張海霞，趙娜娜

(1.天津市第五中心醫(yī)院 眼科，天津 300450；2.河北省廊坊市永清人民醫(yī)院 眼科，天津 065600)

康柏西普與雷珠單抗對老年黃斑病變患者血清CRP、VEGF與CMT、CNV、IOP的影響

張海霞1Δ，趙娜娜2

(1.天津市第五中心醫(yī)院 眼科，天津 300450；2.河北省廊坊市永清人民醫(yī)院 眼科，天津 065600)

目的探討康柏西普與雷珠單抗治療對老年黃斑病變患者血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與黃斑中央?yún)^(qū)厚度(centre macular thickness，CMT)、脈絡(luò)膜新生血管(choroid neovascularization，CNV)、眼內(nèi)壓(intraocular pressure，IOP)水平影響研究。方法本研究納入年齡相關(guān)性黃斑變性的患者50例，均為單眼病變，按隨機數(shù)字表法進行分組，對照組25例予以雷珠單抗注射液治療；研究組25例予以康柏西普注射液治療，治療前后測定血清學(xué)指標(biāo)及眼科指標(biāo)，同時對比臨床療效，對患者進行隨訪，記錄不良反應(yīng)狀況。結(jié)果對照組患者治療后視力恢復(fù)有效率為48.0%，研究組患者治療后視力恢復(fù)有效率為80.0%，研究組高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后血清CRP、VEGF指標(biāo)更低，CMT、CNV、IOP水平更低，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，研究組不良反應(yīng)率(20.0%)與對照組(16.0%)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論采用康柏西普眼用注射液能夠降低年齡相關(guān)性黃斑變性患者外周血VEGF、CRP含量，減少CMT、CNV水平，降低眼壓，改善視力。

康柏西普；雷珠單抗；年齡相關(guān)性黃斑病變；臨床療效

目前年齡相關(guān)性黃斑變性在我國老年人中已成為主要的致盲性疾病之一[1]。多發(fā)生于50歲以上老年患者，隨著我國人口老齡化進程的不斷加深，其發(fā)病率逐年上升[2]。臨床對濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)的治療已經(jīng)取得很大的進步[3]。文獻報道新生血管與黃斑變性間存在顯著的相關(guān)性，隨著對作用于新生血管信號傳遞環(huán)節(jié)的新型藥物的研發(fā)，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物能夠針對新生血管進行靶向治療，給年齡相關(guān)性黃斑病變帶來希望，極大程度降低患者的致盲率。雷珠單抗和康柏西普是兩類使用普遍的抗VEGF藥物，康柏西普能競爭性結(jié)合VEGF受體，抑制VEGF激活和發(fā)揮作用[4]，從而阻止形成病理性新生血管。本研究選取了接受雷珠抗和康柏西普治療的年齡相關(guān)性黃斑變性患者，回顧性分析并比較2種藥物的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入自2014年8月～2016年3月來天津市第五中心醫(yī)院眼科治療的年齡相關(guān)性黃斑變性患者50例作研究對象，均為單眼病變，經(jīng)本院倫理委員會審核通過，患者或家屬簽字同意，積極配合此次研究，按隨機數(shù)字表法進行分組，對照組25例予以雷珠單抗注射液治療，其中男性13例，女性12例，年齡53～82歲，平均年齡(69.03±7.01)歲，病程3d～15個月，平均病程(6.25±4.45)月；研究組25例予以康柏西普注射液治療，其中男性12例，女性13例，年齡54～81歲，平均年齡(68.79±7.21)歲，病程7d～14個月，平均病程(6.13±4.27)月，2組間基本資料具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過常規(guī)眼科檢查、眼底熒光血管造影以及光學(xué)相干斷層掃描檢查進行確診，參照1986年我國眼科學(xué)會制定的《老年性黃斑變性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡低于50歲患者；②合并心、肝、腎等器質(zhì)性病變或惡性腫瘤患者；③合并高度近視眼，糖尿病、高血壓等導(dǎo)致的相關(guān)視網(wǎng)膜病變患者；④妊娠或哺乳期，精神障礙不能正常交流患者；⑤既往接受過眼部手術(shù)或其他藥物治療的患者；⑥無法進行隨訪或治療依從性差的患者。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法：按照內(nèi)眼手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進行玻璃體注射，沖洗結(jié)膜囊，常規(guī)消毒鋪巾,鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉,用18G鈍針頭專用濾過取液針抽取治療藥物，在顳上方角膜緣外3.5 mm處垂直于鞏膜面刺入眼內(nèi)，向玻璃體腔緩慢注入，拔出后按壓30 s防止返流。指測眼壓正常，妥布霉素地塞米松眼膏涂術(shù)眼，包扎術(shù)眼。術(shù)后妥布霉素地塞米松眼水點眼，每月隨訪1次，病情變化可考慮重復(fù)給予玻璃體腔注藥。

1.2.2 治療藥物：對照組予以雷珠單抗注射液(瑞士Novartis Pharma Stein AG，注冊號S20140003)治療，研究組予以康柏西普注射液(成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012)治療。

1.2.3 觀測指標(biāo)

① 視力：根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的低視力分級標(biāo)準(zhǔn)，治療前后采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表對患者進行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)檢查，采用0.5%復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳檢影驗光確定，并轉(zhuǎn)換為最小視角對數(shù)(logMAR)視力進行分析，視力評價標(biāo)準(zhǔn)分為3級：BCVA增加≥2行為視力提高，BCVA下降≥2行為視力降低，波動于上下1行為視力穩(wěn)定。有效率=視力提高/總例數(shù)×100%。

② 血清學(xué)指標(biāo)：治療前后均空腹采取所有研究對象肘靜脈血5 mL，離心后-70 ℃冰箱保存，采用免疫速率散射比濁法測定血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)含量，儀器為美國寶特ELX-808酶標(biāo)儀。

③ 眼科指標(biāo)：治療前后采用日本Topcon非接觸式電眼壓儀測量測定眼內(nèi)壓(intraocular pressure，IOP)；采用光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)測定黃斑中央?yún)^(qū)厚度(centre macular thickness，CMT)；采用熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)測定脈絡(luò)膜新生血管(choroid neovascularization，CNV)面積。

④ 不良反應(yīng)：定時監(jiān)測血常規(guī)、尿便常規(guī)及肝腎功能，隨訪并觀察的不良事件及并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后視力恢復(fù)效果分析 對照組患者治療后視力恢復(fù)有效率為48.0%(12/25)，研究組患者治療后視力恢復(fù)有效率為80.0%(20/25)，研究組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后視力恢復(fù)效果比較[n(%)]Tab.1 Comparison of visual recovery between two groups[n(%)]

2.2 2組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)對比 與治療前比較，對照組患者治療后血清CRP、VEGF指標(biāo)均下降，研究組患者治療后血清CRP、VEGF指標(biāo)均顯著下降，研究組治療后血清CRP、VEGF指標(biāo)低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清CRP、VEGF指標(biāo)對比Tab.2 Comparison of serum CRP and VEGF pre- and post-treatment

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后CMT、CNV、IOP水平比較 與治療前比較，對照組患者治療后CMT、CNV、IOP水平均下降，研究組患者治療后CMT、CNV、IOP水平均顯著下降，研究組治療后CMT、CNV、IOP水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后CMT、CNV、IOP水平對比Tab.3 Comparison of CMT,CNV and IOP pre-and post-treatment

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組間不良反應(yīng)狀況 全身情況：2組患者在治療觀察及隨訪過程中均未出現(xiàn)精神疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，未發(fā)現(xiàn)過敏等不良反應(yīng)。眼科局部：對照組患者隨訪過程中不良反應(yīng)率為16.0%(4/25)，有2例患者發(fā)生不同程度的球結(jié)膜下出血，均在15d內(nèi)自行吸收，有2例患者在術(shù)后第2天出現(xiàn)低眼壓，均在5 d內(nèi)自行恢復(fù)；研究組患者隨訪過程中不良反應(yīng)率為20.0%(5/25)，3例患者發(fā)生不同程度的球結(jié)膜下出血，有2例在第2次注射后1周發(fā)生玻璃體后脫離，2組間不良反應(yīng)率無顯著差異(χ2=0.136，P=0.713>0.05)，至末次隨訪，所有患者均未出現(xiàn)惡性不良反應(yīng)。

3 討論

年齡相關(guān)性黃斑變性是發(fā)病率隨年齡增加而上升,并引起中心視力下降的疾病[5]，病情發(fā)展至后期時會導(dǎo)致視力進行性損害,從而對老年患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[6]。病變初期臨床癥狀無特征性，可自覺視物變形、中心視力下降、視物暗點，單眼發(fā)病時容易與其他眼部疾患混淆，導(dǎo)致病情遷延而延誤治療結(jié)果。隨著我國老年人口逐漸增加，年齡相關(guān)性黃斑變性發(fā)病率也逐年增高。因此早期診斷和合理的治療方法尤為重要，近些年治療措施轉(zhuǎn)移到以藥物治療為研究中心。玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子類藥物具有安全性高、療效顯著的優(yōu)點,隨著對黃斑疾病治療的研究深入，此類藥物的應(yīng)用范圍越來越廣泛[7]，臨床抗血管內(nèi)皮生長因子類藥物主要有雷珠單抗及康柏西普等兩種藥物。雷珠單抗是AMD最主要的抗新生血管形成藥物之一，然而該藥價格昂貴、患者需要多次治療，因此承擔(dān)的經(jīng)濟負擔(dān)仍然較重[8]。自從我國批準(zhǔn)康柏西普眼用注射液大規(guī)模應(yīng)用于臨床后，其可以競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖和血管新生[9]，對濕性AMD起到治療的作用。目前對于雷珠單抗和康柏西普二者的臨床療效對比研究相對較少。

現(xiàn)階段關(guān)于AMD病因及治療方面的研究取得了較大進展[10]。年齡相關(guān)性黃斑變性患者視力喪失是影響患者生存質(zhì)量的主要原因，因此阻斷脈絡(luò)膜新生血管(CNV)導(dǎo)致的視網(wǎng)膜滲出、出血及瘢痕形成等改變具有重要意義?，F(xiàn)有治療藥物主要是抗VEGF，阻止新生血管生成。研究發(fā)現(xiàn)康柏西普短期內(nèi)治療滲出型AMD可顯著提高視力，恢復(fù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，安全性良好[11]。對本次研究結(jié)果分析顯示，與對照組治療后視力恢復(fù)有效率(48.0%)相比，研究組患者治療后視力恢復(fù)有效率(80.0%)更高(P<0.05)，表明康柏西普注射液比雷珠單抗注射液能更有效的縮小CNV病灶，減少黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度及減少滲出，抑制病情進展。從而研究組患者的視力(logMAR)及IOP水平明顯低于對照組(P<0.05)，說明患者的視力及眼壓均得到進一步改善，致盲風(fēng)險明顯降低。

目前血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的升高是AMD重要的發(fā)病機制之一[12]。人體正常的眼部血管系統(tǒng)，VEGF和PEDF處于相對平衡狀態(tài)，共同維持眼部血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及功能。然而一旦遭受到外界缺氧、缺血、炎癥等創(chuàng)傷，打破了2者間的平衡，導(dǎo)致眼部生成新生的血管。曾有大規(guī)模數(shù)據(jù)顯示VEGF在AMD患者的視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜新生血管中均有過度表達[13]。CRP是炎癥反應(yīng)的重要蛋白，是機體內(nèi)出現(xiàn)的最早的保護機制之一[14]，可以識別異體抗原，激活機體補體系統(tǒng)，從而抑制炎癥反應(yīng)。人體正常情況血清中含有少量CRP，當(dāng)受到創(chuàng)傷或刺激時其含量升高。本次研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，研究組治療后血清CRP、VEGF指標(biāo)更低，表明相對于雷珠單抗注射液，康柏西普注射液能夠更好地抑制AMD患者相關(guān)的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平(P<0.05)，從而改善病情。

本次研究發(fā)現(xiàn)采用康柏西普眼用注射液能夠降低年齡相關(guān)性黃斑變性患者外周血VEGF、CRP含量，減少CMT、CNV水平，降低眼壓，改善視力，值得臨床應(yīng)用。然而本次由于研究樣本數(shù)、時間限制，關(guān)于其在臨床有效性還需要循證醫(yī)學(xué)進一步證實。

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(編校：王儼儼)

EffectofconberceptandlucentisonserumCRP,VEGFandCMT,CNV,IOPinage-relatedmaculardegeneration

ZHANG Hai-xia1Δ, ZHAO Na-na2
(1.Department of Ophtalmology, Tianjin Fifth Central Hospital, Tianjin 300450, China; 2.Department of Ophtalmology, Yongqing People’s Hospital, Langfang 065600, China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of conbercept and lucentis on C-reactive protein (CRP), vascular endothelial growth factor (VEGF) and centre macular thickness (CMT), choroid neovascularization (CNV), intraocular pressure (IOP) in the treatment of age-related macular degeneration.MethodsA total of 50 patients with age-related macular degeneration from our hospital were collected, and randomly divided into experimental group and control group with 25 cases in each group.Patients in the control group were treated by lucentis injection therapy; patients in the experimental group were treated by conbercept injection.Tthe serological indexes and ophthalmic indexes before and after treatment were determined and the clinical efficacy compared.The patients were followed up, and the adverse reactions were recorded.ResultsAfter treatment, the vision restoration effective rate of the control group (48.0%) was lower than the experimental group (80.0%), with statistical significance (P< 0.05); compared with the control group, the serum CRP and VEGF indexes of the experimental group were lower, the CMT, CNV and IOP levels were more lower after treatment, with statistical significance (P< 0.05), the adverse reactions rate of the experimental group (20.0%) compared with the control group (16.0%), with no difference.ConclusionConbercept injection in the treatment of age-related macular degeneration can decrease peripheral blood VEGF and CRP contents, reduce the CMT and CNV levels and intraocular pressure and improve vision.

conbercept; lucentis; age-related macular degeneration; clinical efficacy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.039

張海霞，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：眼科，E-mail：zhanghaixiaad@163.com。

R774.5

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