王金濤隋世華董麗華辛華鄭加平劉慶王珊珊

·病例報(bào)告·

CLIPPERS綜合征1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王金濤*隋世華*董麗華*辛華*鄭加平*劉慶*王珊珊*

CLIPPERS綜合征 核磁共振成像 類(lèi)固醇激素

CLIPPERS綜合征，即類(lèi)固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids），是一種主要累及腦橋的罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾?。?］。該綜合征由PITTOCK等［1］于2010年首次報(bào)告，之后報(bào)告陸續(xù)增多，截止2013年國(guó)外總共報(bào)道56例［2］，目前國(guó)內(nèi)僅報(bào)道3例［3-5］。我們報(bào)告一例CLIPPERS綜合征臨床、影像及治療情況，并結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床及影像學(xué)特征，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1　臨床資料

1.1發(fā)病情況 患者男，18歲，主因“頭暈、行走不穩(wěn)7 d”于2015年5月20日收住院?；颊哂谌朐呵? d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，頭暈呈持續(xù)性，與體位變化無(wú)關(guān)，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)飲水嗆咳及吞咽困難，無(wú)言語(yǔ)不清，無(wú)肢體麻木無(wú)力，無(wú)發(fā)熱，無(wú)復(fù)視及視物缺損，無(wú)眼球疼痛及流淚，無(wú)耳鳴耳聾，無(wú)口腔潰瘍及生殖器潰瘍，無(wú)大小便異常，體重?zé)o明顯減輕。發(fā)病前無(wú)上呼吸道感染、腹瀉及疫苗接種史。既往有癲癇病史6年，具體癲癇病因不詳，曾行“癲癇病灶切除手術(shù)”治療，并長(zhǎng)期口服左乙拉西坦、拉莫三嗪等抗癲癇藥物，患者未再出現(xiàn)癲癇癥狀。既往無(wú)吸煙飲酒史，無(wú)毒物接觸史，無(wú)家族遺傳病史及類(lèi)似疾病。

1.2體格檢查 神志清，言語(yǔ)流利，高級(jí)智能活動(dòng)正常，眼球活動(dòng)自如，未見(jiàn)眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，鼻唇溝對(duì)稱，懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上提有力，咽反射正常，伸舌居中，四肢肌力5級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg's征（+），深淺感覺(jué)檢查無(wú)異常，腱反射（++），雙側(cè)Babinski's征（+），頸軟無(wú)抵抗。

1.3輔助檢查 化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功、風(fēng)濕三項(xiàng)、甲功、ENA譜、抗dsDNA抗體、SS-A抗體、SS-B抗體、肌酶、乙肝抗原、梅毒螺旋體抗體、HIV抗體、尿有機(jī)酸、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）等無(wú)異常。腦脊液常規(guī)無(wú)異常；腦脊液生化：蛋白3g/L（0.12～0.6 g/L），氯定量132 mmol/L（120～120 mmol/L），葡萄糖2.55 mmol/L（2.5～4.5 mmol/L）；腦脊液免疫球蛋白G543mg/L（0～34 mg/L）；腦脊液未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌及真菌；腦脊液未見(jiàn)寡克隆區(qū)帶。視覺(jué)誘發(fā)電位及腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位未見(jiàn)明顯異常。2015年5 月20日頭顱MRI示腦干異常信號(hào)，右側(cè)額顳部術(shù)后，MRA未見(jiàn)明顯異常（圖1AB）。2015年5月21日頭顱增強(qiáng)MRI示橋腦“胡椒粉樣”斑點(diǎn)狀、曲線狀異常信號(hào)（圖1CD）。

1.4治療結(jié)果 自2015年5月21日起給予甲強(qiáng)龍沖擊治療（500 mg×3 d，250 mg×3 d，120 mg×3 d），之后改口服潑尼松60 mg治療；免疫球蛋白20 g×5 d；為對(duì)抗激素副作用，給予泮托拉唑、葡萄糖酸鈣、氯化鉀等藥物治療。住院治療13 d，患者病情較前明顯好轉(zhuǎn)，未訴頭暈，無(wú)行走不穩(wěn)，無(wú)肢體無(wú)力，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。復(fù)查頭顱平掃及增強(qiáng)MRI（2015年6月1日）示腦干、小腦異常強(qiáng)化影較前明顯減輕（圖2）。出院后對(duì)患者進(jìn)行了跟蹤隨訪，并將潑尼松逐漸減量，從口服潑尼松60 mg開(kāi)始，每10 d減5 mg至逐漸停掉潑尼松治療，患者未出現(xiàn)新的病情變化。2015年10月15日再次復(fù)查顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常（圖3）。

2　討論

CLIPPERS綜合征發(fā)病年齡分布在13～86歲，男女均可受累，男性患者稍多于女性患者［2］。臨床表現(xiàn)為特征性的共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、面部感覺(jué)異常、復(fù)視等腦干、小腦及顱神經(jīng)受累的癥狀，也可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，長(zhǎng)傳導(dǎo)束及脊髓損傷等癥狀，通常無(wú)假性腦膜炎、意識(shí)水平改變、發(fā)熱、盜汗、體重下降、關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、口腔及生殖器潰瘍等全身癥狀［6-7］?；颊咭话銇喖毙云鸩。Y狀可持續(xù)數(shù)周，如果未給予特殊治療，可出現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解的病程。我們報(bào)道的這例患者因出現(xiàn)腦干、小腦癥狀，排除其他可能疾病，根據(jù)臨床特點(diǎn)及典型的影像學(xué)特點(diǎn)考慮CLIPPERS綜合征，但該患者既往有癲癇病史，行手術(shù)切除癲癇病灶及口服抗癲癇藥物治療后，癲癇發(fā)作控制。既往尚無(wú)CLIPPERS綜合征出現(xiàn)癲癇癥狀的報(bào)道，故CIPPERS綜合征與癲癇發(fā)作的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

CLIPPERS綜合征特征性影像學(xué)表現(xiàn)為治療前行頭顱強(qiáng)化MRI可見(jiàn)腦橋血管周?chē)昂贩蹣印卑唿c(diǎn)狀、曲線狀強(qiáng)化病灶，部分患者病灶分布于中腦、小腦及丘腦。強(qiáng)化病灶以腦橋?yàn)橹行?，可累及多個(gè)相鄰區(qū)域。部分患者可累及頸胸髓及幕上結(jié)構(gòu)如內(nèi)囊、基底節(jié)、胼胝體、大腦白質(zhì)等［7-9］。通常沒(méi)有占位效應(yīng)及血管源性水腫表現(xiàn)，但有一些病例在復(fù)發(fā)時(shí)可出現(xiàn)腦橋、小腦中腳腫脹表現(xiàn)［10］。MRA和DSA的顱內(nèi)血管及頸部血管沒(méi)有特異性表現(xiàn)，尤其不會(huì)出現(xiàn)血管性疾病的異常改變。在疾病的進(jìn)展過(guò)程中可出現(xiàn)腦橋、小腦、脊髓及大腦的萎縮，合并認(rèn)知功能障礙的患者尤其會(huì)出現(xiàn)大腦萎縮的表現(xiàn)［11］。CLIPPERS綜合征患者的腦脊液常規(guī)檢查可以無(wú)異?；虺霈F(xiàn)輕度蛋白及細(xì)胞數(shù)增高［1］，部分患者腦脊液可暫時(shí)性出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶，寡克隆帶非持續(xù)性出現(xiàn)也可出現(xiàn)于神經(jīng)結(jié)節(jié)病、ADEM、干燥綜合征等疾病中［2］。

圖1患者治療前頭顱MRI影像學(xué)特征 A、B分別為治療前T2、FLAIR相MRI表現(xiàn)（2015年5月20日），C、D分別為矢狀位及軸位強(qiáng)化MRI表現(xiàn)（2015年5月21日）。A圖及B圖可見(jiàn)累及整個(gè)腦橋高信號(hào)，組織腫脹明顯。C、D圖可見(jiàn)腦橋“胡椒粉樣”強(qiáng)化病灶。（箭頭所示）

圖2患者治療后頭顱MRI影像學(xué)特征　E～H分別為治療后T2、FLAIR、矢狀位及軸位強(qiáng)化MRI表現(xiàn)（2015年6月1日）。E、F圖示腦橋高信號(hào)明顯減輕，組織腫脹亦減輕。G、H圖示腦橋強(qiáng)化病灶明顯減輕。（箭頭所示）

圖3患者出院后再次復(fù)查顱腦MRI影像學(xué)特征 I～K分別為T(mén)2、FLAIR及T1相MRI表現(xiàn)（2015年10月15日）

神經(jīng)病理學(xué)檢查及活檢可發(fā)現(xiàn)白質(zhì)內(nèi)血管周?chē)匝装Y，以CD3+和（或）CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，可合并CD68+組織細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈或小靜脈周?chē)墒芾?；可伴有腦實(shí)質(zhì)性炎性浸潤(rùn)；無(wú)血管炎、結(jié)節(jié)病、組織細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫、多發(fā)性硬化等疾病的特征性病理改變。此外，病理學(xué)檢查還可見(jiàn)神經(jīng)軸索損傷［1］。CLIPPERS綜合征血管周?chē)匝装Y的病理基礎(chǔ)決定了其特征性強(qiáng)化表現(xiàn)的影像學(xué)特點(diǎn)。

需要與CLIPPERS綜合征鑒別的疾病很多，有多發(fā)性硬化、臨床孤立綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫、神經(jīng)結(jié)節(jié)病、神經(jīng)白塞氏病、干燥綜合癥等疾病。本例患者發(fā)病前無(wú)發(fā)熱、腹瀉及疫苗接種等病史，腦脊常規(guī)白細(xì)胞不高，病毒篩查無(wú)異常，且對(duì)類(lèi)固醇激素治療敏感，可排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。本例患者顱腦MRI未見(jiàn)腦室旁多發(fā)斑片狀脫髓鞘病灶，視覺(jué)誘發(fā)電位及聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位未見(jiàn)明顯異常，腦脊液亦無(wú)寡克隆區(qū)帶等脫髓鞘疾病表現(xiàn)，臨床上無(wú)復(fù)發(fā)緩解的病程，且脫髓鞘疾病顱腦增強(qiáng)MRI多為結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化，故不符合多發(fā)性硬化或臨床孤立綜合癥的臨床表現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)淋巴瘤雖然對(duì)激素敏感，但停用激素后可迅速惡化，生存周期極少超過(guò)5年，且增強(qiáng)MRI多為團(tuán)塊狀、結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化，有明顯占位效應(yīng)，本例患者已隨訪半年余，無(wú)復(fù)發(fā)及加重情況，故不考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤可能。淋巴瘤樣肉芽腫老年發(fā)病相對(duì)多見(jiàn)，多有肺部結(jié)節(jié)病變及皮膚紅斑等多系統(tǒng)損傷病變，且預(yù)后差，多在發(fā)病后2年內(nèi)死亡，故本例患者表現(xiàn)不符。本例患者M(jìn)RA檢查未見(jiàn)腦血管多發(fā)狹窄及串珠樣改變，血液免疫學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常，可排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎可能。神經(jīng)結(jié)節(jié)病多累及垂體、下丘腦及腦膜，胸部CT可見(jiàn)結(jié)節(jié)影，且無(wú)腦橋“胡椒粉樣”斑點(diǎn)狀強(qiáng)化病灶，故該患者可排除。神經(jīng)白塞病雖可累及腦干，但多有口腔潰瘍、眼葡萄膜炎、生殖器潰瘍等多系統(tǒng)受損的體征，也較容易鑒別。干燥綜合征也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但干燥綜合征為累及多個(gè)臟器和系統(tǒng)的慢性炎癥性自身免疫性疾病，臨床上可出現(xiàn)除外分泌腺受損引起口干、眼干外，還可出現(xiàn)胃腸道、肺臟、血液系統(tǒng)等多個(gè)臟器受損的體征，本例患者無(wú)其他臟器損傷的證據(jù)，且SS-A抗體、SS-B抗體及ds-DNA抗體陰性亦不支持干燥綜合征的診斷。

目前CLIPPERS綜合征尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷主要符合以下幾條：①亞急性、漸進(jìn)性腦干、小腦受損的癥狀，如共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、復(fù)視、面部感覺(jué)異常等；②顱腦MRI可見(jiàn)累及腦干、小腦典型的“胡椒粉樣”斑點(diǎn)狀、曲線狀強(qiáng)化病灶；③腦組織活檢可見(jiàn)血管周?chē)黠@的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥反應(yīng)；④對(duì)類(lèi)固醇激素異常敏感；⑤排除其他可能的疾病。需要注意的是，腦組織活檢并不是診斷CLIPPERS綜合征的必須條件［1］。本例患者雖未行腦組織病理活檢，但均符合其他診斷條件，故最終診斷CLIPPERS綜合征。

CLIPPERS綜合征早期應(yīng)用大劑量激素治療效果顯著，會(huì)很快出現(xiàn)臨床癥狀和影像學(xué)的顯著改善，且需要長(zhǎng)期的激素維持防止病情復(fù)發(fā)［1］。有研究表明靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）可能無(wú)效［12］，由于本例患者入院時(shí)考慮自身免疫性疾病如脫髓鞘疾病不能除外，故給予甲強(qiáng)龍聯(lián)合IVIG治療，經(jīng)上述治療后癥狀顯著緩解，IVIG治療有無(wú)效果尚需進(jìn)一步研究。短期的糖皮質(zhì)激素治療可能會(huì)引起疾病的復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期的免疫抑制劑治療可以有效的緩解復(fù)發(fā)，但需要注意其伴隨的嚴(yán)重副作用［13］。BOON等［14］報(bào)告1例應(yīng)用羥化氯喹治療CLIPERS綜合征的患者，不但能夠迅速緩解病情，而且能夠有效預(yù)防復(fù)發(fā)且副作用較小，故認(rèn)為羥化氯喹可以作為治療CLIPPERS綜合征的一種方法，本例患者由于個(gè)人原因未應(yīng)用此藥物治療。MéLé N等［15］認(rèn)為CLIPPERS由TH17調(diào)節(jié)的自身免疫性疾病，利福平可抑制NF-kB途徑，而NF-kB可促進(jìn)Th17分化及功能，他們報(bào)道一例給予利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物后癥狀緩解的患者，故認(rèn)為抗結(jié)核治療可能對(duì)CLIPPERS綜合征有效。

目前，CLIPPERS綜合征病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，也缺乏特異性的生物標(biāo)志物，考慮免疫抑制治療有效，可能為一種自身免疫性疾病。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的報(bào)道逐漸增多，相信對(duì)該病的認(rèn)識(shí)會(huì)越來(lái)越深，我們也會(huì)長(zhǎng)期隨訪該患者并觀察患者病情復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期預(yù)后情況。

［1］PITTOCK SJ，DEBRUYNE J，KRECKE KN，et al.Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids（CLIPPERS）［J］.Brain，2010，133：2626-2634.

［2］DUDESEK A，RIMMELE F，TESAR S，et al.CLIPPERS：chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids.Review of an increasingly recognized entity within the spectrum of inflammatory central nervous system disorders［J］.U K Zettl Clin Exp Immunol，2014，175（3）：385-396.

［3］周雁，崔麗英，倪俊，等.類(lèi)固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥一例臨床及影像學(xué)分析［J］.中華神經(jīng)科雜志，2013，46：95-99.

［4梁波，黃磊，高冕，等.類(lèi)固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥一例［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2015，34：446-447.

［5張曉丹，薛蓉，田德才，等.對(duì)激素治療敏感的慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化癥一例報(bào)道［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14（3），296—298.

［6］LIST J，LESEMANN A，WIENER E，et al.A new case of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids［J］.Brain，2011，134：e185.

［7］TAIEB G，WACONGNE A，RENARD D，et al.A new case of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids with initial normal magnetic resonance imaging［J］.Brain，2011：134-183.

［8］GABILONDO I，SAIZ A，GRAUS F，et al.Response to immunotherapyinCLIPPERSsyndrome［J］.JNeurol，2011，258：2090-2092.

［9］DUPREZ TP，SINDIC C.Contrast-enhanced magnetic resonance imaging and perfusion-weighted imaging for monitoring features in severe CLIPPERS［J］.Brain，2011，134：e184-e186.

［10］TAIEB G，DUFLOS C，RENARD D，et al.Long-term outcomes of CLIPPERS（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids）in a consecutive series of 12 patients［J］.Arch Neurol，2012，69：847-855.

［11］SIMON NG，PARRATT JD，BARNETT MH，et al.Expanding the clinical，radiological and neuropathological phenotype of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids（CLIPPERS）［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83：15-22.

［12］GABILONDO I，SAIZ A，GRAUS F，et al.Response to immunotherapy in CLIPPERS syndrome［J］.J Neurol，2011，258：2090-2092.

［13］JUERD W，ERNEST J，CARL E，et al.Need for prolonged immunosupressive therapy in CLIPPERS-a case report［J］.BMC Neurol，2013，13：49.

［14］BOON L，MARC A，DAVID W，et al.CLIPPERS：Induction and maintenance of remission using hydroxychloroquine［J］.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2015，2（1）：e56.

［15］MéLé N，GUIRAUD V，LABAUGE P，et al.Effective antituberculous therapy in a patient with CLIPPERS：New insights into CLIPPERSpathogenesis［J］.NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm，2014，24，1（1）：e6.

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.013
*山東省日照市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（日照276800）

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2015-07-21）