劉　銘， 師　藝， 張　巍， 王　智， 苗　娜

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科， 烏魯木齊　830054)

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CK19及β-catenin在原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)及其臨床意義

劉銘， 師藝， 張巍， 王智， 苗娜

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科， 烏魯木齊830054)

摘要：目的探討CK19、β-catenin在原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)及其與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系。 方法采用免疫組織化學(xué)S-P法檢測肝臟不同病變組織中(正常肝組織30例，肝炎30例，肝硬化30例，早期肝癌30例，進(jìn)展期肝癌80例)CK19、β-catenin蛋白的表達(dá)情況，分析CK19、β-catenin蛋白表達(dá)的差異及其與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性。 結(jié)果CK19和β-catenin在早期肝癌和進(jìn)展期肝癌中的表達(dá)均明顯高于非腫瘤性肝組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CK19在肝細(xì)胞肝癌中陽性表達(dá)與有無癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、衛(wèi)星灶、術(shù)后無瘤生存時(shí)間有一定相關(guān)性(P<0.05)；β-catenin在肝細(xì)胞肝癌中的異常表達(dá)與腫瘤分化程度、肝被膜浸潤、衛(wèi)星灶等因素有一定相關(guān)性(P<0.05)。Spearman等級相關(guān)性分析顯示，CK19和β-catenin在肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)無明顯相關(guān)性。CK19和β-catenin異常表達(dá)患者較無表達(dá)患者預(yù)后差，且CK19的表達(dá)與患者預(yù)后有一定相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論CK19和β-catenin在肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)，提示二者在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，且對肝細(xì)胞肝癌的生物學(xué)行為判斷及預(yù)后評估有一定參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞肝癌； 免疫組化； CK19； β-catenin； 臨床病理學(xué)特征

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居世界第二位[1]，且近幾年來有逐漸攀升趨勢。肝細(xì)胞肝癌的發(fā)病原因目前尚不十分清楚，有較多因素參與其中。流行病學(xué)及病理學(xué)資料均表明乙型肝炎病毒與肝癌關(guān)系密切，其次為丙型肝炎[2]，二者又是肝硬化發(fā)生的主要原因。肝炎→肝硬化→肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程是一個(gè)逐漸演進(jìn)的過程。CK19 是上皮細(xì)胞及上皮來源腫瘤細(xì)胞骨架系統(tǒng)中間絲的組成成分，近年來有關(guān)CK19在肝細(xì)胞肝癌發(fā)生、發(fā)展中的作用引起越來越多的關(guān)注。β-catenin是Wnt信號途徑中具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性的關(guān)鍵成員，該蛋白在分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。本研究旨在研究CK19及β-catenin在肝臟病變不同組織中的表達(dá)情況及其與肝細(xì)胞肝癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系。

1材料與方法

1.1標(biāo)本來源收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科穿刺或切除標(biāo)本經(jīng)病理證實(shí)為肝炎30例(男性12例，女性18例，平均年齡45歲)、肝硬化30例(男性19例，女性11例，平均年齡52歲)、早期肝癌30例(男性20例，女性10例，平均年齡51歲)、進(jìn)展期肝癌80例(男性63例，女性17例，平均年齡54歲)的臨床資料。同時(shí)收集正常肝組織30例作為對照。其中30例肝炎均經(jīng)血清學(xué)及免疫組化證實(shí)肝炎病毒標(biāo)志物陽性。早期肝癌即小肝癌，納入標(biāo)準(zhǔn)為單個(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑<3 cm或2個(gè)癌結(jié)節(jié)合計(jì)最大直徑<3 cm的原發(fā)性肝癌。所有患者手術(shù)前均未行放化療等針對腫瘤的任何治療。

1.2試劑與方法CK19單克隆抗體購自福州邁新公司，β-catenin單克隆抗體購自Dako公司。 肝癌組織標(biāo)本均經(jīng)過10%甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚度連續(xù)切片。嚴(yán)格按照SP二抗試劑盒說明書對全部標(biāo)本采用免疫組化學(xué)染色方法進(jìn)行染色，染色前用微波爐進(jìn)行抗原修復(fù)，修復(fù)液選擇Tris/EDTA 9.0修復(fù)液。陰性對照以磷酸鹽緩沖液(PBS)替代一抗，用已知陽性標(biāo)本作陽性對照。

1.3結(jié)果判定CK19以細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒為陽性，β-catenin以細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒為陽性。光鏡下每張切片隨機(jī)選取10個(gè)400 倍視野，隨機(jī)觀察100個(gè)細(xì)胞。采用半定量積分法，將染色強(qiáng)度分為3級：無著色1分，淺著色2分，棕黃色3分；按陽性瘤細(xì)胞的百分比分3級：≤25%記1分，26% ～75%記2分，≥76%記3分。每張切片最后的得分為2次評分的乘積(1～9分)，≥3分為陽性，<3分為陰性。以上結(jié)果由2位病理科醫(yī)生在雙盲情況下獨(dú)立觀片所得。

1.4隨訪進(jìn)展期肝癌病例采取電話及門診隨訪方式，隨訪時(shí)間3～60個(gè)月。生存時(shí)間從手術(shù)日算起，無瘤生存時(shí)間即為手術(shù)日到復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各組間樣本率的差異比較采用卡方檢驗(yàn)，兩資料間的相關(guān)采用Spearman等級相關(guān)，生存分析采用Kaplan-Meier法對生存資料進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1CK19在肝臟不同病變組織中的表達(dá)情況CK19以細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒為陽性(圖1)。CK19在正常肝組織、肝炎、肝硬化、早期肝癌、進(jìn)展期肝癌中的陽性率分別為0%(0/30)、0%(0/30)、0%(0/30)、16.67%(5/30)、18.75%(15/80)，在早期肝癌及進(jìn)展期肝癌中的表達(dá)明顯高于非腫瘤性肝組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且在進(jìn)展期肝癌中的表達(dá)略高于早期肝癌，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2β-catenin在肝臟不同病變中的表達(dá)情況β-catenin在非腫瘤性肝組織中呈細(xì)胞膜著色，強(qiáng)陽性表達(dá)。在肝癌組織中，β-catenin 蛋白的細(xì)胞膜表達(dá)出現(xiàn)不同程度的缺失，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒，即異常表達(dá)(圖1)。β-catenin在正常肝組織、肝炎、肝硬化、早期肝癌、進(jìn)展期肝癌中的異常表達(dá)率分別為0%(0/30)、0%(0/30)、0%(0/30)、36.67%(11/30)、35.00%(28/80)，在早期肝癌及進(jìn)展期肝癌中異常表達(dá)明顯高于非腫瘤性肝組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在早期肝癌中的異常表達(dá)略高于進(jìn)展期肝癌，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3CK19和β-catenin在肝細(xì)胞肝癌中表達(dá)的相關(guān)性在110例肝癌組織中(早期肝癌30例，進(jìn)展期肝癌80例)，CK19和β-catenin表達(dá)均為陽性者9例(8.18%)；Spearman等級相關(guān)性分析顯示，CK19、β-catenin在肝癌中的表達(dá)無明顯相關(guān)性(r=0.09，P=0.33)(表1)。

a: CK19在肝細(xì)胞肝癌中陽性表達(dá)(×400)

b: CK19在肝硬化中陰性表達(dá)(×100)

c: CK19在肝炎中陰性表達(dá)(×100)

d:β-catenin在肝細(xì)胞肝癌中異常表達(dá)(×400)

e: β-catenin在肝硬化中無異常表達(dá)(×100)

f: β-catenin在肝炎中無異常表達(dá)(×100)圖1　CK19和β-catenin在肝臟不同病變中的表達(dá)情況

表1　CK19表達(dá)與β-catenin異常表達(dá)的相關(guān)性/例

2.4CK19和β-catenin與肝細(xì)胞肝癌臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性CK19在肝細(xì)胞肝癌中的陽性表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤大小、分化程度、TNM分期、肝被膜浸潤無明顯相關(guān)性，但與有無癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、衛(wèi)星灶、術(shù)后無瘤生存時(shí)間有一定相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。β-catenin在肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤大小、TNM分期、有無癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后無瘤生存時(shí)間無明顯相關(guān)性，但與腫瘤分化程度、肝被膜浸潤、衛(wèi)星灶等因素相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.5CK19和β-catenin的表達(dá)與肝細(xì)胞肝癌預(yù)后的相關(guān)性本組肝細(xì)胞肝癌病例110例，隨訪時(shí)間3～60個(gè)月，獲得完整隨訪資料96例，失訪14例。96例病例中，死亡28例(29.17%)，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移21例(21.87%)，其余47例患者無瘤生存(48.96%)。運(yùn)用Kaplan-Meier法對110例肝細(xì)胞肝癌進(jìn)行生存分析結(jié)果顯示，CK19、β-catenin異常表達(dá)患者的預(yù)后較無表達(dá)患者差，且CK19的表達(dá)與患者的預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖2、圖3)。

圖2　CK19不同表達(dá)情況相關(guān)生存曲線

圖3　β-catenin不同表達(dá)情況相關(guān)生存曲線

3討論

肝細(xì)胞肝癌是全球范圍的惡性腫瘤，在我國同樣是最常見的惡性腫瘤之一，即使是早期肝癌，由于多數(shù)患者有慢性肝病背景，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率也高達(dá)60%[3]。肝癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多階段、多步驟、多因素參與的過程， HBV感染→肝炎→肝硬化→不典型增生→早期肝癌→進(jìn)展期肝癌是一種目前研究病毒感染和腫瘤發(fā)生比較理想的模型。

表2　CK19與β-catenin表達(dá)與肝細(xì)胞肝癌臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系/例

CK19是一種低分子量角蛋白，多應(yīng)用于膽管上皮及其起源的腫瘤，是膽管細(xì)胞癌較特異的標(biāo)記。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞肝癌也能表達(dá)CK19。張珍妮等[4]認(rèn)為，CK19的陽性表達(dá)可以加強(qiáng)細(xì)胞的增殖與侵襲能力，使得腫瘤的惡性程度增加，是患者預(yù)后不良的一種因素。本研究發(fā)現(xiàn)，CK19在正常肝組織、肝炎及肝硬化標(biāo)本中均呈陰性表達(dá)，但在肝細(xì)胞肝癌(包括早期肝癌和進(jìn)展期肝癌)中部分呈陽性表達(dá)，總的陽性表達(dá)率為18.18%，提示分化成熟的正常肝細(xì)胞不存在CK19的表達(dá)，但在腫瘤性肝細(xì)胞可以表達(dá)，推測CK19在肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用，可能通過一定的機(jī)制或信號通路導(dǎo)致肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生或者進(jìn)展。本研究進(jìn)一步對30例早期肝癌和80例進(jìn)展期肝癌CK19陽性表達(dá)情況進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期肝癌中CK19的表達(dá)略高于早期肝癌，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，CK19在肝細(xì)胞肝癌中表達(dá)的機(jī)制及其對肝細(xì)胞肝癌發(fā)生、發(fā)展的影響尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的研究。有學(xué)者認(rèn)為，肝細(xì)胞肝癌和肝臟干細(xì)胞有著一定的關(guān)聯(lián)，而肝臟卵圓細(xì)胞是干細(xì)胞的一種，該細(xì)胞在肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生中起到了一定的作用[5]。李紅星等[6]認(rèn)為卵圓細(xì)胞是大鼠 DEN 誘發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展的啟動(dòng)細(xì)胞，CK19是卵圓細(xì)胞的標(biāo)記，所以CK19同肝癌的發(fā)生、發(fā)展存在一定關(guān)系。目前對CK19在肝細(xì)胞肝癌作用機(jī)制方面的研究較少，尚需后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。

Lee等[7]報(bào)道，CK19常在分化差的HCC中表達(dá)，CK19陽性的病例比CK19陰性的病例更容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，認(rèn)為CK19可以作為預(yù)后評估的一個(gè)相關(guān)因子。本研究通過對110例肝細(xì)胞肝癌患者臨床病理參數(shù)的分析比較，發(fā)現(xiàn)CK19在肝細(xì)胞肝癌中陽性表達(dá)與有無癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、衛(wèi)星灶、術(shù)后無瘤生存時(shí)間有一定相關(guān)性，且通過Kaplan-Meier法對110例肝細(xì)胞肝癌進(jìn)行單因素Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，CK19陽性表達(dá)肝細(xì)胞肝癌患者的預(yù)后相對差于陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致，且脈管內(nèi)癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、衛(wèi)星灶等指標(biāo)均為預(yù)后不良的影響因素，由此推測CK19是肝細(xì)胞肝癌預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，對臨床送檢的肝細(xì)胞肝癌手術(shù)標(biāo)本行CK19免疫組化檢測對病人的預(yù)后評估有一定指導(dǎo)意義。

β-catenin是Wnt /β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵蛋白，是一種胞內(nèi)糖蛋白，該因子多表達(dá)于細(xì)胞的胞膜結(jié)構(gòu)。E-cadherin下調(diào)或β-catenin自身功能變化均可使β-catenin自胞膜進(jìn)入胞質(zhì)和胞核，進(jìn)而活化靶基因，促進(jìn)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[8]。本研究顯示，β-catenin在正常肝組織、肝炎及肝硬化標(biāo)本中均表達(dá)于細(xì)胞膜，無一例表達(dá)于胞漿或胞核。但其在早期肝癌和進(jìn)展期肝癌中出現(xiàn)了不同比例的胞漿和胞核的異常表達(dá)，異常表達(dá)率分別為36.67%(11/30)和35.00%(28/80)，提示β-catenin與肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)，可能通過該蛋白的異常表達(dá)活化靶基因，促進(jìn)肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生。Evason等[9]研究發(fā)現(xiàn)β-catenin在非典型肝細(xì)胞腺瘤樣腫瘤與高分化肝細(xì)胞癌中的激活都有相似的形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)改變，提示β-catenin在肝細(xì)胞癌早期發(fā)生改變。本研究進(jìn)一步對早期肝癌和進(jìn)展期肝癌的β-catenin異常表達(dá)情況進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)該蛋白在早期肝癌中的異常表達(dá)率略高于進(jìn)展期肝癌，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測β-catenin是否在肝細(xì)胞肝癌早期就發(fā)揮作用，此推論尚需要進(jìn)行更深層次的機(jī)制研究。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)在肝細(xì)胞肝癌中存在β-catenin胞質(zhì)或胞核的異常積聚，推測該因子在肝細(xì)胞肝癌發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。Witjes等[10]研究表明β-catenin蛋白在胞質(zhì)和胞核內(nèi)的積聚與肝細(xì)胞癌細(xì)胞分化相關(guān)，低分化細(xì)胞表達(dá)升高，高分化細(xì)胞表達(dá)減低。本研究對110例肝細(xì)胞肝癌患者臨床病理參數(shù)的分析比較，發(fā)現(xiàn)β-catenin在肝細(xì)胞肝癌中陽性表達(dá)與腫瘤分化程度、肝被膜浸潤、衛(wèi)星灶等因素相關(guān)，推測β-catenin在肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到一定的促進(jìn)作用。進(jìn)而對110例肝細(xì)胞肝癌進(jìn)行單因素Log-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示β-catenin陽性表達(dá)肝癌患者的預(yù)后相對差于表達(dá)陰性患者，但差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明β-catenin異常表達(dá)對肝細(xì)胞肝癌生物學(xué)行為評估有一定指導(dǎo)作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的出現(xiàn)可能與樣本量較小有關(guān)，β-catenin異常表達(dá)對肝細(xì)胞肝癌的預(yù)后判斷需要擴(kuò)大樣本量的后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多階段、多步驟的過程，需要多種因素同時(shí)參與。Yuan等[11]研究顯示， CK19表達(dá)與p53突變同時(shí)發(fā)生將預(yù)示著較差的預(yù)后，而CK19與β-catenin突變同時(shí)發(fā)生將出現(xiàn)相反的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，在110例肝細(xì)胞肝癌組織中，二者同為陽性者共9例，占8.18%，且二者相關(guān)性分析顯示CK19蛋白與β-catenin陽性表達(dá)率無明顯相關(guān)性(P=0.33)，推測兩者在肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中可能通過不同途徑各自發(fā)揮作用。盡管如此，CK19與β-catenin因子的表達(dá)仍可考慮為肝細(xì)胞肝癌進(jìn)展評估的危險(xiǎn)因素之一。

綜上所述，CK19與β-catenin在肝細(xì)胞肝癌中異常表達(dá)，提示二者在肝細(xì)胞肝癌進(jìn)展中起一定的作用，參與了肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生和發(fā)展。不僅如此，CK19對肝細(xì)胞肝癌的預(yù)后評估也有一定的參考價(jià)值。肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生、發(fā)展涉及多種基因的改變，且早期診斷和治療存在一定的困難。近年來的研究熱點(diǎn)依然是如何發(fā)現(xiàn)更多更特異的相關(guān)標(biāo)志物，為肝癌臨床早期診斷治療、改善患者預(yù)后提供幫助，并為肝癌基因靶向治療提供參考依據(jù)。

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(本文編輯楊晨晨)

基金項(xiàng)目：新疆醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(XJDX1103-2011-03)； 新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生廳青年科技人才專項(xiàng)科研基金(2013Y01)

作者簡介：劉銘(1983-)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤病理。 通信作者：苗娜，女，在讀碩士，主管技師，研究方向：腫瘤病理技術(shù)，E-mail：461298415@qq.com。

中圖分類號：R365

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1009-5551(2016)08-1004-06

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.08.017

[收稿日期：2016-03-28]

Expression and correlation of CK19 and β-catenin in primary hepatocellular carcinoma

LIU Ming， SHI Yi， ZHANG Wei， WANG Zhi， MIAO Na

(DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the expression of CK19,β-catenin in primary hepatocellular carcinoma and the association with clinicopathological features. MethodsThe expression of CK19 andβ-catenin in different liver lesions were detected by immunohistochemistry SP method, including 30 cases of normal liver tissues, 30 cases of hepatitis, 30 cases of cirrhosis, 30 cases of early stage hepatocellular carcinoma and 80 cases of advanced hepatocellular carcinoma. ResultsThe expression of CK19 and β-catenin in hepatocellular carcinoma were significantly higher than those in non-tumor liver tissues, and the results were statistically significant (P<0.05). The expression of CK19 was related with cancer embolus, lymph node metastasis, satellite lesions, postoperative survival time (P<0.05), and expression of β-catenin was related with tumor differentiation, capsule infiltration, satellite lesions (P<0.05). Spearman rank correlation analysis revealed that expression of CK19 and β-catenin in hepatocellular carcinoma was no significant correlation. CK19 and β-catenin abnormal expression revealed a poor prognosis, and expression of CK19 had a certain relevance with the prognosis of patients. ConclusionThe expression of CK19 and β-catenin played the role in the development of hepatocellular carcinoma, which would provide the reference for the biological behavior and prognosis judgment of hepatocellular carcinoma.Keywords: hepatocellularcarcinoma; immunohistochemistry; CK19; β-catenin; clinicopathological features