楊志宏，胡　亞，孫曉波

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥用植物研究所，北京　100193)

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JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及中藥干預(yù)在缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

楊志宏，胡亞，孫曉波

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥用植物研究所，北京100193)

缺血性腦卒中是老年人常見疾病，該疾病的高發(fā)病率、高死亡率以及高致殘率特點(diǎn)使其成為全球關(guān)注的健康難題。JAK/STAT途徑作為一條新近發(fā)現(xiàn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，廣泛參與神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化、凋亡等過程，并且與腦卒中的病理生理過程密切相關(guān)，但目前對(duì)該通道在缺血性腦卒中疾病中的功能和作用機(jī)制尚未能完全闡明。該文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外JAK/STAT通路與缺血性腦卒中疾病的最新研究報(bào)道，對(duì)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在缺血腦卒中疾病過程中的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述，并系統(tǒng)繪制缺血性腦卒中神經(jīng)病變過程各種相關(guān)信號(hào)分子的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，以便更深入了解腦卒中病理發(fā)生過程，為尋找抗腦缺血疾病治療新藥，提供較為系統(tǒng)的科學(xué)文獻(xiàn)支持。

缺血性腦卒中；JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；負(fù)反饋調(diào)控；神經(jīng)元凋亡；中藥；干預(yù)作用

目前，腦卒中(stroke)已成為全球嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，其高致殘率和高復(fù)發(fā)率特點(diǎn)為患者家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。缺血性腦卒中約占卒中發(fā)病率的70%，發(fā)病機(jī)制涉及能量代謝障礙、細(xì)胞鈣離子超載、瀑布式自由基級(jí)聯(lián)反應(yīng)、炎性反應(yīng)等環(huán)節(jié)。缺血性腦卒中的病理生理過程極其復(fù)雜，其中能量代謝障礙所引發(fā)的瀑布連鎖反應(yīng)，以及缺血后/再灌注損傷是導(dǎo)致腦組織損傷的主要原因。腦缺血/再灌注后半暗帶區(qū)的神經(jīng)元死亡與細(xì)胞凋亡有著密切的關(guān)系，如何有效干預(yù)缺血半暗帶區(qū)受損神經(jīng)元的凋亡是當(dāng)前的重要課題。因此，研究引起細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制可能為腦缺血疾病提供新的治療前景。

Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase-signal transducer and activator transcription，JAK/STAT)途徑是新近發(fā)現(xiàn)的一條重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，由JAK蛋白家族和STAT蛋白家族組成。JAK/STAT通路在免疫應(yīng)激、腫瘤發(fā)生以及視網(wǎng)膜疾病中發(fā)揮著重要的生物學(xué)效應(yīng)。近年來的研究表明，許多細(xì)胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IFN、CNTF等)、生長(zhǎng)因子(EGF、PDGE、CSF等)可以通過JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等過程，并與腦卒中、腦腫瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程密切相關(guān)[1]，但此信號(hào)通路在腦缺血后誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程中的機(jī)制尚未十分清楚?，F(xiàn)本文就JAK/STAT信號(hào)通路在缺血性腦卒中疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　JAK/STAT通路的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

1.1JAK激酶JAK是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)一類非受體型酪氨酸蛋白激酶，溶解性強(qiáng)，分子量為120～130 ku，其mRNA轉(zhuǎn)錄范圍長(zhǎng)度為4.4～5.4 kb。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)4個(gè)JAK家族成員，它們分別是JAK1、JAK2、TYK2以及JAK3。前3個(gè)成員廣泛分布于各組織細(xì)胞中，而后者目前發(fā)現(xiàn)僅存在于骨髓及淋巴系統(tǒng)。JAK家族成員均含有7個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域(JAK homology domain，JH1-7)，其中JH1和Jp具有催化功能。1.2STAT蛋白STAT是JAK的下游底物，其本質(zhì)上是一類胞質(zhì)蛋白，在外界信號(hào)分子刺激下可直接轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因調(diào)控區(qū)的DNA結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。STAT含有Src同源結(jié)構(gòu)域2(Src homology 2，Sp)和Src同源結(jié)構(gòu)域3(Src homology 3，Sp)，以及可結(jié)合特定的含磷酸化酪氨酸的N-末端氨基酸序列。目前在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)STAT的7個(gè)家族成員，分別是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6，分子量在84 ku～113 ku之間。STAT廣泛存在于各種類型的組織和細(xì)胞中。人類的多種腫瘤均易導(dǎo)致STAT3的高度激活，誘導(dǎo)Bcl-2、Bcl-x的過度表達(dá)，從而利于腫瘤細(xì)胞存活而加重病情。有研究報(bào)道，心肌缺血后誘導(dǎo)的STAT3異常激活，能夠保護(hù)心肌細(xì)胞抵抗缺血性損傷。但腦缺血導(dǎo)致的STAT3異常激活的確切作用尚未明確。

2　JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化過程與調(diào)控機(jī)制

2.1JAK/STAT信號(hào)通路的活化過程JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化始于細(xì)胞外的多種配體(IFN、LIF、EGF等)與膜上相應(yīng)的受體結(jié)合，使與之偶聯(lián)的JAK產(chǎn)生聚集而被磷酸化激活，活化后的JAK催化STAT上的酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的酪氨酸殘基與附近的氨基酸序列形成“停泊位點(diǎn)”(docking site)。此時(shí)，STAT通過特異Sp結(jié)構(gòu)域結(jié)合到“停泊位點(diǎn)”后催化自身磷酸化反應(yīng)而被激活。活化的STAT離開受體，互相結(jié)合形成同源或異源二聚體向核內(nèi)移動(dòng)，并與靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，直接激活靶基因表達(dá)，完成胞外信號(hào)分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，從而表達(dá)相應(yīng)的效應(yīng)。STAT參與調(diào)節(jié)的基因范圍很廣：STAT1和STAT2介導(dǎo)IFN調(diào)節(jié)基因的表達(dá)；催乳素誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)需要STAT5；IL-4誘導(dǎo)的免疫球蛋白類型的轉(zhuǎn)換需要STAT6；而研究最多的STAT3不僅參與IL-19在人血管平滑肌細(xì)胞中的炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)[2]，還在IL-6誘導(dǎo)的急性反應(yīng)期靶基因的表達(dá)中發(fā)揮重要作用。

2.2JAK/STAT信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制JAK/STAT 通路的調(diào)控是在JAK 的激活、STAT 核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)以及負(fù)反饋調(diào)節(jié)等多個(gè)方向上進(jìn)行的。其中負(fù)反饋調(diào)節(jié)是最復(fù)雜，也是研究最深入的方向之一。

JAK/STAT信號(hào)通路依賴于自身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使其整體處于動(dòng)態(tài)平衡及精確調(diào)控中。目前對(duì)其具體的調(diào)控機(jī)制尚未十分清楚，但現(xiàn)在可以確定有3種不同類型的抑制蛋白與此通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)密切相關(guān)：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS)；蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，如SHP-1/2 和CD45；STAT蛋白抑制因子(PIAS)。2.2.1SOCS蛋白家族已有確切研究證實(shí)，SOCS家族參與JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)反饋調(diào)控過程[3]。迄今為止，SOCS家族的8個(gè)成員為大家所知：SOCS1-SOCS7以及CIS，其結(jié)構(gòu)中都含有1個(gè)Sp結(jié)構(gòu)域和1個(gè)C-端SOCS盒。SOCS能與特異性細(xì)胞因子結(jié)合，通過JAK/STAT通路誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄SOCS mRNA，而其表達(dá)產(chǎn)物又可特異性的抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)通路。目前研究發(fā)現(xiàn)，SOCS至少通過3種不同的途徑對(duì)JAK/STAT通路進(jìn)行這種負(fù)性調(diào)控：(1)利用Sp結(jié)構(gòu)域競(jìng)爭(zhēng)性抑制JAK激酶與底物結(jié)合，從而阻斷通路的信號(hào)傳導(dǎo)；(2)SOCS通過與細(xì)胞因子受體結(jié)合使STAT的活化受阻；(3)通過SOCS盒促進(jìn)SOCS所結(jié)合的信號(hào)因子發(fā)生泛酸化降解。

促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)及其受體(erythropoietin receptor，EPOR)是調(diào)節(jié)紅系祖細(xì)胞增殖和分化的重要細(xì)胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)，EPO-EPOR可能通過JAK/STAT/Bcl-xL通路對(duì)局灶性腦缺血大鼠提供神經(jīng)保護(hù)作用[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道SOCS家族另一成員CIS可與EPOR的Y401結(jié)合而抑制EPO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Y401正是EPOR與STAT5的結(jié)合位點(diǎn)之一。提示CIS可能通過與STAT5競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EPOR而達(dá)到調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。

2.2.2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)蛋白酪氨酸磷酸化是胞外信號(hào)分子信息傳遞的一個(gè)重要途徑。在細(xì)胞內(nèi)，酪氨酸磷酸化是一個(gè)可逆的動(dòng)力學(xué)過程，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化酪氨酸磷酸化，而PTPs催化去磷酸化過程。PTPs可分為3大類：特異性酪氨酸PTPs、雙重特異性PTPs以及低分子量的PTPs。其中雙重特異性PTPs又包括MAP 磷酸酶激酶(MKPs)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子CDC25 磷酸酶和腫瘤抑制因子PTEN等。CDC25 磷酸酶作為細(xì)胞周期調(diào)控中的核心因子，可以通過磷酸化激活周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞周期的推進(jìn)作用[5]。

CD45 又稱為白細(xì)胞共同抗原，是一種單鏈跨膜糖蛋白，是PTPs家族成員。CD45廣泛存在于造血細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)表面，能直接結(jié)合JAK，使JAK的酪氨酸殘基去磷酸化而抑制其酶活性，從而對(duì)多種細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起負(fù)調(diào)節(jié)作用。研究表明，CD45可以通過JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控一些細(xì)胞因子的激活、分化和增殖[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，IL-6能刺激人骨髓瘤細(xì)胞系Sko-007細(xì)胞中CD45 mRNA 和蛋白的表達(dá)明顯增強(qiáng)，進(jìn)一步研究證實(shí)這種生物學(xué)效應(yīng)是由JAK/STAT 信號(hào)途徑的活化介導(dǎo)。

SHP-1和SHP-2是均含2個(gè)Sp 區(qū)的PTPs，前者主要表達(dá)于造血系統(tǒng)中，通過其Sp結(jié)構(gòu)域與EPOR第429位酪氨酸磷酸化的特異結(jié)合，從而表現(xiàn)EPO相應(yīng)的效應(yīng)。而Y429的缺失或者突變，使得EPOR不能結(jié)合SHP-1，不僅對(duì)此種變異細(xì)胞表現(xiàn)出超高的敏感性，而且使JAK2的酪氨酸磷酸化水平長(zhǎng)時(shí)間保持在較高范圍。上述現(xiàn)象提示EPOR與SHP-1結(jié)合后，通過其PTP活性使JAK2去磷酸化而失活，從而終止信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。不同于SHP-1，SHP-2已被證實(shí)參與多條轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的信號(hào)傳遞過程，如PI3K/AKT 通路、JAK/STAT通路、RAS/MARK 通路、JNK 通路、NF-κB 通路等[9]。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，在IFN-α誘導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，IFN-α與其受體結(jié)合后激活JAK1 和TYK2，而SHP-2可能是通過引起STAT1和STAT2的酪氨酸去磷酸化，下調(diào)JAK/STAT的活性來抑制IFN-α的細(xì)胞毒性。

2.2.3STAT蛋白抑制因子(PIAS)PIAS(protein inhibitor of activated STAT)蛋白家族成為近年來生物研究領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點(diǎn)。PIAS蛋白家族至少由5個(gè)成員組成：PIAS1、PIAS3、PIASxα、PIASxβ、PIASy，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上含有4個(gè)共同的結(jié)構(gòu)域特征，包括1個(gè)N端SAP結(jié)構(gòu)域、1個(gè)RING型鋅鏈結(jié)構(gòu)域、1個(gè)“PINIT” 結(jié)構(gòu)域以及一段絲/蘇氨酸富集序列。許多染色質(zhì)連接蛋白中都存在SAP結(jié)構(gòu)域，它主要參與序列或結(jié)構(gòu)的DNA連接。

PIAS1、PIAS3分別與活化的STAT1和STAT3特異性結(jié)合，阻斷STAT的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，PIAS3可以通過抑制Akt的磷酸化，阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮治療腫瘤疾病的作用[13]。此外，PIASxα、PIASxβ能與STAT4相互作用，招募HDAC等抑制因子，形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，從而抑制STAT的活性[14]。

2.2.4其他途徑調(diào)節(jié)此外，還有其他途徑的負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，如：泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)的蛋白降解、STATs的Ser-去磷酸化以及天然STATs突變體等[15]。Smad 泛素化調(diào)節(jié)因子1(Smad ubiquitination regulation factor 1，Smurf l)是一種可以介導(dǎo)多種蛋白泛素化降解的HECT型泛素連接酶。Yuan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Smurf l可以介導(dǎo)STAT1發(fā)生K48位泛素化，并被26S蛋白酶體識(shí)別降解，且此過程不依賴STAT1的磷酸化。

Fig 1　Relevant signal molecule network diagram based on JAK/STAT pathway

3　JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在缺血性腦損傷過程中的干預(yù)及調(diào)節(jié)

3.1JAK/STAT在腦缺血疾病中的調(diào)節(jié)過程缺血后腦組織中JAK1[17]、JAK2、STAT1[17]、STAT3[18]陽性細(xì)胞表達(dá)均上調(diào)，出現(xiàn)腦水腫、梗死面積擴(kuò)大、神經(jīng)功能障礙等現(xiàn)象[19]，研究發(fā)現(xiàn)，STAT1、STAT3的過度活化有促進(jìn)神經(jīng)元凋亡的作用，它能降低抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-x的表達(dá)。針刺對(duì)缺血性腦損傷有著多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的保護(hù)作用。有研究報(bào)道，電針治療能明顯改善腦缺血模型大鼠的神經(jīng)功能，明顯提高JAK1蛋白活性[20]，提高STAT3、STAT5水平和STAT3 mRNA的表達(dá)，抑制STAT1基因表達(dá)[21]，激活機(jī)體自我保護(hù)機(jī)制，達(dá)到有效抑制腦缺血后神經(jīng)元凋亡的作用。

方舒東等[18]建立短暫性腦缺血大鼠模型，探討大鼠短暫腦缺血/再灌注(I/R)后STAT3表達(dá)與神經(jīng)元凋亡的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，STAT3蛋白高表達(dá)與神經(jīng)元凋亡兩者的時(shí)間段和部位基本一致。表現(xiàn)為全腦I/R后24h海馬CA1區(qū)凋亡細(xì)胞數(shù)隨著STAT3蛋白表達(dá)的增多而增多。從而推測(cè)STAT3的表達(dá)增強(qiáng)可能介導(dǎo)缺血性腦損傷的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，并在腦缺血損傷神經(jīng)元凋亡過程中扮演著重要角色。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是核激素受體家族成員之一，參與體內(nèi)多種病理生理過程。研究發(fā)現(xiàn)[22]，PPARγ激動(dòng)劑能通過上調(diào)缺血/再灌注腦組織中PPARγ蛋白的表達(dá)，加強(qiáng)對(duì)缺血腦組織的保護(hù)作用 。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PPARγ激動(dòng)劑能抑制缺血/再灌注大鼠再灌注區(qū)JAK2、STAT3的磷酸化，降低缺血/再灌注損傷大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分，減輕腦組織缺血/再灌注損傷[23]。推測(cè)PPARγ激動(dòng)劑可能通過下調(diào)腦細(xì)胞內(nèi)JAK2/STAT3信號(hào)通路來減輕腦缺血/再灌注后的損傷程度。李晉娜等[24]在探討重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)對(duì)慢性腦缺血大鼠的JAK/STAT信號(hào)通路的影響研究中發(fā)現(xiàn)，rhEPO能激活JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)Bcl-2和下調(diào)Bax的表達(dá)，達(dá)到減緩慢性腦缺血大鼠神經(jīng)元凋亡的作用。劉榮[20]在研究中發(fā)現(xiàn)，腦缺血后使用電針治療能提高腦皮質(zhì)內(nèi)JAK1的活性，減輕腦缺血損傷，參與修復(fù)受損組織。這種保護(hù)機(jī)制可能通過抑制炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAK2/STAT3信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的。有研究證實(shí)[25]，應(yīng)用電針預(yù)處理可通過CB1(大麻素受體1)受體上調(diào)p-STAT3水平，從而促進(jìn)腦缺血后超氧化物歧化酶2(SOD2)表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。

目前尚未有研究報(bào)道STAT2蛋白參與腦缺血性損傷過程。從通路發(fā)現(xiàn)至今對(duì)缺血性腦卒中后有關(guān)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù)與調(diào)節(jié)相關(guān)方面的研究報(bào)道較少，有待深入的實(shí)驗(yàn)研究以填補(bǔ)這一相關(guān)領(lǐng)域。

3.2JAK/STAT信號(hào)通路在中藥治療缺血性腦卒中疾病中的研究進(jìn)展缺血性腦卒中的危害性使得尋找其有效地預(yù)防治療方法變得極其重要和迫切，中藥因其多成分多靶點(diǎn)，在腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)方面具有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。下面就目前研究較多的通路展開論述：

3.2.1作用于JAK2/STAT3信號(hào)通路由16味中藥制備而成的步長(zhǎng)腦心通具有腦保護(hù)作用，通過抑制JAK2-STAT3通路起到神經(jīng)保護(hù)的作用。黎艷[26]灌胃腦缺血模型大鼠步長(zhǎng)腦心通后發(fā)現(xiàn)，p-JAK2、p-STAT3表達(dá)明顯降低，腦梗死面積縮小，細(xì)胞凋亡減少。此結(jié)果顯示，步長(zhǎng)腦心通能通過抑制腦缺血大鼠腦組織的JAK2/STAT3信號(hào)通路，發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用。彭玲玲[27]采用相似的方法探討懷牛膝對(duì)腦損傷大鼠腦組織p-JAK2、p-STAT3蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)懷牛膝的腦保護(hù)機(jī)制與上述相似。王凱華等[28]探討補(bǔ)陽還五湯對(duì)JAK2/STAT3通路在缺血/再灌注腦損傷中的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)給予AG490和補(bǔ)陽還五湯后，p-JAK2、p-STAT3的表達(dá)水平均較模型組低，神經(jīng)元凋亡數(shù)量也有所減少。上述結(jié)果提示補(bǔ)陽還五湯可能通過抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活發(fā)揮腦保護(hù)作用。

3.2.2作用于JAK2/STAT5信號(hào)通路EPO作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，可以通過與相應(yīng)受體結(jié)合引發(fā)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與缺血后的腦保護(hù)。有研究顯示，EPO可能通過與相應(yīng)靶細(xì)胞表面EPOR結(jié)合成二聚體，磷酸化激活JAK2，使其自身磷酸化，繼而引起下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。潘平康等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血后應(yīng)用葛根素，能明顯縮小梗死面積，降低EPO和STAT5表達(dá)水平，而此作用可能是通過EPOR-JAK2-STAT5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的。還有文獻(xiàn)報(bào)道[30]葛根素能通過上調(diào)STAT3 mRNA的含量，下調(diào)NF-κBp65 mRNA的表達(dá)，對(duì)腦缺血/再灌注產(chǎn)生抗炎保護(hù)作用。

電針能提高腦缺血皮質(zhì)p-STAT5蛋白的表達(dá)，此現(xiàn)象與觸發(fā)STAT5所誘導(dǎo)的相關(guān)細(xì)胞因子通路相關(guān)。梁超[31]發(fā)現(xiàn)，電針能促進(jìn)EPO和EPO mRNA的表達(dá)，提高JAK2、STAT5磷酸化水平，從而改善腦缺血/再灌注后局部皮質(zhì)病理形態(tài)變化，減輕缺血性腦損傷作用。

還有其他中藥有效成分參與調(diào)控腦損傷疾病的病理過程，如姜黃素通過激活SHP-2達(dá)到抑制JAK/STAT通路的作用，進(jìn)而減輕腦小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[32]。有研究發(fā)現(xiàn)[33]，地黃單一活性成分梓醇可以上調(diào)腦缺血區(qū)EPO、EPOR、VEGF及p-STAT3的表達(dá)，加速缺血腦區(qū)的血管新生與重塑，推測(cè)梓醇調(diào)控血管新生可能與JAK2/STAT3信號(hào)通路相關(guān)。丹參水溶性成分——丹參多酚酸可能通過JAK2/STAT3信號(hào)通路，調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)因子VEGF、Ang-1、Ang-2水平，以促進(jìn)腦缺血后血管生成，改善神經(jīng)功能障礙[34]。

綜上所述，由于中藥體系的復(fù)雜性，JAK/STAT通路雖作為單一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，中藥單方、復(fù)方或其有效成分可以通過干預(yù)JAK/STAT通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)節(jié)上的不同節(jié)點(diǎn)，上調(diào)或下調(diào)靶基因蛋白表達(dá)，發(fā)揮相應(yīng)作用，最終達(dá)到減輕缺血性腦損傷的目的。目前對(duì)于JAK/STAT通路在缺血性腦卒中疾病中具體的調(diào)控機(jī)制尚未有定論，所以更需要我們進(jìn)行深入研究，試圖闡明清楚中藥藥效基礎(chǔ)—即中藥活性成分與JAK/STAT信號(hào)通路結(jié)合的位點(diǎn)之間的差異及其規(guī)律，為開發(fā)新一類有中醫(yī)藥特色的抗腦缺血疾病的新藥提供研發(fā)方向。

4　結(jié)語與展望

缺血性腦卒中是全球當(dāng)前三大致死性疾病之一，其發(fā)病機(jī)制由多因素、多環(huán)節(jié)、多途徑損傷的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控，其中缺血后恢復(fù)腦血流，再灌注導(dǎo)致的缺血性損傷是該疾病發(fā)病嚴(yán)重的主要原因之一，因此研究如何防治腦缺血后/再灌注損傷成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界亟待解決的重要課題。JAK/STAT是人體重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它的缺陷和異?；罨c多種疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系正日益受到人們的關(guān)注，現(xiàn)已明確此通路的激活與腦缺血/再灌注損傷的病理生理過程密切相關(guān)[35]。有大量文獻(xiàn)證實(shí)，JAKs、STATs的家族成員(包括JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、STAT5等)在腦缺血疾病的發(fā)病過程中扮演著重要的角色。目前主要發(fā)現(xiàn)有3種不同蛋白(SOCS、PTPs、PIAS)參與JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)控過程，機(jī)體通過對(duì)JAKs、STATs活化的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)節(jié)，使其整體維持在動(dòng)態(tài)平衡中。據(jù)此，本文較系統(tǒng)地繪制了JAK/STAT途徑相關(guān)信號(hào)因子在調(diào)控腦缺血/再灌注損傷的相互關(guān)系圖，便于在整體上較全面地認(rèn)識(shí)缺血性腦卒中疾病的病理過程。

如前所述，目前已有研究證實(shí)，多種中藥或其有效成分可以通過調(diào)節(jié)JAK/STAT通路家族成員或上下游靶基因的表達(dá)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而減少腦缺血后神經(jīng)元的凋亡數(shù)量，減輕缺血后腦組織損傷程度。但該治療機(jī)制復(fù)雜，要闡明其具體機(jī)制需要我們進(jìn)一步研究和深入探討。同時(shí)，我們可以學(xué)習(xí)借鑒并研究國(guó)內(nèi)外關(guān)于缺血性腦卒中損傷機(jī)制的最新研究成果，在以最新理念對(duì)腦缺血疾病損傷機(jī)制進(jìn)行科學(xué)詮釋的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開發(fā)中藥寶庫資源，從中藥多靶點(diǎn)治療腦卒中角度入手，從多方面闡釋中藥的抗缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制，為中藥制劑治療腦缺血疾病提供更確切的理論依據(jù)，為中藥治療卒中時(shí)代帶來新的契機(jī)。

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Research progress of JAK/STAT signal transduction pathway and traditional Chinese medicine intervention in the treatment of ischemic stroke

YANG Zhi-hong，HU Ya，SUN Xiao-bo

(InstituteofMedicinalPlantDevelopment，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100193，China)

Ischemic stroke，gravely affecting human health with its increasing incidence rate，is a common disease of old age. JAK/STAT way，a recently discovered signaling pathway，is not only widely involved in processes of cell growth，differentiation，and apoptosis，but also closely related to the pathophysiology of stroke. However，the pathway function and mechanism in ischemic cerebral stroke has not yet been fully elucidated. We will review the role and mechanism of JAK/STAT signal transduction pathway in ischemic stroke，and scientifically draw network chart between various related signal molecules in the process of ischemic stroke neuropathy combining both domestic and foreign research reported in this paper，in order to better understand the pathological mechanism process of brain stroke，find new drugs for the treatment of cerebral ischemic diseases，then provide more systematic scientific literature support.

ischemic stroke；JAK/STAT signal transduction pathway；negative feedback regulation；neuronal apoptosis；intervention effect；Traditional Chinese medicine

◇講座與綜述◇

2016-01-18，

2016-04-20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81273654，81473579，81102879)；國(guó)家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(2013ZX09103002-022)

楊志宏(1976-)，女，博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥物代謝動(dòng)力學(xué)及中藥復(fù)方配伍機(jī)制，Tel：010-57833219，E-mail：457592777@qq.com；孫曉波(1958-)，男，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制、創(chuàng)新藥物研發(fā)，通訊作者，Tel：010-57833013，E-mail：sxbimplad@gmail.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.001

A

1001-1978(2016)07-0889-06

R-05；R329.25； R743.310.531

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-6-20 11:49網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.002.html