜受損，破壞DNA結構[11]，引起細胞氧化性損傷，甚至凋亡或壞死，產(chǎn)生肺泡炎以及肺間質(zhì)水腫。首診急性PQ患者，須爭分奪秒搶救，因此積極應用預見性護理，不僅能預防并發(fā)癥的發(fā)生，還能加快患者康復。

甲基強的松龍是臨床常用糖皮質(zhì)激素，可對抗非特異性炎癥，并阻斷粒細胞對氧自由基的釋放。急性PQ中毒患者在3 d內(nèi)可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，甲基強的松龍則無需通過肺臟功能代謝，且起效迅速，尤其在肝臟功能受損時，效果更為顯著。炎癥反應機制參與PQ中毒發(fā)病過程，導致多種炎性遞質(zhì)的釋放，使得患者出現(xiàn)過度炎癥反應[12]，最終引起身體免疫系統(tǒng)以及重要臟器功能障礙。對本研究結果進行分析，治療后觀察組患者血清IL-1、IL-10、TNF-α及CRP等炎癥因子水平均明顯低于對照組(P<0.05)，提示甲基強的松龍可有效改善急性PQ中毒患者炎癥反應狀態(tài)；治療后，觀察組患者排綠色便時間、血漿PQ清除時間及住院時間均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明甲基強的松龍起效快，可緩解PQ中毒癥狀，減少住院時間，為患者經(jīng)濟上減輕負擔；2組肺纖維化及MOF發(fā)生率無明顯差異，可能與研究樣本量過少有關；觀察組出現(xiàn)1例高血壓和1例胃部不適患者，及時給予對癥處理后，癥狀消失，提示甲基強的松龍用于臨床治療安全性較高。

盡早減少PQ中毒患者毒物的吸收及排除，早期應用免疫制劑及抗氧化損傷等有效措施，可降低患者死亡率。研究結果還顯示：觀察組CK、CK-MB、TGF-β1以及HIF-1α水平明顯低于對照組(P<0.05)。宋斌等[13]報道死亡組患者CK、CK-MB水平高于生存組，且檢測白細胞總數(shù)、淀粉酶、CK、CK-MB、PO2、PCO2、HCO3-，有助于判斷PQ中毒的預后。PQ可誘導肺間質(zhì)纖維化，而TGF-β1可能通過增加成纖維細胞及細胞外基質(zhì)含量，從而產(chǎn)生炎性作用[14]，成纖維細胞以及細胞外基質(zhì)的增多，促進肺間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生以及惡化。HIF-1α主要存在于慢性缺氧細胞中，與機體缺氧狀況有緊密的聯(lián)系。PQ中毒后肺臟組織出現(xiàn)低氧狀態(tài)，是肺纖維化產(chǎn)生的主要原因[15]，而抑制HIF-1α表達可減輕肺組織的損傷。故血清TGF-β1及HIF-1α水平與PQ中毒肺組織損傷有密切聯(lián)系。本研究結果顯示，治療后觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，提示甲基強的松龍對急性PQ中毒有明確臨床療效，與劉洎等[16]報道結果一致。

通過使用大劑量甲基強的松龍沖擊療法對急性百草枯中毒患者進行治療，發(fā)現(xiàn)其對急性百草枯中毒有確切療效，積極應用預見性護理，可明顯改善臨床中毒癥狀，減少住院時間，且能降低血清CK、CK-MB、TGF-β1、HIF-1α以及炎癥因子水平，有較高安全性。

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(編校：苗加會)

Effects of serum isoenzyme and inflammatory factors by large doses of methyl prednisolone shock therapy in the treatment of patients with acute hundred withered grass poisoned

XU Shao-boΔ, LIU Xue-lan

(Department of Emergency Ward, Ningbo Medical Center Lihuili Hospital, Ningbo 315040, China)

ObjectiveTo investigate the effects of serum isoenzyme and inflammatory factors by large doses of methyl prednisolone shocktherapy in the treatment of patients with acute hundred withered grass poisoned.Methods46 cases of patients with acute hundred withered grass poisoned from June 2014 to October 2015 in ningbo medical center lihuili hospital were collected and randomly divided into two groups,23 cases in each group.On the base of the conventional treatment,patients in the control group were treated by blood perfusion therapy,patients in the experiment group were treated with large dose of methyl prednisolone shock therapy on the base of the control group,tested and compared the levels of serum enzyme and inflammatory factors before and after treatment,observed the clinical symptoms,clinical efficacy and adverse reactions.ResultsCompared with before treatment,the levels of IL-1,IL-10,TNF-α and CRP in two groups were decreased (P<0.05),levels of CK, CK-MB, TGF-β1 and HIF-1α decreased (P<0.05);Compared with the control group,the levels of IL-1,IL-10, TNF-α and CRP in the experiment group were lower (P<0.05);CK,CK-MB,TGF-β1 and HIF-1α levels were lower (P<0.05),after treatment from the last row of green time,the plasma PQ clearance time and length of hospital stay were shorter (P<0.05),total effective rate was higher (P<0.05).ConclusionLarge doses of methyl prednisolone shock therapy in the treatment of patients with acute hundred withered grass poisone has definite clinical efficacy , can reduce the patients’ serum CK,CK-MB,TGF-β1,HIF-1α and inflammatory factors levels, with higher security.

acute hundred withered grass poisone; methyl prednisolone; isoenzyme; inflammatory factors

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.038

徐少博，通信作者，男，本科，主治醫(yī)生，研究方向：急性百枯草中毒，E-mail：yangjinhui2015@sina.cn。

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