許江虹　陳旦平

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補腎化痰方對肥胖型多囊卵巢綜合征患者血清ADMA和hsCRP的影響

許江虹陳旦平

目的觀察補腎化痰方對肥胖型多囊卵巢綜合征患者血清非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hysensitive C-reactive protein，hsCRP)的影響。方法按照完全隨機化原則取補腎化痰方治療組和蒼附導(dǎo)痰方對照組各30例，在規(guī)定時間內(nèi)測定血清ADMA、hsCRP、空腹血糖、血清胰島素、性激素水平。結(jié)果治療后兩組性激素較治療前均有改善(P<0.05)；在降低血清ADMA、hsCRP水平和降低胰島素抵抗指數(shù)方面，對照組較治療前有改善(P<0.05)，治療組較治療前有明顯改善(P<0.01)；且各項指標改善情況治療組均優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論“補腎化痰方”既可以改善肥胖型多囊卵巢綜合征患者臨床癥狀，改善內(nèi)分泌環(huán)境，又可以降低遠期并發(fā)癥的危險因子。

補腎化痰方；肥胖；多囊卵巢綜合征；非對稱性二甲基精氨酸；超敏C-反應(yīng)蛋白；胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征(poly ovary syndrome，PCOS)是一種病因不明的內(nèi)分泌紊亂癥候群。文獻報道發(fā)病率在4%～10%[1]。其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌、糖脂肪代謝以及卵巢局部調(diào)控等多方面因素[2]。目前研究表明，IR在PCOS的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵的作用，約50%～70%的PCOS患者并發(fā)有IR，尤以肥胖者為重[3，4]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動因子[5]。hsCRP是臨床實驗室采用超敏感檢測技術(shù)準確檢測低濃度CRP以區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標。國內(nèi)外大量相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮依賴的血管舒張與CRP濃度和IR有關(guān)[6-7]。一氧化氮(nitric oxide，NO)是由血管內(nèi)皮分泌的最主要的內(nèi)源性舒血管因子，非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylargini-ne，ADMA)是體內(nèi)唯一具有生物學(xué)活性的內(nèi)源性一氧化氮合酶(nitrio oxide synthase，NOS)抑制劑，抑制NOS活性，ADMA的增加會減少NO生成，加重斑塊炎癥反應(yīng)，促進動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)進展及斑塊破裂，這是PCOS患者導(dǎo)致心血管病、糖尿病等并發(fā)癥的病變基礎(chǔ)和中心環(huán)節(jié)[8]。多項研究顯示，ADMA水平的升高可能增加IR，加重PCOS的并發(fā)癥[9-11]。如果能夠早期干預(yù)PCOS患者的炎癥狀態(tài)和ADMA等危險因子，無疑對PCOS的臨床治療有更好的指導(dǎo)意義。本研究即觀察補腎化痰方對肥胖型PCOS患者血清ADMA和hsCRP的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年9月—2014年5月在我院中醫(yī)婦科就診的符合診斷標準病例，體重指數(shù)BMI≥24kg/m2的肥胖患者，年齡25～35歲，存在胰島素抵抗。以穩(wěn)態(tài)型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評價胰島素抵抗程度，計算方法為：HOMA-IR=空腹胰島素(FINS)(mU/L)×空腹血糖(FPG)(mmol/L)/22.5。HOMA-IR>1即為胰島素抵抗。排除近3個月服用過激素類藥物和影響糖脂代謝的藥物；排除其他疾病引起的高雄激素血癥和嚴重心血管疾病、糖尿病、肝腎疾病等。共收集74例，其中因妊娠終止觀察者7例，脫落病例7例。按完全隨機化方法分組，對照組與治療組每組各30例。

1.2診斷標準[12](1)持續(xù)性無排卵或偶發(fā)排卵；(2)功能性卵巢性高雄激素血癥；(3)卵巢呈多囊性改變。符合其中兩項可診斷PCOS。

1.3中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[13]擬定。痰濕阻滯證：月經(jīng)周期延后，月經(jīng)量少，經(jīng)色淡，質(zhì)黏稠；或婚久不孕，帶下量多，胸悶泛惡，形體豐滿或肥胖，毛發(fā)濃密，神疲肢重，苔白膩，脈滑或沉滑。

1.4治療方法對照組給予《中醫(yī)婦科學(xué)》第七版閉經(jīng)病痰濕癥推薦處方—蒼附導(dǎo)痰湯(組成：茯苓15 g，制半夏15 g，陳皮9 g，炙甘草9 g，蒼術(shù)15 g，制香附10 g，制南星15 g，枳殼9 g，焦六曲15 g)；治療組給予我院協(xié)定處方補腎化痰方(組成：當歸15 g，生地黃10 g，熟地黃10 g，仙茅15 g，淫羊藿15 g，女貞子30 g，石楠葉10 g，鱉甲10 g，丹參10 g，牡丹皮10 g，制香附10 g，茯苓12 g，公丁香3 g，石菖蒲15 g，蒼術(shù)15 g，白術(shù)15 g，制半夏15 g，麥芽60 g，焦六曲15 g，山楂15 g。)所有藥物均由我院統(tǒng)一煎制，200ml，bid，p.o，在第一次檢測指標采樣后開始服用，連續(xù)服用3個月。

1.5相關(guān)指標檢測FPG、FINS、ADMA、hsCRP、性激素(E2、FSH、LH、T)測定于治療前月經(jīng)周期第3～5天或閉經(jīng)患者B超提示雙側(cè)卵巢均無優(yōu)勢卵泡(無大于1cm的卵泡)時和停藥后第1次月經(jīng)第3～5天。采集空腹靜脈血8ml，2000r/min離心10min，分離血清，-20℃保存。FINS測定儀器為美國貝克曼全自動化學(xué)發(fā)生分析儀，使用配套試劑盒，批號為2284710。FPG用奧林巴斯公司產(chǎn)品AU400全自動生化儀，試劑盒批號為0503251。免疫比濁法測定hsCRP；ELISA法測定ADMA(試劑盒由上海蘭衛(wèi)生物科技有限公司提供)。治療前后檢測肝腎功能。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件處理，采用t檢驗。

2　結(jié)果

2.1兩組性激素比較兩組患者年齡、BMI及治療前的血清LH/FSH、T水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組治療后的血清LH/FSH、T水平較治療前均有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療組指標下降水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組性激素比較

注：1)與對照組比較，P>0.05；2)與治療前比較，P<0.05；3)與對照組比較，P<0.05；

2.2兩組APN、HOMA-IR比較兩組治療前的血清hsCRP、ADMA、HOMA-IR水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療組和對照組治療后hsCRP、ADMA、HOMA-IR水平較治療前均有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療前后差異有顯著性(P<0.01)。但治療組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　兩組APN、HOMA-IR比較

注：1)與對照組比較，P>0.05；2)與治療前比較，P<0.05；3)與治療前比較，P<0.01；4)與對照組比較，P<0.05；

3　討論

Boumlan等[14]對116例PCOS患者和94例年齡、體重匹配的健康婦女進行對照研究，發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清CRP水平升高，特別是高水平的CRP(>5mg/L)所占的百分比增高，提出CRP可能是預(yù)測 PCOS 患者未來患心血管疾病的風(fēng)險因素。國內(nèi)多項研究結(jié)果也顯示，無論肥胖或非肥胖PCOS患者血清CRP水平均明顯高于正常對照組，肥胖型高于非肥胖型。且CRP與患者BMI、HOMA-IR呈正相關(guān)[15-17]。Ngo等[18]的研究證實，在PC0S患者中高水平的ADMA、炎癥及肥胖與定量胰島素敏感性檢測指標(QUICKI)呈負相關(guān)，并且這些因素共同促進心血管疾病的形成。Heutlig等[19]的研究顯示，PCOS患者中ADMA與BMI、腰/臀圍指數(shù)、ISI及高雄激素血癥有明確的相關(guān)性，其水平明顯高于對照組，且ADMA水平的升高可能增加IR，加重PCOS的并發(fā)癥。Mohamadim等[20]的研究表明，PCOS患者血漿ADMA、總同型半胱氨酸濃度(tHcy)、hs-CRP、LP(a)均高于正常對照組，而上述因子又是PC0S患者遠期并發(fā)癥(高血壓、高血脂、糖尿病)的危險因素。本研究中觀察期內(nèi)，患者治療后血清ADMA、hsCRP水平降低，胰島素抵抗改善，可能與上述研究中ADMA、hsCRP水平與胰島素抵抗呈負相關(guān)性有關(guān)。

PCOS患者或因先天腎氣不足，或因后天損傷脾腎，常致痰濕阻滯沖任，壅滯胞宮，擾亂了腎—天癸—沖任—胞宮的生理作用，出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)。痰濕壅滯本身又可損傷腎陽，二者互為因果。故腎虛為本，痰濕為標。故而補腎化痰是本病最主要且最重要的治療原則。本課題所擬“補腎化痰方”中，仙茅、淫羊藿、石楠葉、公丁香補腎溫陽為君；當歸、生地黃、熟地黃、女貞子養(yǎng)血滋陰；茯苓入腎利水，補脾和中，共為臣藥；佐以鱉甲、牡丹皮、丹參、制香附活血理氣通絡(luò)；石菖蒲、蒼術(shù)、白術(shù)、制半夏、生麥芽、焦六曲、生山楂化痰通絡(luò)。近年來關(guān)于肥胖型多囊卵巢綜合征的中醫(yī)藥治療進展的研究顯示，化痰祛濕藥物可以改善脂質(zhì)代謝，降低大鼠血糖水平；而補腎類藥物具有雌激素樣作用，可以提高子宮內(nèi)膜與受精卵的容受性；補腎類藥物配合活血化瘀藥物可以提高排卵率等[21]。說明補腎化痰法的機制研究已廣泛開展起來。曾有學(xué)者對“蒼附導(dǎo)痰湯”與雌孕合劑聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型多囊卵巢綜合征的臨床療效進行了對比，結(jié)果表明，中藥組在降低LH/FSH、T值方面療效優(yōu)于西藥組[22]。但本課題表明補腎法聯(lián)合化痰法療效優(yōu)于單純化痰利濕之法，可能與上述研究進展中補腎藥物對本病的作用機制有關(guān)。

綜上，“補腎化痰方”不但可以降低患者高LH/FSH比值和高T水平，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌環(huán)境，使臨床癥狀好轉(zhuǎn)，還可以改善患者導(dǎo)致遠期并發(fā)癥的危險因子，對PCOS的治療有深遠意義，值得進一步研究和推廣應(yīng)用，課題組成員期待進一步實施動物實驗以深入研究該方的作用機制。

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Effect of Bushen Huatan Decoction on Serum ADMA and hsCRP in Patient with Obese Polycystic Ovary Syndrome

XU Jianghong1CHEN Danping1

(Shanghai Zhabei Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200072, China)

ObjectiveTo observe the effect of Bushen Huatan decoction on serum asymmetric dimethylarginine (ADMA) and hypersensitive C-reactive protein (hsCRP) contents in patient with polycystic ovary syndrome. MethodsAccording to totally randomization, there were thirty cases in control group and treatment group. The treatment group was treated with Bushen Huatan decoction. The control group used Cangfu Daotan decoction. The serum ADMA, hsCRP, fasting plasma glucose, serum insulin and sex hormone of the two groups were collected at a specified time. ResultsSex hormone of the two groups were improved after treatment than before (P<0.05). The serum ADMA, hsCRP contents and homeostasis model assessment-insulin resistance index of the control group were reduced after treatment than before (P<0.05), while the treatment group significantly reduced (P<0.01). All the index of the treatment group was more significantly improved than those of the control group. ConclusionBushen Huatan decoction both can improve the clinical symptoms of obese polycystic ovary syndrome and the endocrine environment, and can reduce risk factors leaded to the long-term complications.

Bushen Huatan decoction; Obesity; Polycystic ovary syndrome; Asymmetric dimethylarginine; Hypersensitive C-reactive protein; Insulin resistance

上海市閘北區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)婦科(上海 200072)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.03.008

1003-8914(2016)-03-0319-03

(本文校對：陳晛2015-01-26)