戰(zhàn)玉華，韓繼陽，邵　云，夏　靜，劉　果，王旭梅

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帕利哌酮緩釋片聯(lián)合選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療難治性強迫障礙療效觀察

戰(zhàn)玉華，韓繼陽，邵云，夏靜，劉果，王旭梅

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心理門診，沈陽 110004

[摘要]目的探討帕利哌酮緩釋片作為增效劑治療難治性強迫障礙的療效和耐受性。方法將59例難治性強迫癥患者隨機分為研究組和對照組。研究組29例，給予帕利哌酮緩釋片(3～6 mg)聯(lián)合選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)；對照組30例，單用SSRIs。療程為8周。在治療前與治療后4、8周末，采用耶魯-布朗強迫量表(Y-BOCS)和副反應(yīng)量表(TESS)評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果治療第8周末，研究組和對照組的有效率分別為89.66%和46.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組Y-BOCS評分為12.86±5.36，較治療前(27.28±4.72)顯著改善，且明顯低于對照組(21.47±5.98)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。兩組不良反應(yīng)程度均較輕微，TESS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論小劑量帕利哌酮緩釋片聯(lián)合SSRIs治療難治性強迫癥較單用SSRIs有效，且安全性相當(dāng)。

[關(guān)鍵詞]帕利哌酮緩釋片；5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)；增效劑；難治性強迫障礙

0　引言

強迫障礙(OCD)是一種患病率約為2.5%的可致殘性疾病，其發(fā)病機制與5-HT激活系統(tǒng)有關(guān)，研究證明，有效的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，如氯丙咪嗪及具有去甲腎上腺素再攝取阻斷作用的SSRIs類藥物均有治療強迫癥的作用。由于氯丙咪嗪的強抗膽堿能不良反應(yīng)，大多數(shù)患者對SSRIs類藥物的耐受性優(yōu)于氯丙咪嗪，因此，SSRIs類藥物成為治療強迫癥的一線用藥。但其治療強迫癥的療效低于重癥抑郁，部分強迫癥患者對一線藥物幾乎沒有或只有部分反應(yīng)。約40%～60%的強迫癥患者使用一線藥物能改善30%～40%，屬于難治性強迫障礙，常需要不同藥物聯(lián)合治療來獲得滿意療效[1]。在SSRIs類藥物治療難治性強迫障礙部分起效時，非典型抗精神病藥物是合并的主要藥物[2-4]，SSRIs類聯(lián)合利培酮的療效優(yōu)于單獨使用SSRIs[3]。利培酮是一種既具有D2受體拮抗，又具有較強5-HT2受體拮抗作用的非典型抗精神病藥。其與SSRIs合用可以增加抗強迫作用。帕立哌酮是苯異噁唑衍生物，是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物，通過拮抗D2、5-HT2A、α1、α2和H1受體起作用。利培酮的血藥濃度在單次服藥后1 h達峰值，而帕利哌酮在單次服藥后24 h達血藥濃度峰值，可1次/d給藥，而且作為緩釋劑，其可能在療效和不良反應(yīng)方面更具優(yōu)勢。本研究采用非典型抗精神病藥物帕利哌酮緩釋片聯(lián)合SSRIs治療難治性強迫癥，以探討其對難治性強迫癥療效的影響。

1　對象與分組

1.1對象選取2012年3月至2014年3月在我院心理門診經(jīng)2名主治醫(yī)生共同確診為難治性強迫癥的59例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②符合“精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊”第4版(DSM-4)強迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)2名主治醫(yī)生共同確診為難治性強迫癥；③患者至少用過2種上述提及的SSRIs，用藥時間均>12周，達到上述劑量，但效果不明顯或無效，入組時Y-BOCS強迫量表評分>16分。所有患者入組時均使用SSRIs治療，藥物最大劑量：帕羅西汀60 mg，氟西汀80 mg，舍曲林225 mg，西肽普蘭40 mg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明顯的精神病性或物質(zhì)濫用史；②慢性軀體疾病和肝腎功能異常；③嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，如腦外傷、癲疒間、腦血管疾病等；④妊娠期和哺乳期。患者本人同意并簽署知情同意書。

1.2分組59例患者通過隨機數(shù)字表隨機分配到研究組和對照組。研究組29例，男17例，女12例，平均年齡(29.97±9.98)歲，平均病程(68.85±9.14)個月；對照組30例，男16例，女14例，平均年齡(29.70±9.267)歲，平均病程(70.03±9.16)個月。兩組患者的性別、年齡和病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2　方法

2.1服藥劑量和療程研究組患者在原來藥物劑量不變的基礎(chǔ)上加用帕利哌酮緩釋片治療，帕利哌酮緩釋片起始劑量為3 mg，之后根據(jù)療效和耐受情況調(diào)整劑量，最大劑量不超過6 mg。對照組在原用藥基礎(chǔ)上調(diào)整劑量，或換用另外一種SSRIs。療程為8周。調(diào)藥過程中遵守“劑量最小，療效最好”的原則。

2.2不良反應(yīng)評定采用藥物副反應(yīng)量表(TESS)于治療前及治療后4、8周末對所有患者各評定1次，并且對兩組進行對比分析。

2.3療效評定采用Y-BOCS強迫量表，Y-BOCS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯效，≥ 25%為有效，<25%為無效。

3　結(jié)果

3.1兩組患者療效比較根據(jù)Y-BOCS強迫量表評分的減分率判斷兩組患者的療效。由表1可見，研究組痊愈+顯效+有效26例，有效率為89.66%；對照組痊愈+顯效+有效14例，有效率為46.67%。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1　兩組患者療效比較(例，%)

3.2兩組患者Y-BOCS量表比較由表2可見，治療后4、8周末，研究組Y-BOCS量表評分顯著降低(P<0.05，P<0.01)，且研究組Y-BOCS量表評分較對照組均顯著降低(P<0.01)。治療前后對照組Y-BOCS量表評分無顯著區(qū)別。

表2　兩組患者Y-BOCS量表評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01

3.3兩組不良反應(yīng)比較由表3可見，在治療后4、8周末，兩組患者TESS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組的主要不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)、惡心、口干、便秘，而對照組的主要不良反應(yīng)為惡心、口干、便秘。見表4。上述反應(yīng)多較輕微，且不影響社會功能，隨著用藥時間延長或合并相應(yīng)的藥物，很快減輕或消失。

表3　兩組TESS量表評分比較

表4　兩組不良反應(yīng)比較(例)

4　討論

強迫障礙的基本特征是反復(fù)出現(xiàn)的強迫觀念和強迫運動，病因復(fù)雜，但已有大量文獻證明其發(fā)病機制與腦內(nèi)5-羥色胺系統(tǒng)有關(guān)，主要是因為5-羥色胺功能低下導(dǎo)致[4]。強迫障礙的治療主要是通過改善5-羥色胺再攝取的阻斷來介導(dǎo)的。SSRIs可有效阻斷5-羥色胺的再攝取，提高腦內(nèi)5-羥色胺的功能，從而達到治療強迫障礙的作用[5]。但SSRIs對強迫障礙的療效不如治療抑郁癥的效果顯著，較多患者對這些一線用藥幾乎沒有或者只有部分反應(yīng)。有研究顯示，僅有40%～60%的強迫障礙患者應(yīng)用SSRIs有效，仍有約40%的患者療效不佳[3]。因此，常需要不同藥物聯(lián)合治療，在SSRIs的基礎(chǔ)上合并一定量的非典型抗精神病藥會增加抗強迫的治療效果[6-9]。在治療難治性強迫障礙中，與聯(lián)合安慰劑相比，SSRIs聯(lián)合非典型抗精神病藥可以顯著降低患者的Y-BOCS評分，改善患者的妄想和強迫等癥狀[2-4]。帕利哌酮又稱9-羥利培酮，是利培酮經(jīng)肝臟代謝后的活性代謝產(chǎn)物，通過阻斷5-羥色胺受體發(fā)揮抗精神病作用，改善患者的社會功能，且較少引起體重增加、嗜睡及血脂代謝障礙等不良反應(yīng)[10-14]。本研究將帕利哌酮緩釋片作為增效劑，聯(lián)合SSRI類抗抑郁藥物，與單用SSRI類抗抑郁藥物進行對比，結(jié)果表明，接受帕利哌酮聯(lián)合治療的難治性強迫癥患者的治療有效率顯著高于SSRI單藥治療的患者。聯(lián)合治療組在治療后4、8周末的Y-BOCS評分較基線顯著降低，并且較對照組有顯著差異。

已有研究表明，利培酮作為增效劑可有效提高SSRIs治療難治性強迫障礙的療效[15-17]。此類SSRIs包括帕羅西汀[18]、舍曲林[19]、氟西汀[20]、氟伏沙明[21]和西酞普蘭[22]等。雖然帕利哌酮是利培酮在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但關(guān)于帕利哌酮聯(lián)合SSRIs治療難治性強迫障礙的研究仍較為有限，在國外僅有1項[23]，國內(nèi)僅有2項[24-25]。其中帕利哌酮聯(lián)合西酞普蘭的研究表明，帕利哌酮對強迫癥治療的增效作用明顯[24]。另一篇帕利哌酮聯(lián)合舍曲林的研究表明，帕利哌酮聯(lián)合治療可顯著降低患者的Y-BOCS評分，與舍曲林單藥治療組比較有顯著差異[25]。本研究中，納入的SSRIs包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭，納入分析的藥物種類多于其他相關(guān)研究。此外，本研究針對難治性強迫障礙患者，與既往帕利哌酮增效作用的研究對象有所不同，且研究結(jié)果進一步肯定了帕利哌酮聯(lián)合SSRIs治療難治性強迫障礙的增效作用。

既往研究和臨床試驗結(jié)果表明，帕利哌酮緩釋片可以作用于多巴胺D2受體，可能使患者出現(xiàn)錐體外系等不良反應(yīng)[13]。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合帕利哌酮的患者TESS評分較對照組無顯著差異，但出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)的患者多于對照組。兩組其余不良反應(yīng)(包括惡心、口干和便秘)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多數(shù)不良反應(yīng)為輕度，經(jīng)過鹽酸苯海索、普萘洛爾等對癥治療，癥狀能很快減輕或緩解，說明帕利哌酮聯(lián)合治療具有較好的安全性。

總之，帕利哌酮緩釋片聯(lián)合SSRIs治療難治性強迫障礙較單用SSRIs有效，且安全性相當(dāng)。

參考文獻：

[1]Husted DS,Shapira NA.A review of the treatment for refractory obsessive-compulsive:from medicine to deep brain stimulation[J].CNS S Peetr,2004,9:833-847.

[2]Decloedt EH,Stein DJ.Current trends in drug treatment of obsessive compulsive disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2010,25(6):233-242.

[3]Garcia VFW,Fajardo C,Guevar AR,et al.Poor adherence to diet in hemodialysis:role of anxiety and depression symptoms[J].Nefrologia,2002,22(3):244-252.

[4]童慶好,張穎,江愛國.氯米帕明合并利培酮治療強迫癥的對照研究[J].中華全科醫(yī)學(xué),2009,7(2):149-150.

[5]Dold M,Aigner M,Lanzenberger R,et al.Efficacy of antipsychotic augmentation therapy in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder:a meta-analysis of double-blind,randomized placebo-controlled trials[J].Fortschr Neurol Psychiatr,2011,79(8):453-466.

[6]史堯勝.舍曲林與氯米帕明治療強迫癥療效比較[J].中國基層醫(yī)藥,2009,16(6):1119-1120.

[7]喻東山.精神科合理用藥手冊[M].南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2006:246-247.

[8]夏靜,戰(zhàn)玉華,王旭梅.阿立哌唑合并5羥色胺再攝取與氯丙帕明治療5-羥色胺再攝取抑制劑治療無效強迫障礙的臨床對照研究[J].中國新藥與臨床雜志,2012,31(9):553-556.

[9]李家磊,宋波,佘繼祥.舍曲林合并奧氮平治療強迫性障礙臨床對照研究[J].中國新藥與臨床雜志,2013,32(7):575-577.

[10]司天梅.新型抗精神病藥帕利哌酮緩釋片緩釋劑[J].中華精神科雜志,2010,43(2):118-120.

[11]Fowler JA,Bettinger TL,Argo TR.Paliperidone extended release tablets for the acute and maintenance treatment of schizophrenia[J].Clin Ther,2008,30(2):231-248.

[12]宓為峰,張鴻燕.多藥耐藥基因多態(tài)性對抗精神病藥臨床療效影響的研究進展[J].中國新藥雜志,2009,1(16):1500-1504.

[13]繆興芳,宋杰,姜萍.新型抗精神病藥帕利哌酮緩釋片緩釋片的臨床研究進展[J].中國新藥雜志,2011,20(22):2215-2220.

[14]嚴(yán)峻,高作惠,李毅,等.長期服用帕利哌酮對首發(fā)精神分裂癥患者社會認(rèn)知功能的影響[J].中國醫(yī)藥,2015,10(4):532-536.

[15]趙玉香,張艷華,余學(xué).利培酮聯(lián)合舍曲林對強迫癥患者療效的影響[J].中國健康心理學(xué)雜志,2011,19(10):1196-1197.

[16]Dold M,Aigner M,Lanzenberger R,et al.Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder:an update meta-analysis of double-blind,randomized,placebo-controlled trials[J].Int J Neuropsychopharmacol,2015,18(9):pyv047.

[17]McDougle CJ,Epperson CN,Pelton GH,et al.A double-blind,placebo-controlled study of risperidone addition in serotonin reuptake inhibitor-refractory obsessive-compulsive disorder[J].Arch Gen Psychiatry,2000,57(8):794-801.

[18]胡忠心,曹天忠.帕羅西汀治療強迫障礙療效分析[J].臨床心身疾病雜志,2007,13(3):202-203

[19]劉俊德,李崢,李幼輝.舍曲林聯(lián)合小劑量利培酮治療難治性強迫癥臨床研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2012,15(8):24-26.

[20]楊立忠,解昌國,潘玉鳳,等.利培酮合并氟西汀治療難治性強迫癥對照研究[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué),2002,11(4):402-403.

[21]Erzegovesi S,Guglielmo E,Siliprandi F,et al.Low-dose risperidone augmentation of fluvoxamine treatment in obsessive-compulsive disorder:a double-blind,placebo-controlled study[J].Eur Neuropsychopharmacol,2005,15(1):69-74.

[22]田志林,李秀珊.利培酮合用西酞普蘭治療強迫癥對照觀察[J].中國健康心理學(xué)雜志,2009,17(5):638-639.

[23]Storch EA,Goddard AW,Grant JE,et al.Double-blind,placebo-controlled,pilot trial of paliperidone augmentation in serotonin reuptake inhibitor-resistant obsessive-compulsive disorder[J].J Clin Psychiatry,2013,74:e527-e532.

[24]惠存竹,蘇旭江.帕利哌酮對強迫癥治療的增效作用研究[J].中國健康心理學(xué)雜志,2014,22(1):1-2.

[25]師艷波,楊秀雙,張秀麗.帕利哌酮聯(lián)合舍曲林治療強迫癥的對照研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(21):23-26.

收稿日期：2015-08-14

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607027

Efficacy observation of paliperidone extended-release tablets combined with SSRIs in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorders

ZHAN Yu-hua,HAN Ji-yang,SHAO Yun,XIA Jing,LIU Guo,WANG Xu-mei

(Department of Psychiatry,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the efficacy and tolerability of paliperidone extended-release tablets (Paliperidone ER) as a synergist in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorders (OCD).MethodsFifty-nine patients with refractory OCD were randomized into study group (n=29) and control group (n=30).Patients in study group were given selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)+paliperidone ER 3～6 mg,and patients in control group only received SSRIs for 8 weeks.The efficacy and adverse reactions were evaluated by Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) and the treatment emergent symptom scale (TESS) at baseline and at the end of the 4 and 8 weeks.ResultsAt the end of 8 weekes,the response rate in study group was significantly higher than that of control group (89.66% vs.46.67%,P<0.05);the Y-BOCS score in study group decreased from 27.28±4.72 before treatment to 12.86±5.36 after treatment (P<0.01),and there was significant difference between the two groups (P<0.01).No severe adverse effect was observed in either group,and no significant difference was found in TESS score between the two groups (P>0.05).ConclusionThe small dose of paliperidone ER combined with SSRIs is more effective than single use of SSRIs in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorders and the safety is similar.

Key words：Paliperidone extended-release tablets;Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs);Synergist;Refractory obsessive-compulsive disorders