任麗萍，范慧紅

(中國食品藥品檢定研究院，北京 100050)

我國生化藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀與展望

任麗萍，范慧紅Δ

(中國食品藥品檢定研究院，北京 100050)

結(jié)合2008～2015年國家藥品質(zhì)量分析報告，就我國生化藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀和存在的一些共性質(zhì)量問題進行了概述，并結(jié)合工作實踐對今后我國生化藥品的質(zhì)控方向及展望提出了自己的看法。

藥品質(zhì)量；生化藥品；質(zhì)量控制；質(zhì)量評價

作為我國醫(yī)藥產(chǎn)品的一個大類，生化藥品具有針對性強、毒性低、不良反應(yīng)小、易為人體吸收等特點，在臨床上應(yīng)用廣泛，對防治疾病發(fā)揮著重要的作用。尤其對于嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病，如心腦血管病、癌癥、糖尿病和病毒疾患等有其獨特的治療效果。按臨床需求，生化藥品正在醫(yī)藥領(lǐng)域逐漸形成規(guī)?；⑾盗谢搬t(yī)療上的專門化。隨著藥品監(jiān)管的日益嚴(yán)格，當(dāng)前個別生化藥品企業(yè)的原輔料的供應(yīng)鏈問題、起始原料的質(zhì)量控制問題等頻頻曝光，引發(fā)了公眾對生化藥品的關(guān)注和重新認識。了解并認清我國生化藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀及存在的問題，對生化制藥行業(yè)的發(fā)展具有重要的意義。

1 生化藥物的定義及范圍

生化藥物是指從生物體分離、純化所得，用于預(yù)防、治療和診斷疾病的生化基本物質(zhì)，以及用化學(xué)合成或現(xiàn)代生物技術(shù)制得的一類藥物[1]。生化藥物來源于生物體，即來源于動物、植物、微生物，但生化藥物不包括抗生素和疫苗、菌苗、類毒素、抗毒素等生物制品。也不包括從植物中提取純化所得的生物堿、有機酸等[2]。

傳統(tǒng)的生化藥物主要包括氨基酸及衍生物、多糖、酶及輔酶、脂類、多肽與蛋白、核苷酸及衍生物、多組分提取物共七大類。多組分提取物特指來源復(fù)雜、物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，但又具有一定生物活性的生化藥物。隨著對藥品生產(chǎn)要求的日趨嚴(yán)格和藥品質(zhì)控水平的不斷提高，多組分提取物的有效性和安全性有待進一步深入研究確證。

2 生化制藥工業(yè)的發(fā)展

我國生化制藥工業(yè)的發(fā)展歷經(jīng)了從畜禽資源綜合利用階段、臟器生化制藥階段到形成完善的生化制藥工業(yè)體系[3]。60多年來，生化制藥工業(yè)逐漸成為醫(yī)藥行業(yè)的一個重要組成部分。2014～2015年，我國生化藥的出口貿(mào)易均保持了穩(wěn)定的增長[4-5]。肝素、玻璃酸、硫酸軟骨素、尿激酶、輔酶A等品種一直居于出口的生化藥前列，在國際上占有重要地位[6]。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及產(chǎn)業(yè)不斷升級，我國生化制藥工業(yè)的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)日趨合理，技術(shù)水平不斷提高、生產(chǎn)結(jié)構(gòu)規(guī)模逐漸擴大，個別品種在國際同行業(yè)中處于不可取代的位置，實現(xiàn)了規(guī)模經(jīng)濟效益。

3 生化藥品的質(zhì)控特點

生化藥品來源的特殊性和具有一定的生物活性，使其質(zhì)量控制不同于一般的化學(xué)藥品，有以下特點：由于生化藥品來源的多樣性，導(dǎo)致雜質(zhì)譜具有一定的特殊性和復(fù)雜性，使標(biāo)準(zhǔn)研究、制訂的難度加大，多學(xué)科知識、技術(shù)得以在生化藥品標(biāo)準(zhǔn)中得到應(yīng)用和體現(xiàn)；由于生化藥品結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，有效成分的結(jié)構(gòu)或相對分子量不確定，其結(jié)構(gòu)的確證很難沿用元素分析、紫外、紅外、核磁、質(zhì)譜等方法加以證實，往往還要用生物化學(xué)特殊方法加以證實；很多生化藥品具有生物活性，在制備多肽、蛋白質(zhì)類藥物時，工藝條件的稍許變化，可能導(dǎo)致其生物活性的改變甚至失活，除用通常的理化方法檢驗外，還需測定其生物活性；由于生化藥品性質(zhì)的特殊性、工藝復(fù)雜、易引入特殊雜質(zhì)，為保證臨床用藥的安全，需進行熱原、降壓物質(zhì)、異常毒性、過敏反應(yīng)等安全性檢查。

4 我國生化藥品質(zhì)量現(xiàn)狀

4.1 國家基本藥物目錄收載情況 國家基本藥物目錄2012年版收載的317個化學(xué)藥品和生物制品中，共有28種生化藥品，涉及18個臨床藥理學(xué)分類，占所有25個分類的72%，國家基本藥物目錄中生化藥品的收載情況表明生化藥品是我國臨床用藥不可或缺的一部分[7]。具體收載情況見表1。

表1 國家基本藥物目錄(2012年版)收載的生化藥品統(tǒng)計Tab.1 Biochemical drugs in national essential medicine list (2012 edition)

4.2 我國生化藥品質(zhì)控概況 我國生化藥品的法定標(biāo)準(zhǔn)分為以下幾類：即藥典標(biāo)準(zhǔn)、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(第九冊、十六冊)、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》二部第六冊-生化藥品第一分冊、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)。對自2005年版以來中國藥典收載的生化藥品按照不同分類進行統(tǒng)計[8-10]，所收載的品種數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)逐步增加，與2010年版相比，2015年版收載的生化藥品總數(shù)增加近20%，收載了共84個品種222個標(biāo)準(zhǔn)。具體收載情況見表2(括號內(nèi)為品種數(shù))。

表2 中國藥典收載的生化藥品統(tǒng)計

盡管歷版中國藥典所收載的生化藥品的品種數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)穩(wěn)中有升，但生化藥品標(biāo)準(zhǔn)的整體水平參差不齊，特別是部分地方標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)升入國家標(biāo)準(zhǔn)的品種，如部分多組分提取物注射劑，限于當(dāng)時的審批要求，該類品種質(zhì)控水平較低，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性以及可行性還有待進一步商榷，為保證藥品的安全性和有效性，這類品種的生產(chǎn)企業(yè)需進一步優(yōu)化處方工藝并提高完善標(biāo)準(zhǔn)。

4.3 我國生化藥品質(zhì)量分析主要手段及國抽品種遴選原則 國家評價性抽驗(以下簡稱“國抽”)是近年來我國生化藥品質(zhì)量分析的主要途徑，是在常規(guī)法定檢驗的基礎(chǔ)上，增加與藥品上市后安全、有效性相關(guān)的研究性檢驗，開辟了我國上市后藥品質(zhì)量與安全相關(guān)性研究的新領(lǐng)域。通過評價性抽驗為藥品的市場監(jiān)管提供技術(shù)支撐，為生產(chǎn)企業(yè)改進工藝、提高藥品質(zhì)量、降低使用風(fēng)險提供技術(shù)指導(dǎo)。藥品的質(zhì)量評價分析主要涉及處方工藝、藥品的功能特性、穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、檢驗方法及臨床的不良反應(yīng)等[11-12]。

生化藥品國抽品種遴選的原則主要有2個，一是臨床應(yīng)用范圍廣的品種，這類品種多是基本藥物目錄或藥典收載的品種；二是一些高風(fēng)險的品種，如多組分提取物類、大容量注射劑、穩(wěn)定性差的品種，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低、或是臨床不良反應(yīng)風(fēng)險較高的品種。自2008年國家開始實施評價性抽驗工作以來，基本實現(xiàn)了基本藥物目錄中收載的生化藥品種全覆蓋。

4.4 國抽生化藥品抽驗樣品概況 根據(jù)歷年國抽生化藥品質(zhì)量分析報告統(tǒng)計，2008～2015年國家評價性抽驗共涉及67個、83次生化藥品品種，完成了總計10 018批次的檢驗。67個品種包括片劑、注射劑、膠囊劑、眼用制劑、口服溶液劑、顆粒劑等多種劑型。對歷年品種數(shù)和批次的統(tǒng)計結(jié)果及趨勢見圖1、圖2，歷年國抽抽取的生化藥品的品種數(shù)和批次數(shù)基本呈穩(wěn)步遞增。所抽樣的品種按照類別和劑型劃分，具體統(tǒng)計結(jié)果見圖3、圖4，歷年國抽中，注射劑為主要劑型，核苷類占較大比重。

圖1 2008～2015年國抽生化藥品品種數(shù)統(tǒng)計Fig.1 Biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

圖2 2008～2015年國抽生化藥品批數(shù)統(tǒng)計Fig.2 The number of batch of biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

圖3 2008～2015年國抽生化藥品類別分布Fig.3 Type distribution of biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

圖4 2008～2015年國抽生化藥品劑型分布Fig.4 Dosage distribution of biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

4.5 國抽生化藥品質(zhì)量總體狀況 對歷年國抽藥品的質(zhì)量狀況進行總體評價，主要體現(xiàn)以下3個特點：①從法定檢驗的不合格率進行統(tǒng)計，從法定檢驗結(jié)果看，不合格率逐年降低，我國生化藥品總體質(zhì)量較好，并向好的方向進一步發(fā)展。具體統(tǒng)計結(jié)果見圖5。②國家基本藥物品種質(zhì)量一般好于其他藥品。國家基本藥物品種法定檢驗的平均不合格率為2.90%，而非國家基本藥物品種法定檢驗的不合格率為4.91%。大部分基本藥物的質(zhì)量評價為較好。③不同類別的生化藥品質(zhì)量存在較大差別：氨基酸及核苷酸類藥品為小分子藥物，相對來說質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上存在的問題比較少；產(chǎn)品質(zhì)量較好。多糖類中的肝素，由于近兩年連續(xù)對其質(zhì)量進行監(jiān)控，質(zhì)量提高較快；低分子肝素問題較多，質(zhì)量一般。提取的多肽蛋白類、多組分類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題較多,多組分生化藥品質(zhì)量控制是難點，質(zhì)量狀況一般。

圖5 2008～2015年國抽生化藥品種法定檢驗不合格率趨勢圖Fig.5 The unqualified rate trend map of biochemical drugs in national assessment of programs from 2008 to 2015

4.6 國抽生化藥品存在的共性質(zhì)量問題 對生化藥品的國抽報告進行分析我們發(fā)現(xiàn)，目前生化藥品存在著如下共性質(zhì)量問題。

4.6.1 與標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的問題：① 部分品種多個標(biāo)準(zhǔn)共存，不同標(biāo)準(zhǔn)尺度有所不同，2015年國家評價性抽驗涉及10個品種，但檢驗涉及47個標(biāo)準(zhǔn)，其中藥典標(biāo)準(zhǔn)2個，占4.2%，國家局頒標(biāo)準(zhǔn)42個，占89.3%，其他標(biāo)準(zhǔn)(衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn))3個，占6.4%。標(biāo)準(zhǔn)不完善也是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的又一共性問題。②個別品種存在著安全性或有效性檢驗項目不全、檢驗方法不專屬、檢查限度不合理的問題。檢驗方法不專屬比較突出的問題是多肽含量測定中處方中輔料(還原類物質(zhì)、酚類、甘氨酸、糖類)對原方法測定結(jié)果有干擾。③部分品種的批準(zhǔn)文號閑置率較高。如2014年抽取的一個品種，目前全國共有226家生產(chǎn)企業(yè)擁有334個批準(zhǔn)文號，但實際生產(chǎn)的企業(yè)僅有4家，涉及的文號僅占所有批準(zhǔn)文號的1.2%。

4.6.2 產(chǎn)品設(shè)計合理性問題：主要列舉了制劑處方和生產(chǎn)工藝合理性存在一些問題。關(guān)于制劑處方，部分品種的乳化劑或抗氧劑的使用存在一些問題[13-14]；關(guān)于生產(chǎn)工藝，有些品種的部分企業(yè)其滅菌條件為“105 ℃，時間30 min”，F(xiàn)0小于8，存在較大的風(fēng)險。還有注射劑品種的部分企業(yè)采用過濾除菌工藝同時用流通蒸汽輔助滅菌，而考察產(chǎn)品在100 ℃不同時間加熱產(chǎn)生的雜質(zhì)數(shù)量和含量，均有所增加，因此工藝合理性應(yīng)進一步考察。

4.6.3 生產(chǎn)工藝和過程控制問題：部分品種存在著生產(chǎn)工藝和過程控制的問題，如關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)不明確、生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定從而導(dǎo)致樣品質(zhì)量差異較大以及未控制起始原料、中間體、原液質(zhì)量，僅控制終產(chǎn)品質(zhì)量等問題。

5 結(jié)語與展望

5.1 生化藥品探索性研究的關(guān)注點 為保證藥品的有效性和安全性，不同類別的生化藥品的探索性研究的關(guān)注點應(yīng)有所不同。氨基酸和核苷酸類小分子藥物，主要是按照化學(xué)藥的要求，關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、溶出度、有機殘留等；多肽、蛋白類藥物主要關(guān)注純度、比活、有關(guān)物質(zhì)等；多糖類藥物主要關(guān)注分子量與分子量分布、工藝雜質(zhì)；而脂類藥物品種較少，主要關(guān)注有關(guān)物質(zhì)及與產(chǎn)品穩(wěn)定性相關(guān)的項目；多組分提取物類生化藥主要關(guān)注過程控制，制定原材料標(biāo)準(zhǔn)，嘗試建立種屬鑒定方法，關(guān)注安全性項目如高分子物質(zhì)、過敏、降壓物質(zhì)等，探索建立專屬性指標(biāo)如嘗試建立特征圖譜；酶類藥物主要關(guān)注純度、比活、效價測定方法等。

5.2 展望 綜上所述，不同于一般的化學(xué)藥品，生化藥品有其自身的特殊性和復(fù)雜性。我國生化藥品的生產(chǎn)企業(yè)在把握生化藥品的特殊性的同時，更應(yīng)嚴(yán)格遵守GMP要求。適逢國家即將發(fā)布針對生化藥品的GMP附錄，生產(chǎn)企業(yè)更應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品在藥品整個生命周期的質(zhì)量：包括從起始原料的控制，生產(chǎn)工藝的規(guī)范，GMP生產(chǎn)的合規(guī)性，產(chǎn)品放行到上市后藥品不良反應(yīng)的跟蹤及再評價等。國家監(jiān)管部門也要鼓勵企業(yè)優(yōu)化處方和生產(chǎn)工藝，完善藥品說明書，加快生化藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高進度等?？傊?，通過各方的共同努力來保證我國生化制藥產(chǎn)業(yè)健康良性發(fā)展。

志謝本文的撰寫得到中檢院食品藥品技術(shù)監(jiān)督所的大力協(xié)助，文中統(tǒng)計結(jié)果的源數(shù)據(jù)均來自技術(shù)監(jiān)督所2008～2015年生化藥品國家藥品質(zhì)量分析報告，在此表示感謝。

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[8] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2005年版二部[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社.

[9] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版二部[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社.

[10] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2015年版二部[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社.

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(編校：吳茜)

Qualitystatusandfutureperspectivesofnationalbiochemicaldrugs

REN Li-ping, FAN Hui-hongΔ
(National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China)

To summarize the quality situation and some generic quality problems based on the national drug quality study reports about biochemical drug of 2008-2015. The prospects of national biochemical drugs and quality control were outlooked in this paper.

quality; biochemical drugs; quality control; quality evaluation

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.001

任麗萍，女，碩士，副主任藥師，研究方向：生化藥品的質(zhì)量研究與控制，E-mail：pplucky@126.com；范慧紅，通信作者，女，博士，研究員，研究方向：生化藥品的質(zhì)量研究與控制，E-mail：shenghuayaoshi@126.com。

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