楊合儉張福業(yè)史寶海　劉亞蒙楊新利陳麗萍張素梅

阿立哌唑治療Tourette綜合征共患注意缺陷多動(dòng)障礙研究

楊合儉*張福業(yè)*史寶?！鲃喢?楊新利△陳麗萍△張素梅*

目的 探索阿立哌唑治療Tourette綜合征共患注意缺陷多動(dòng)障礙患兒的療效及安全性。方法 選擇Tourette綜合征共患注意缺陷多動(dòng)障礙患兒44例，隨機(jī)分為阿立哌唑組和氟哌啶醇組，分別給予阿立哌唑和氟哌啶醇治療12周，治療前后采用耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（Yale global tic severity scale，YGTSS）和Conners（父母）癥狀問卷提供的多動(dòng)指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)評估患兒抽動(dòng)癥狀及多動(dòng)指數(shù)改善情況，并記錄治療過程中發(fā)生的藥物副反應(yīng)。結(jié)果 重復(fù)測量方差分析示，對于YGTSS評分，分組主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），時(shí)間主效應(yīng)、分組與時(shí)間的交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對于多動(dòng)指數(shù)，分組主效應(yīng)、時(shí)間主效應(yīng)、分組與時(shí)間的交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療12周時(shí)，兩組YGTSS評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），阿立哌唑組多動(dòng)指數(shù)低于氟哌啶醇組（P＜0.01）。阿立哌唑組出現(xiàn)副反應(yīng)者（3/22）比氟哌啶醇組（6/22）少（P＜0.05）。結(jié)論 阿立哌唑治療Tourette綜合征共患注意缺陷多動(dòng)障礙患兒的抽動(dòng)癥狀與氟哌啶醇相當(dāng)，且可一定程度減輕其多動(dòng)、注意力缺陷等癥狀，副作用較氟哌啶醇少。

Tourette綜合征 注意力缺陷障礙伴多動(dòng) 氟哌啶醇 兒童

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of aripiprazole treatment for co-morbid attention deficiency hyperactivity disorder（ADHD）in children with Tourette syndrome（TS）.Methods Forty four TS children with co-morbid ADHD were randomly divided into aripiprazole group and haloperidol group.The aripiprazole group and haloperidol group received aripiprazole and haloperidol treatment for 12 weeks，respectively.Yale global tic severity scale （YGTSS）and Conners parent symptom questionnaire（PSQ）were used to assess the tic and ADHD symptoms before，2，4，8 and 12 weeks after treatment.Side effects were recorded weekly.Results Repeated measure ANOVA indicated that the main effects of groups was not significant to the YGTSS scores（P＞0.05），but significant to the PSQ scores（P＜0.05）. After 12-week treatment，the YGTSS scores between two groups were not significantly different（P＞0.05）.The PSQ scores of aripiprazole group were significantly lower than that of haloperidol group.The adverse reactions of aripiprazole group were milder compared with the haloperidol group（P＜0.05）.Conclusions The present study demonstrates that aripiprazole has the same efficacy in the treatment of tics as haloperidol，improves co-morbid ADHD symptoms，and its adversereactions are much less compared with haloperidol.

【Key words】Tourette syndrome Attention deficiency hyperactivity disorder Haloperidol Children

Tourette綜合征（Tourette syndrome，TS）是一種慢性神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，多在兒童及青少年時(shí)期發(fā)病。有研究顯示，50%～90%的TS患者伴有一種或多種精神或行為疾病，最常見的為注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficiency hyperactivity disorder，ADHD）和強(qiáng)迫癥，抑郁癥、焦慮癥、學(xué)習(xí)障礙及行為異常等亦可伴發(fā)于TS［1］。對于TS的藥物治療，目前臨床主要使用多巴胺D2受體拮抗劑，如氟哌啶醇、鹽酸硫必利等，但該類藥物副作用大，僅有20%～30%的患者能堅(jiān)持長期治療［2］。近年來，國內(nèi)外有研究顯示阿立哌唑能改善抽動(dòng)癥狀，對TS常規(guī)治療效果欠佳的患者試用阿立哌唑，取得較好效果［3-4］，但阿立哌唑治療TS共患ADHD的療效鮮有報(bào)道。故本研究對阿立哌唑治療TS共患ADHD的療效、安全性進(jìn)行對照觀察，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1　對象與方法

1.1研究對象 來自2014年1月至2015年6月就診于山東省泰安市中心醫(yī)院兒科門診的TS共患ADHD患兒。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版》（Diagnostic and Statistical ManualofMentalDisorders，F(xiàn)ourthEdition，DSM-Ⅳ）TS和ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（Yale global tic severity scale，YGTSS）［6］總分≥25分；③首次發(fā)病，未接受過針對TS的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦器質(zhì)性疾病或其他嚴(yán)重軀體疾病者；②對研究藥物過敏或正在接受其他藥物治療者；③血常規(guī)、抗鏈球菌溶血素O、腦電圖異常者。共納入44例患兒，其中男32例，女12例，年齡6.5～18.0歲，平均（9.2±2.7）歲。按門診就診順序，奇數(shù)者進(jìn)入阿立哌唑組，共22例，男性15例，女性7例，平均（9.8±3.0）歲；偶數(shù)者進(jìn)入氟哌啶醇組，共22例，男性16例，女性6例，平均（8.5±2.1）歲。兩組患兒年齡（t=1.710，P= 0.095）、性別（χ2=0.109，P=0.741）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氟哌啶醇組中1例患兒入組3周后因藥物副作用退出研究，未納入療效分析。本研究經(jīng)泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對象均由家長簽署知情同意書。

1.2研究方法 本研究采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。阿立哌唑組給予阿立哌唑片（浙江大冢制藥有限公司，批號H20061304）口服，起始劑量為2.5 mg/d，患兒每周末評估，若抽動(dòng)癥狀控制不佳，加量2.5 mg，直至達(dá)到滿意療效或出現(xiàn)副反應(yīng)，最大劑量不超過10 mg/d，本組患兒平均日劑量為（6.8±1.2）mg。氟哌啶醇組給予氟哌啶醇片（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，批號H33020585）口服，由0.5 mg/d開始，患兒每周末評估，若抽動(dòng)癥狀控制不佳，每周增加0.5 mg，直至達(dá)到滿意療效或出現(xiàn)副反應(yīng)，初始每晚1次，以后早晚分2次服用，兒童體重＜30 kg最大劑量為3 mg/d，體重＞30 kg最大劑量為6 mg/d，本組患兒平均日劑量（4.9±1.8）mg。共觀察治療12周。

1.3觀察指標(biāo) 分別在入組時(shí)和治療第2、4、8、12周末評定藥物療效及安全性，內(nèi)容包括抽動(dòng)癥狀、多動(dòng)指數(shù)和藥物不良反應(yīng)。

1.3.1抽動(dòng)癥狀 由經(jīng)過培訓(xùn)的2名兒童神經(jīng)科醫(yī)師（一致性檢驗(yàn)ICC值為0.801）采用YGTSS［6］對患兒抽動(dòng)癥狀進(jìn)行評定。根據(jù)YGTSS提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，評分越高，患兒癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2多動(dòng)指數(shù)Conners（父母）癥狀問卷［7］在國內(nèi)外研究中具有較好的信度和效度［7-8］。該問卷包括品行問題、學(xué)習(xí)問題、心身障礙、沖動(dòng)-多動(dòng)、焦慮和多動(dòng)指數(shù)6個(gè)因子，其中多動(dòng)指數(shù)對ADHD診斷靈敏度較高，可作為追蹤研究ADHD癥狀的指標(biāo)［8］，本研究采用該問卷的多動(dòng)指數(shù)評價(jià)患兒癥狀。多動(dòng)指數(shù)共由10項(xiàng)條目評估，由患兒父母或監(jiān)護(hù)人按每項(xiàng)癥狀出現(xiàn)頻率給予4級評分（0～3分表示“無”到“多”），多動(dòng)指數(shù)為各條目均分，評分越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3藥物不良反應(yīng) 治療前、治療8周、治療12周后對所有患兒進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)檢查，治療期間根據(jù)副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）對患兒進(jìn)行隨訪記錄，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組治療前后YGTSS評分、多動(dòng)指數(shù)比較采用重復(fù)測量資料方差分析；整體比較后，在各時(shí)間點(diǎn)上兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。兩組間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1治療前后YGTSS評分變化 重復(fù)測量方差分析示，分組主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.001，P= 0.981），時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=504.491，P＜0.001），分組與時(shí)間的交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 4.130，P=0.003）。兩兩比較示，治療前和治療12周時(shí)，兩組間YGTSS評分相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后YGTSS評分（±s）

表1阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后YGTSS評分（±s）

1）與治療前比較，經(jīng)配對t檢驗(yàn)，P＜0.01；2）與治療前比較，經(jīng)配對t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別阿立哌唑組氟哌啶醇組n 22 21治療前35.0±6.93 34.2±6.79治療2周31.1±6.61 29.6±5.722）治療4周25.2±6.251）24.0±4.811）治療8周16.5±4.261）19.3±5.411）治療12周9.41±4.521）10.2±5.841）

2.2治療前后多動(dòng)指數(shù)變化 重復(fù)測量方差分析示，分組主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.847，P= 0.033），時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=31.41，P＜0.001），分組與時(shí)間存在交互效應(yīng)（F=8.891，P＜0.001）。兩兩比較示，治療前兩組間多動(dòng)指數(shù)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療12周時(shí)阿立哌唑組多動(dòng)指數(shù)低于氟哌啶醇組（t=4.201，P＜0.001）；與治療前比較，治療12周時(shí)阿立哌唑組（t=7.035，P＜0.001）和氟哌啶醇組（t=5.617，P＜0.001）多動(dòng)指數(shù)均降低。見表2。

表2　阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后多動(dòng)指數(shù)（±s）

表2　阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后多動(dòng)指數(shù)（±s）

1）與氟哌啶醇組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01；2）與治療前比較，經(jīng)配對t檢驗(yàn)，P＜0.01

組別阿立哌唑組氟哌啶醇組n 22 21治療前1.50±0.28 1.52±0.30治療2周1.41±0.27 1.46±0.27治療4周1.39±0.25 1.45±0.31治療8周1.15±0.171）2）1.40±0.23治療12周0.98±0.231）2）1.35±0.332）

2.3用藥安全性比較 阿立哌唑組22例患兒中2例在用藥早期出現(xiàn)頭痛，2～3周后自行緩解；1例失眠，隨著治療的進(jìn)展逐漸緩解；阿立哌唑組患兒治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，全部堅(jiān)持服藥12周。氟哌啶醇組22例患兒中，4例出現(xiàn)錐體外系癥狀，給予安坦對癥處理后，3例癥狀緩解，1例未完成12周治療，退出研究；另有2例治療期間出現(xiàn)乏力、嗜睡，但不影響正常學(xué)習(xí)和生活，并完成研究。治療期間兩組患兒血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)均未見異常。阿立哌唑組與氟哌啶醇組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3/22和6/22，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.125，P=0.042）；阿立哌唑組與氟哌啶醇組錐體外系癥狀發(fā)生率分別為0/22和4/22，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.400，P=0.036）。

3　討論

早在1899年就有TS患者共患行為和情感障礙等疾病的描述［9］。TS共患ADHD的發(fā)生率約為40%～60%［10］。研究指出，TS共患ADHD的患兒與單純TS患兒相比，有更為明顯的認(rèn)知功能障礙及社會(huì)適應(yīng)能力損害［5］。因此，選擇能有效控制抽動(dòng)癥狀又能緩解注意缺陷及多動(dòng)癥狀的藥物具有重要臨床意義。

本研究在藥物治療前后，阿立哌唑組與氟哌啶醇組YGTSS評分在組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而治療后兩組評分均降低，提示阿立哌唑能有效控制抽動(dòng)癥狀，這與國內(nèi)劉艷艷等［11］和梁月竹等［12］，以及國外LYON等［13］和DAVIES等［14］研究結(jié)果相同。劉艷艷等［11］通過阿立哌唑與泰必利對照研究證實(shí)，阿立哌唑治療TS有效；LYON等［13］應(yīng)用阿立哌唑治療10周，TS患者YGTSS評分明顯下降；DAVIES等［14］觀察發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑能改善TS的臨床癥狀，在治療難治性TS患者中也取得良好效果；WENZEL等［4］對100例使用阿立哌唑治療的TS患者進(jìn)行回顧性分析，82%的TS患者抽動(dòng)癥狀明顯減輕，48%的患者療效穩(wěn)定。本研究結(jié)果也提示阿立哌唑治療TS起效時(shí)間與氟哌啶醇大致相當(dāng)，這與任志斌等［3］和方瓊等［15］研究結(jié)果一致。GHANIZADEH等［16］通過阿立哌唑與利培酮治療TS的對照研究證實(shí)阿立哌唑治療TS與傳統(tǒng)藥物利培酮起效時(shí)間也相當(dāng)。

治療12周后，阿立哌唑組與治療前相比，多動(dòng)指數(shù)改善，且比氟哌啶醇組改善更為明顯，提示阿立哌唑可以改善ADHD相關(guān)癥狀，這與既往研究結(jié)果一致［6，17-18］。RIZZO等［17］指出，多巴胺受體部分激動(dòng)劑阿立哌唑治療TS共患ADHD有效；MASI等［18］采用阿立哌唑治療TS共患ADHD患兒12周，YGTSS評分下降44.7%，多動(dòng)癥狀改善22.5%，阿立哌唑可改善多動(dòng)癥狀，但其效果不如鹽酸托莫西汀；MURPHY等［6］研究也證實(shí)，阿立哌唑可以改善TS和ADHD相關(guān)癥狀，但治療多動(dòng)癥狀不如治療抽動(dòng)癥狀效果明顯。

本研究阿立哌唑組主要不良反應(yīng)為頭痛，共2例；氟哌啶醇組主要不良反應(yīng)是錐體外系不良反應(yīng)，共4例，另有2例乏力、嗜睡。阿立哌唑錐體外系副反應(yīng)較氟哌啶醇少，其機(jī)制可能是由于阿立哌唑?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺能的平衡拮抗作用［19］，這一優(yōu)點(diǎn)使其容易為患兒及其家長接受。阿立哌唑治療早期會(huì)有頭痛、失眠等副反應(yīng)，但隨著時(shí)間的推移，其副反應(yīng)會(huì)減輕，患兒大多可以接受，本研究中阿立哌唑組尚無因副反應(yīng)嚴(yán)重而退出研究的患兒。

本研究結(jié)果顯示，阿立哌唑治療TS的療效與傳統(tǒng)用藥氟哌啶醇相當(dāng)，且副反應(yīng)較氟哌啶醇少，對共患ADHD的TS患兒可減輕多動(dòng)、注意力缺陷等癥狀。但本研究存在一定局限：研究時(shí)間較短，評估遠(yuǎn)期療效不足；未采用雙盲對照研究，難以避免主觀因素影響；以多動(dòng)指數(shù)為評估ADHD癥狀改善的指標(biāo)，評估內(nèi)容不夠全面等。以上問題有待在下一步研究中加以完善。

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（責(zé)任編輯：肖雅妮）

A comparative study of aripiprazole treatment for co-morbid attention deficiency hyperactivity disorder in children with Tourette syndrome.

YANG Hejian，ZHANG Fuye，SHI Baohai，LIU Yameng，YANG Xinli，CHEN Liping，ZHANG Sumei.Department of Pediatrics，Taian City Central Hospital.29 Longtan Road，Taian 271000，China.Tel：0538-6298099.

R749.94

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.03.006
*泰安市第四人民醫(yī)院小兒內(nèi)科（泰安市 271000）
△泰安市中心醫(yī)院

（E-mail：shibaohai@sohu.com）

2015-09-26）