焦 舉綜述 樊 衛(wèi)審校

1. 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510620 2. 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510060

前列腺癌PET分子影像應(yīng)用研究進(jìn)展

焦 舉1綜述 樊 衛(wèi)2審校

1. 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510620 2. 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510060

樊衛(wèi)，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，中山大學(xué)腫瘤學(xué)專業(yè)博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任。擅長(zhǎng)腫瘤分子影像學(xué)診斷及核素靶向治療。主要社會(huì)職務(wù)有中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤核醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)與分子影像分會(huì)腫瘤學(xué)組副組長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)淋巴瘤學(xué)組委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員、廣東省醫(yī)院協(xié)會(huì)影像技術(shù)專業(yè)委員會(huì)副主任委員等職。兼任《腫瘤影像學(xué)》副主編、《中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志》編委等。

前列腺癌的發(fā)病率逐年增高，成為影響我國(guó)男性生命健康的重要問題。目前已有多種核醫(yī)學(xué)PET分子探針應(yīng)用于前列腺癌的早期診斷、精準(zhǔn)分期及療效評(píng)估，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)及重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

前列腺癌；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描；分子影像學(xué)

前列腺癌是老年男性常見惡性腫瘤。據(jù)2015年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌是美國(guó)男性發(fā)病率第1位的惡性腫瘤，居男性腫瘤死亡病因的第2位［1］。隨著生活方式的改變，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率也逐年增加。據(jù)2015年我國(guó)國(guó)家腫瘤防控辦公室最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，中國(guó)前列腺癌發(fā)病率已躍居男性腫瘤的第6位，成為影響我國(guó)男性健康的重要問題［2］。影像學(xué)在前列腺癌的臨床診療中具有重要作用，但基于形態(tài)結(jié)構(gòu)的傳統(tǒng)影像學(xué)方法如經(jīng)直腸超聲、CT、MRI等在前列腺癌診療中的應(yīng)用存在不足［3］。近年來(lái)，基于腫瘤組織代謝及特異靶點(diǎn)的PET分子影像可顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)生化代謝異常和細(xì)胞特征靶點(diǎn)分子表達(dá)的變化，為腫瘤病灶探測(cè)、療效評(píng)估及腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí)提供了技術(shù)手段。

前列腺癌作為一種具有明顯異質(zhì)性的男性腫瘤，既有癌灶雄激素受體（androgen receptor，AR）、前列腺特異性膜抗原（prostrate specificmembrane antigen，PSMA）等靶點(diǎn)分子表達(dá)的變化，又有葡萄糖、氨基酸、脂類及核苷酸等分子代謝的異常，而上述變化和異常被認(rèn)為與腫瘤病灶的惡性行為有關(guān)，還常與多種治療的反應(yīng)相關(guān)。因此，使用PET顯像對(duì)前列腺癌特異性分子靶點(diǎn)及多種分子代謝底物進(jìn)行示蹤，不但可特異探測(cè)腫瘤病灶，還能研究前列腺癌的分子分型，并對(duì)前列腺癌早期療效進(jìn)行評(píng)估。以下就基于不同示蹤劑的PET分子影像在前列腺癌中的應(yīng)用情況綜述如下。

1 腫瘤代謝顯像

1.118F-脫氧葡萄糖（18F-fludeoxyglucose，18FFDG）

18F-FDG是反映腫瘤葡萄糖代謝的顯像藥物，常用于腫瘤的良惡性診斷和腫瘤分期診斷。但前列腺癌組織纖維成分多，癌細(xì)胞負(fù)荷相對(duì)較少，且前列腺癌細(xì)胞大多分化好，葡萄糖代謝較低，因此18F-FDG PET顯像常難以區(qū)分前列腺的良惡性結(jié)節(jié)。此外，18F-FDG經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄，膀胱放射性滯留也會(huì)影響鄰近部位前列腺病灶的觀察。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET發(fā)現(xiàn)的前列腺結(jié)節(jié)，僅15%～20%是前列腺癌，而良性結(jié)節(jié)占80%～85%［4］。因此，18F-FDG PET檢查并不常用于前列腺癌的診療。

1.218F-膽堿（choline，CH）和11C-膽堿

膽堿是細(xì)胞膜的重要成分，在細(xì)胞增殖過程中膽堿合成明顯增加，正電子核素標(biāo)記膽堿可用于探測(cè)腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)。18F-膽堿、11C-膽堿是目前臨床上應(yīng)用于前列腺癌診斷較為成熟的PET顯像藥物，在前列腺癌的診斷、分期及預(yù)后評(píng)估中均有一定價(jià)值。Treglia等分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，18F-膽堿和11C-膽堿PET/CT顯像診斷前列腺癌盆腔轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的靈敏度為62%，特異度為92%，可更改約41%患者的治療方案，尤其適用于對(duì)血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平為1～50 ng/ mL的前列腺癌患者復(fù)發(fā)病灶的檢出［5］。但作為腫瘤代謝顯像劑，膽堿代謝顯像在一定程度上仍難以區(qū)分前列腺癌病灶與良性前列腺結(jié)節(jié)，存在誤診與漏診的可能性。近年來(lái)，PET/MRI的臨床應(yīng)用提高了膽堿代謝顯像在前列腺癌診療中的價(jià)值。Wetter等研究顯示，18F-膽堿PET/ MRI對(duì)前列腺癌病灶的檢出率明顯高于18F-膽堿PET/CT［6］。

1.311C-乙酸鹽（acetate）

乙酸鹽參與體內(nèi)脂肪酸等多種生化代謝，而前列腺癌細(xì)胞常表現(xiàn)為脂肪酸的高代謝。11C-乙酸鹽PET顯像在臨床前列腺癌的診療中應(yīng)用多年，顯示了一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但從臨床結(jié)果看，11C-乙酸鹽PET顯像仍在一定程度上難以區(qū)分良性前列腺增生、前列腺癌與正常前列腺［7］。Mohsen等對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，11C-乙酸鹽PET顯像對(duì)前列腺癌原發(fā)病灶檢出的靈敏度為75.1%，特異度為75.8%；對(duì)前列腺癌復(fù)發(fā)病灶探測(cè)的靈敏度為64%，特異度為93%［8］。與膽堿PET/CT相比，兩者前列腺癌病灶檢出率相似，且對(duì)前列腺癌微轉(zhuǎn)移灶探測(cè)的靈敏度不高。

1.4 氨基酸類似物

前列腺癌細(xì)胞表面氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體高表達(dá)，氨基酸可被前列腺癌細(xì)胞大量攝取。因此，利用正電子核素標(biāo)記氨基酸可進(jìn)行前列腺癌PET顯像。除11C標(biāo)記蛋氨酸（11C-MET）外，還有其他氨基酸類PET顯像藥物，如18F-fluciclovine（或18F-FACBC）。它是18F標(biāo)記的亮氨酸類似物，已廣泛用于前列腺癌的臨床診療研究，但其非特異性攝取是特異度受限的主要原因。Schuster等研究表明，18F-FACBC在前列腺癌探測(cè)中具有較高的靈敏度（90%），但因假陽(yáng)性較高其特異度僅為40%。但對(duì)晚期前列腺癌而言，18F-FACBC具有重要價(jià)值。如Nanni等在28例晚期前列腺癌患者中比較18F-FACBC與11C-乙酸鹽/膽堿的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示18F-FACBC明顯優(yōu)于后兩者。目前，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)18F-FACBC （AxuminTM）應(yīng)用于前列腺癌的診斷。

2 腫瘤特異性靶向顯像

2.1 以PSMA為靶點(diǎn)的PET顯像

PSMA作為前列腺癌特異性靶分子廣泛應(yīng)用于前列腺癌的診斷與治療。PSMA是一種Ⅱ型跨膜細(xì)胞糖蛋白，具有葉酸水解酶及N-乙?；吝B接酸性二肽酶（N-acetylated-αlinked acidic dipeptidase，NAALADase）活性，在前列腺癌及其轉(zhuǎn)移灶中均高表達(dá)，極少釋放入血。PSMA有細(xì)胞膜內(nèi)化作用，參與細(xì)胞膜循環(huán)，被認(rèn)為是前列腺癌最有價(jià)值的靶點(diǎn)［9］。目前，PSMA的靶向劑主要有單克隆抗體（J591、7E11）、小分子抑制劑如谷氨酸尿素（glutamate urea，GLA）及核酸適配子（aptamer，Apt）。由于7E11單克隆抗體結(jié)合PSMA的位點(diǎn)在包膜內(nèi)，因此僅能對(duì)死亡的前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行顯像，在此不再討論。

2.1.1 J591

J591是靶向識(shí)別PSMA胞外段的短鏈單克隆抗體，相對(duì)分子質(zhì)量較小，PSMA靶向性好，常用于前列腺癌的靶向診斷與治療［10］。Zeglis等［11］研究顯示，89Zr標(biāo)記J591在活體動(dòng)物水平具有較好的前列腺癌靶向性及較好的體內(nèi)外穩(wěn)定性。近期的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，89Zr-J591 PET/CT對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶的檢測(cè)較好，明顯優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)檢查。但對(duì)軟組織轉(zhuǎn)移性腫瘤的檢出與常規(guī)影像學(xué)檢查比較差異不大［12］。另外，111In及177Lu等放射性核素標(biāo)記J591均顯示出較好的PSMA靶向性及成像性能［13-14］。雖然作為靶點(diǎn)分子的單克隆抗體應(yīng)用較為成熟，但其仍存在分子識(shí)別及背景清除緩慢的缺點(diǎn)，在一定程度上應(yīng)用受到限制。

2.1.2 小分子抑制劑

由于PSMA具有NAALADase活性，PSMA的小分子抑制劑能以高親和力的方式特異結(jié)合PSMA的NAALADase活性位點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制NAALADas活性［15］。Maresca等［16］開發(fā)了一系列PSMA小分子抑制劑，并進(jìn)行顯像研究。如將放射性核素11C、18F等標(biāo)記的小分子抑制劑DCFBC應(yīng)用于體內(nèi)外研究，表現(xiàn)出較好的PSMA靶向性及藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能。GLA是Kularatne課題組在2009年篩選出的PSMA小分子抑制劑。該研究顯示，GLA能以高親和力的方式特異結(jié)合PSMA的NAALADase活性位點(diǎn)（細(xì)胞膜外段），競(jìng)爭(zhēng)性抑制NAALADas活性（Ki值＜1 nmol/L）；與其他PSMA小分子抑制劑相比，GLA對(duì)PSMA的親和力更高。后期研究發(fā)現(xiàn)，連接適當(dāng)?shù)男揎椢锶缳嚢彼峄蚶野彼岬群螅溆H和力也未見明顯下降［17］。目前，國(guó)外已有多個(gè)正電子放射性核素標(biāo)記GLA應(yīng)用于臨床，顯示出較好的前列腺癌靶向性及臨床應(yīng)用價(jià)值［18］。

2.1.3 核酸適配子

核酸適配子是指在體外通過指數(shù)富集的配基系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX）從復(fù)雜核酸文庫(kù)中針對(duì)靶分子反復(fù)篩選、擴(kuò)增而獲得的RNA或單鏈DNA［19］。適配子的相對(duì)分子質(zhì)量為6 000～40 000，通常具有特定的三維結(jié)構(gòu)，以高親和力結(jié)合在靶分子與小分子藥物結(jié)合靶點(diǎn)相似結(jié)構(gòu)的溝裂上。Lupold等于2004年合成、篩選出能與PSMA細(xì)胞外段706個(gè)氨基酸特異性結(jié)合的適配子，命名為xPSM-A10。此后，xPSM-A10適配子被大量用于前列腺癌靶向診療研究［20］。Farokhzad等首先將xPSM-A10應(yīng)用于靶向載體構(gòu)建，結(jié)果顯示偶聯(lián)xPSM-A10后，體外培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞對(duì)NP的攝取率提高77倍［21］。另一項(xiàng)研究比較了xPSM-A10與單克隆抗體J591的體內(nèi)外靶向效果，發(fā)現(xiàn)后者更佳，原因可能是單克隆抗體相對(duì)適配子更易形成穩(wěn)定的化學(xué)修飾與連接［22］。

2.2 以前列腺干細(xì)胞抗原（protate stem cell antigen，PSCA）為靶點(diǎn)的PET顯像

PSCA 是Robert等于1998年篩選出的一種新的前列腺癌抗原，因與干細(xì)胞抗原2 （stem cell antigen type 2，SCA-2）有30%的序列同源性而得名。PSCA是長(zhǎng)度為123個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，屬于Ly-6/Thy-1家族，通過糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）以共價(jià)鍵結(jié)合于細(xì)胞表面［23］。目前，以PSCA為靶點(diǎn)的應(yīng)用主要使用單克隆抗體和適配子。Olafsen等首先于2007年使用PSCA單克隆抗體進(jìn)行PET顯像研究，取得滿意結(jié)果［24］。有學(xué)者使用單克隆抗體的片段minibody，發(fā)現(xiàn)顯像效果更佳［25］。但minibody的相對(duì)分子質(zhì)量較大，在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)易受到體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響。Wang等于2014年使用cell-SELEX方法篩選出PSCA的核酸適配子Wy-5a［26］，體外實(shí)驗(yàn)顯示其具有較強(qiáng)的PSCA靶向性，適合作為核素顯像的新型靶向示蹤劑。

2.3 以整合素αvβ3為靶點(diǎn)的PET顯像

整合素αvβ3是一種在多種腫瘤細(xì)胞及腫瘤新生血管表面高表達(dá)的細(xì)胞黏附分子，由αv亞基和β亞基組成［27］。因αvβ3能特異結(jié)合精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸（RGD）序列的肽片段，常被放射性核素18F、68Ga、64Cu等標(biāo)記而進(jìn)行PET顯像研究。Yan等用18F標(biāo)記RGD片段制備PET顯像探針18F-FB-AEADP-BBN-RGD，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示具有較好的前列腺癌靶向性［28］。68Ga標(biāo)記RGD具有更好的體內(nèi)靶向特性［29］。與其他靶向分子如蛙皮素聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步提高核素分子探針在前列腺癌探測(cè)中的效率［30］。

2.4 以尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinasetype plasminogen activator receptor，uPAR） 為靶點(diǎn)的PET顯像

uPAR是一種GPI錨定蛋白，在包括前列腺癌的多種腫瘤細(xì)胞中大量表達(dá)，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系，常用于腫瘤的靶向成像與靶向治療［31］。Li等于2008年首先開展uPAR PET顯像研究，用64Cu標(biāo)記uPAR制備靶向顯像劑來(lái)探測(cè)uPAR陽(yáng)性表達(dá)的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，結(jié)果顯示其具有較好的靶向性［32］。Persson等將18F標(biāo)記uPAR用于前列腺癌的靶向顯像，顯示較好的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，能區(qū)分高侵襲性與預(yù)后較差的前列腺癌亞型［33］。在后續(xù)研究中，Persson等制備了177Lu標(biāo)記uPAR，可同時(shí)進(jìn)行顯像和靶向治療，用于前列腺癌靶向診療一體化研究，取得滿意效果［34］。2015年P(guān)ersson等推出第1個(gè)用于臨床的uPAR PET顯像劑64Cu-DOTA-AE105，在人體內(nèi)具有較好的穩(wěn)定性及較快的血液清除速度，可滿足臨床需求［35］。

3 基于PET的多模態(tài)顯像

PET是目前最佳的分子影像學(xué)方法。其他影像手段除形態(tài)解剖學(xué)優(yōu)勢(shì)外，在反映臟器功能方面也不斷取得進(jìn)展，為臨床診治提供了幫助。因此，如何克服不同影像學(xué)方法的局限性，為臨床提供病灶的多方面信息，指導(dǎo)腫瘤的個(gè)體化治療，人們進(jìn)行了多種嘗試，研發(fā)具備多種成像性能的多模態(tài)顯像劑成為分子影像學(xué)研究方向之一。多模態(tài)顯像劑的構(gòu)建主要通過在具備成像性能的材料上標(biāo)記或偶聯(lián)核素或發(fā)光分子制備而成。如Thorek等構(gòu)建89Zr標(biāo)記的超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）納米粒子，進(jìn)行PET/MRI雙模態(tài)顯像，在探測(cè)前列腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的靈敏度（可達(dá)亞毫米級(jí)）與準(zhǔn)確率方面顯著高于單純MRI和99mTc-硫膠體SPECT顯像［36］。Hu等使用64Cu標(biāo)記GdVO4：Eu超薄納米紙，進(jìn)行前列腺癌PET、MRI及光學(xué)成像的多模態(tài)成像，在細(xì)胞水平顯示出較好的多模態(tài)成像效果［37］。Hu等制備18F標(biāo)記量子點(diǎn)，能同時(shí)實(shí)現(xiàn)光學(xué)及PET成像的雙模態(tài)成像，可用于前列腺癌的精確靶向探測(cè)［38］。上述多模態(tài)成像有各自優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)各種成像方法的不足，可能有助于腫瘤病灶的探測(cè)及評(píng)估。

4 PET分子影像在前列腺癌治療評(píng)估中的作用

雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌的主要治療方法之一。研究顯示，PSMA水平的變化可反映AR信號(hào)通路的變化，這一特性可用于PSMA PET顯像對(duì)ADT療效的評(píng)估。Evans等2011年的研究表明，64Cu標(biāo)記J591 PET成像可在體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中反映AR信號(hào)通路的變化［39］。Schlenkhoff等的臨床研究顯示，PSMA PET可用于評(píng)估ADT對(duì)晚期前列腺癌的臨床療效［40］。多項(xiàng)臨床研究顯示，膽堿PET/CT可較好評(píng)估放療對(duì)前列腺癌的療效［41-43］。近年來(lái)，晚期前列腺癌分子靶向治療取得重要進(jìn)展，而核醫(yī)學(xué)分子影像在其中發(fā)揮重要作用。有研究表明，18F-膽堿PET/CT評(píng)估阿比特龍與恩扎魯胺（enzalutamide）對(duì)雄激素抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）治療效果的靈敏度明顯優(yōu)于PSA水平的變化，可用于監(jiān)測(cè)臨床療效［44-45］。Yu等［46］用18F-NaF PET評(píng)估分析達(dá)沙替尼對(duì)CRPC骨轉(zhuǎn)移的療效，結(jié)果提示18F-NaF PET能較好反映治療后骨轉(zhuǎn)移病灶的好轉(zhuǎn)情況，且與疾病無(wú)進(jìn)展生存率有關(guān)。化療作為晚期前列腺癌的輔助治療手段具有一定價(jià)值，但目前研究認(rèn)為膽堿PET/CT在評(píng)估一線化療藥物多西他賽對(duì)CRPC療效中的臨床價(jià)值有限，尚不能用于其療效評(píng)估［47-48］。

5 結(jié)語(yǔ)

鑒于前列腺癌對(duì)老年男性患者生活質(zhì)量的影響和形態(tài)結(jié)構(gòu)影像的不足，人們對(duì)反映前列腺癌生物學(xué)特征的PET分子影像進(jìn)行了大量研究，并開發(fā)出多種分子探針，對(duì)前列腺癌的臨床診治產(chǎn)生了重要影響。目前，臨床應(yīng)用較成熟的有18F-FDG、11C-膽堿/18F-膽堿、68Ga-PSMA及氨基酸類顯像劑11C-蛋氨酸、18F-FACBC。但由于腫瘤細(xì)胞克隆的異質(zhì)性、基因組的不穩(wěn)定性及特殊的腫瘤微環(huán)境等因素，單一靶向分子難以全面反映前列腺癌的生物學(xué)特征，多靶點(diǎn)聯(lián)合顯像可能有助于提高前列腺癌病灶的探測(cè)效率。核醫(yī)學(xué)分子影像因高靈敏度及可定量分析等優(yōu)點(diǎn)，在前列腺癌治療的早期評(píng)估中具有重要價(jià)值，是今后前列腺癌臨床研究的重要領(lǐng)域之一。

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Progress on PET molecular imaging of prostate cancer

JIAO Ju1， FAN Wei2
（1. Department of Nuclear Medicine，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510620， Guangdong Province， China； 2. Department of Nuclear Medicine， Sun Yat-sen University Cancer Centre， Guangzhou 510060， Guangdong Province，China）

Correspondence to： FAN Wei E-mail： fanwei@sysucc.org.cn

The morbidity of prostate cancer is increasing year by year， and prostate cancer has become an important issue affecting men's health in China. Now， multiple PET molecular imaging agents， with distinctive and important clinical application values， have been used in the early diagnosis， precise staging and evaluation of therapeutic effect of prostate cancer.

Prostate cancer； Positron emission tomography-computed tomography； Molecular imaging

R445.5

A

1008-617X（2016）02-0099-07

樊衛(wèi) E-mail：fanwei@sysucc.org.cn

2016-06-20）