石先瑩　　劉課艷

（陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，西安710119）

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·今日化學(xué)·

羧基導(dǎo)向C―H官能團化/脫羧偶聯(lián)反應(yīng)研究進展

石先瑩*劉課艷

（陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，西安710119）

摘要：以鄰或?qū)ξ蝗〈郊姿釣樵?，通過羧基導(dǎo)向的芳香羧酸鄰位碳氫鍵官能團化繼而發(fā)生脫羧反應(yīng)，在原羧基的鄰位引入官能團，可以合成傳統(tǒng)付-克反應(yīng)難以合成的間位取代芳香化合物。在此類反應(yīng)中，羧基充當(dāng)無痕導(dǎo)向基的功能。本文綜述了基于過渡金屬催化羧基無痕導(dǎo)向的芳香羧酸脫羧偶聯(lián)策略，形成新C―C、C―雜鍵的研究進展。

關(guān)鍵詞：芳香羧酸；脫羧偶聯(lián)；過渡金屬催化；C―H官能團化；羧基導(dǎo)向

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)能夠有效地構(gòu)筑C―C、C―雜鍵，為傳統(tǒng)芳烴親電取代反應(yīng)難于合成的取代芳香化合物提供了一條新的途徑［1－3］。其中，脫羧偶聯(lián)是羧酸（鹽）經(jīng)金屬催化脫羧后形成的活性有機金屬中間體與其他底物進行的反應(yīng)。20世紀60年代，Nilsson與其合作者［4，5］發(fā)現(xiàn)使用化學(xué)當(dāng)量的Cu2O可促進鄰硝基苯甲酸在沸騰的喹啉溶液中釋放CO2氣體，加入的碘苯可與中間體反應(yīng)給出偶聯(lián)產(chǎn)物。21世紀初，Myers等［6］首次報道了芳基羧酸和苯乙烯、丙烯酸酯的脫羧Heck偶聯(lián)反應(yīng)，引起了脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的研究熱潮。

脫羧偶聯(lián)反應(yīng)可以克服其他偶聯(lián)反應(yīng)在區(qū)域選擇性上的一些局限性，且芳香酸具有價廉、易得、穩(wěn)定、易存儲、品種多樣等諸多優(yōu)點，因此，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)作為構(gòu)建C―C、C―雜鍵的重要手段受到了極大關(guān)注［7］，已廣泛應(yīng)用于合成生物活性分子和藥物分子等。例如，2006年，Goossen等［8］把分子

根據(jù)所形成新鍵的位置不同，可將脫羧偶聯(lián)反應(yīng)分為兩類：（1）新鍵的形成選擇性地發(fā)生在羧基的原位（圖1，途徑1）；（2）羧基鄰位形成新鍵的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)（圖1，途徑2）。在途經(jīng)2中，羧基作為導(dǎo)向基，在其鄰位引入官能團后，繼而脫去，即羧酸作為無痕導(dǎo)向基，充當(dāng)可移去導(dǎo)向基的功能。通過此途徑，可以由鄰或?qū)ξ蝗〈郊姿犷惢衔锍霭l(fā)制備通過傳統(tǒng)付-克反應(yīng)難以合成的間位取代芳香化合物，從而彌補了傳統(tǒng)芳烴親電取代反應(yīng)的不足（傳統(tǒng)芳烴親電取代反應(yīng)不能在活化的鄰、對位定位基的間位直接引入基團）。

在文獻報道的大多數(shù)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中，新C―C、C―雜鍵的形成往往選擇性地發(fā)生在原羧基所在的位置?；谠幻擊扰悸?lián)策略，文獻相繼報道了幾類具有重要用途化合物的一步高效合成新方法，主要包括：聯(lián)苯［9－11］、芳基炔［12－14］、烯烴［15－18］等。文獻中有關(guān)原位脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的綜述已有報道［19－21］，本文就近年來基于過渡金屬催化羧基無痕導(dǎo)向的脫羧偶聯(lián)策略，形成新C―C、C―雜鍵的研究進展進行介紹。

圖1　羧酸參與的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)途徑

1　烯基化反應(yīng)

傳統(tǒng)的芳烴付-克烴基化反應(yīng)可以在活化基的鄰、對位引入烴基，而不能直接引入烯基。2010年，Satoshi等［22］在銠催化劑和銀鹽氧化劑的存在下，以芳香羧酸和苯乙烯為原料，通過羧基導(dǎo)向的鄰位烯基化及脫羧串聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)過一鍋兩步法得到一系列間位取代的二苯乙烯衍生物（圖2）。

圖2 羧基導(dǎo)向C―H鍵烯基化/脫羧反應(yīng)

2008年，Satoshi等［23］利用鈀催化劑，一水合醋酸銅為添加劑，實現(xiàn)了吲哚-3-甲酸羧基鄰位的C―H烯基化/脫羧偶聯(lián)反應(yīng)（圖3）。利用此催化體系，也可以實現(xiàn)吡咯-2-甲酸、噻吩-2-甲酸、呋喃-2-甲酸、苯并噻吩-2-甲酸、苯并呋喃-2-甲酸的鄰位烯基化/脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。隨后，他們發(fā)現(xiàn)芳香羧酸和苯乙烯及其衍生物也可在銠催化下發(fā)生類似反應(yīng)［24］。

圖3 羧基鄰位C―H鍵烯基化/脫羧反應(yīng)

2014年，Quan和Xie［25］發(fā)展了以銥為催化劑，在醋酸銀以及醋酸銅存在下，采用碳硼烷和炔為原料，羧基鄰位的B―H鍵可以選擇性發(fā)生烯基化及脫羧反應(yīng)（圖4）。通過對反應(yīng)過程中關(guān)鍵中間體的確認，他們提出了反應(yīng)可能經(jīng)過銥調(diào)節(jié)的B―H鍵活化、炔的插入、質(zhì)子化以及脫羧等串聯(lián)途徑。

圖4　羧基導(dǎo)向B―H鍵烯基化/脫羧反應(yīng)

2　芳基化反應(yīng)

聯(lián)苯類化合物是很多天然產(chǎn)物、藥物中間體、人造染料、高分子材料以及農(nóng)藥的重要骨架，因此發(fā)展簡單、高效合成聯(lián)苯類化合物的方法一直備受化學(xué)家們的關(guān)注。2011年，Cornella等［26］以羧酸和碘苯為原料，通過間位選擇性芳基化反應(yīng)，合成了一系列間位取代的聯(lián)苯類化合物（圖5），這種新方法為一些成本高的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)提供了一種高效的、廉價的補充。但此方法需使用鄰位帶有取代基的芳香羧酸，且反應(yīng)中有酸性碘化氫副產(chǎn)物形成。

圖5 羧基導(dǎo)向C―H鍵芳基化/脫羧反應(yīng)

近年來，自然界豐富、廉價的C―H化合物使過渡金屬催化的C―H鍵功能化反應(yīng)為傳統(tǒng)C―C、C―雜鍵的形成提供了又一極具吸引力的選擇，基于C―H鍵功能化的偶聯(lián)反應(yīng)作為一種重要的合成手段得到了迅速的發(fā)展，受到了廣泛的關(guān)注［27－34］。最近，蘇偉平等［35］、游勁松等［36］先后報道了銠催化下，芳香羧酸和芳香雜環(huán)類化合物通過羧基鄰位的C―H芳基化、脫羧偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建2-芳基雜芳環(huán)化合物的新方法（圖6）。其中，2-芳基雜芳環(huán)化合物是很多天然產(chǎn)物、生物活性分子的重要骨架。采用這種方法，蘇偉平等合成了克級規(guī)模的生物活性分子3，5-取代的2-芳基噻吩化合物。特別一提的是，克級規(guī)模的生物活性化合物通過傳統(tǒng)的合成方法很難得到。

他們提出反應(yīng)可能按照如圖7所示的歷程進行。反應(yīng)中催化劑活性中心銠先和羧酸中的氧原子配位，促使羧基鄰位C―H鍵活化并形成金屬環(huán)化物A，環(huán)化物A和雜芳烴反應(yīng)形成重要的雜芳烴-金屬環(huán)化物中間體B，B經(jīng)過還原消除、脫羧以及脫酸質(zhì)子化反應(yīng)后給出最終產(chǎn)物。

圖6　羧基鄰位交叉脫氫/脫羧反應(yīng)

圖7　羧基鄰位芳基化/脫羧反應(yīng)可能的催化機理

3　酰胺化反應(yīng)

2015年，采用銠、釕催化劑，石先瑩與其合作者［37，38］建立了芳香羧酸鄰位酰胺化/脫羧偶聯(lián)反應(yīng)合成間位取代的N-芳基苯甲酰胺化合物的新方法（圖8）。與傳統(tǒng)預(yù)活化的羧酸衍生物和胺在高溫下直接縮合方法相比，新方法具有簡單、高效、原料廉價且來源廣泛等顯著優(yōu)勢。這一發(fā)現(xiàn)為難以合成的間位取代N-芳基苯甲酰胺提供了一種高效的合成新途徑。

圖8 羧基導(dǎo)向C―H鍵酰胺化/脫羧反應(yīng)

在反應(yīng)過程中，首先經(jīng)歷了過渡金屬催化的羧基輔助鄰位碳氫官能團化反應(yīng)，形成的金屬環(huán)化物和異氰酸酯發(fā)生Grignard-type的加成反應(yīng)，加成產(chǎn)物脫去一分子二氧化碳，質(zhì)子化后給出目標產(chǎn)物（圖9）。

圖9　羧基鄰位酰胺化/脫羧反應(yīng)可能的催化機理

4　串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

通過羧酸和炔的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，可以合成多環(huán)化合物。例如，將吲哚3-甲酸、（苯并）呋喃或吡咯-2-羧酸和炔以1:2物質(zhì)的量比混合［39］，在Pd（OAc）2/Cu（OAC）2·H2O催化劑存在下，通過羧基導(dǎo)向的C―H官能團化、脫酸反應(yīng)可以合成一系列的咔唑衍生物，其中一些化合物具有重要的固態(tài)熒光性能。羧酸和炔通過分子間脫氫、脫羧偶聯(lián)/環(huán)化反應(yīng)，可形成菲類化合物（圖10）［40］。經(jīng)過對機理的研究，Wang等［40］提出反應(yīng)可能經(jīng)歷了羧基導(dǎo)向的C―H鍵活化、烯基化、脫羧、還原消除過程。

圖10　羧酸和炔的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

5　C—雜鍵的形成

以羧基為無痕導(dǎo)向基，除了可以構(gòu)建新的C―C鍵外，也可以形成新的C―O、C―N鍵。Bhadra等［41］發(fā)現(xiàn)間位取代的芳基醚可以由鄰、對位取代的芳香羧酸鹽和硼酸三烷基酯反應(yīng)合成，而對位取代的芳基醚可以由間位取代的芳香羧酸鹽和硼酸三烷基酯反應(yīng)制備（圖11）。反應(yīng)不僅具有產(chǎn)率良好、選擇性優(yōu)良等優(yōu)點，而且避免了昂貴的Pd、Rh等催化劑的使用。

圖11　羧基導(dǎo)向C―O新鍵形成/脫羧反應(yīng)

Chang等［42］以鄰位取代的芳香羧酸和磺酰疊氮化合物為原料，通過芳烴C―H鍵酰胺化、脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，采取一鍋兩步法直接合成了間位、對位取代的N-磺酰苯胺（圖12）。特別指出的是，N-磺酰苯胺類化合物通過其他的C―H官能團化反應(yīng)不能直接合成。

圖12　羧基導(dǎo)向C―H鍵磺酰胺化/脫羧反應(yīng)

6　總結(jié)與展望

羧基無痕導(dǎo)向的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)作為構(gòu)建C―C、C―雜鍵的重要手段，雖然已被應(yīng)用于一些重要化合物的合成中，但因為反應(yīng)的化學(xué)選擇性問題，這類反應(yīng)至今報道的比較少。此外，所用的催化體系中，價格高的過渡金屬催化劑使用得較多；相反，有關(guān)廉價催化劑卻鮮有報道。而且所報道的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)無一例外都為均相反應(yīng)，這就導(dǎo)致了價格昂貴的催化劑難以回收利用。隨著原子經(jīng)濟性反應(yīng)及可持續(xù)化學(xué)概念的提出，在溫和條件下，選擇可回收的、高效的催化劑進行普適性更高的羧基無痕導(dǎo)向脫羧偶聯(lián)反應(yīng)研究，將對化學(xué)工作者提出更高的挑戰(zhàn)。

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中圖分類號：O625.1；G64

doi:10.3866/PKU.DXHX201508003

*通訊作者，Email:shixy@snnu.edu.cn

基金資助：中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金項目（GK201503030）間的脫羧偶聯(lián)應(yīng)用到了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中，高效合成了多種藥物重要中間體——聯(lián)苯類化合物。

Carboxyl-Directed C―H Functionalization and Subsequent Decarboxylative Coupling Reactions of Aromatic Acids

SHI Xian-Ying*LIU Ke-Yan
（School of Chemistry&Chemical Engineering，Shaanxi Normal University，Xi′an 710119，P.R.China）

Abstract:Employing ortho or papa-substituted benzoic acids as starting materials，meta-substituted aromatic compounds，which are much more difficult to be prepared by the traditional methods，can be generated via an ortho C―H functionalization directed by carboxyl and subsequent ipso decarboxylation. In these reactions，carboxyl acts as the function of traceless-directing group.This paper reviews the recent progress in the transition-metal-catalyzed decarboxylative coupling reactions of aromatic acids to construct C―C and C―heteroatom bonds with carboxyl as the traceless-directing group.

Key Words:Aromatic carboxylic acids；Decarboxylative coupling；Transition-metal-catalyzed；C―H Functionalization；Carboxyl-directing