孫琦，康國貴，阮培森

先天性腎缺如及腎發(fā)育不全和環(huán)境的關系

孫琦，康國貴，阮培森

1　自然環(huán)境

1.1母體周圍的外環(huán)境

1.1.1化工產品工業(yè)化的飛速發(fā)展，使人們接觸的人工合成的化學物質不斷增多，這些物質中有許多如化學制品、農藥、毒物等都可引起畸變。鄰苯二甲酸酯類（PAEs）是塑料制品增塑劑的主要原料，與人們的生活密切相關，一次性餐盒、塑料杯子及玩具中都含有大量該物質，蔣君濤等［3］將在妊娠期大鼠予鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）灌胃后，發(fā)現不僅仔鼠尿道下裂的風險增加，且尿道下裂仔鼠腎臟臟器系數明顯減少。Vaiserman等［4］發(fā)現鄰苯二甲酸鹽等作為內分泌的干擾物可影響DNA甲基化及miRNA的發(fā)育編程等，這可能是增塑劑等導致RA 及RD發(fā)生的原因。

1.1.2空氣污染目前未有直接的證據表明空氣污染可導致患RA和RD的風險增加，但有研究顯示孕婦長期暴露于空氣中的污染物，可導致低出生體質量兒風險的增加。Kloog等［5］分析2000—2008年美國馬薩諸塞州孕婦懷孕期間暴露于大氣顆粒物（PM2.5）水平及早產和出生體質量之間的關系，發(fā)現妊娠期間暴露于 PM 2.5將導致嬰兒早產和低出生體質量的風險增加。而相關的研究證實［6］，低出生體質量患兒先天性腎小球數量減少和胎兒腎臟偏小的風險增加。

1.1.3電磁輻射隨著家電設備及無線通訊設別的普及，越來越多的人懷疑家電及通訊設備的輻射可能導致先天性畸形。非電離輻射會令物質內的粒子震動，溫度上升，而暴露在射頻水平產生的熱效應具有致畸作用，曾有報導，孕婦長期使用電熱毯可使胎兒CAKUT的風險增加［7］。國際非電離輻射防護委員會認為人們暴露在1～100 000Hz的低頻范圍內不會出現不良健康影響，因為流行病學研究總體結論始終未顯示人類不良生殖的結果和母親或父親暴露于低頻場有關［8］。但是有研究發(fā)現極低頻域的電磁場可導致生精細胞凋亡，影響發(fā)育期的卵泡和卵母細胞的分化，導致生育能力的下降［9-10］。因此，電磁輻射等是否能導致包括RA和RD在內的先天性畸形仍有待進一步研究。

1.2母體的內環(huán)境

1.2.1藥物由于妊娠合并癥或孕婦本身存在的基礎疾病導致孕婦在懷孕期間不得不用藥的問題是現實生活中不可避免的問題，其中不少藥物可引起腎臟的畸形。實驗動物證實當孕期胎兒暴露的非甾體類抗炎藥，血管緊張素轉換酶抑制劑和選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，除了產生功能不良影響，還可能會影響腎臟結構本身并產生腎先天性異常［11］。Demirel等［12］也發(fā)現，在妊娠早期因偏頭痛服用麥角胺可能導致RA等。

1.2.2維生素、微量元素等多種維生素及微量元素在細胞生長和分化中起著重要作用。維甲酸是維生素A的活性代謝產物，在哺乳動物胚胎發(fā)育起到至關重要的信號作用。Lee等［13］發(fā)現母體在妊娠中期，過量的服用維甲酸可導致整個胚胎的維甲酸含量降低和后腎畸形，其機制可能是過量的維甲酸導致Raldh轉錄編碼視黃酸合成酶水平的下降和CYP26A1和 CYP2-6B1mRNA編碼分解代謝維甲酸酶的水平增加所致。在碘缺乏地區(qū)，患有地方性甲狀腺疾病的婦女，所生的的新生兒中，低出生體質量兒的出生的風險普遍較高［14］，上文已提及低出生體質量患兒先天性腎小球數量減少和胎兒腎臟偏小的風險增加。在一項以匈牙利先天性畸形病例控制監(jiān)控系統中先天性畸形的患兒為人群基礎的研究中，發(fā)現患有I型糖尿?。―M-1）的妊娠母親，在懷孕期間服用葉酸后，其后代在包括RA和RD在內的總的先天性畸形的發(fā)病率有所降低［15］。

1.2.3糖尿病（DM） 因晚婚晚育和育齡期的延長，孕婦DM患病率也越來越高，相關的研究發(fā)現高血糖環(huán)境對腎臟結構的發(fā)育不利，可導致RA和RD的風險增加［16］。在以前的研究中，很少區(qū)分妊娠期DM-1，II型糖尿病（DM-2）和妊娠糖尿?。℅DM）在先天性畸形中所起作用的差別。Shnorhavorian等［17］研究發(fā)現GDM，孕前DM等均可增加胎兒腎臟畸形的風險。但有研究認為，DM相關的先天性畸形，主要和孕前DM-1有關［18］。Bánhidy等［19］通過病歷對照研究發(fā)現DM-1可致RA等先天畸形的風險增大，而患有DM-II和GDM的孕婦其后代總的致畸風險并無增加。

1.2.5體溫升高（發(fā)熱） Abe等［20］對從1968年到1980年間美國亞特蘭大市的192腎臟畸形的患兒進行病歷對照研究發(fā)現，孕婦發(fā)熱等可能會增加包括RD在內的先天性腎畸形的風險。Aqopian等［21］通過回顧性分析發(fā)現孕期長時間的淋浴可能有潛在的致畸作用，可導致包括RD在內的多種先天性畸形的發(fā)病率增加，造成這些關聯的確切機制尚不清楚，可能和產婦因淋浴體溫升高有關。目前，現有文獻認為在妊娠期間發(fā)熱是導致后代畸形的一個危險因素，但該方面較多的臨床證據證實妊娠期發(fā)熱可致神經管缺陷，先天性心臟病，唇腭裂等疾病的風險增加［22］，關于RA及RD的臨床證據仍較少。

1.2.6胎盤胎盤是母體與胎兒間進行物質交換的器官，是胚胎與母體組織的結合體，當胎盤功能不良時，將嚴重影響胎兒及體內各臟器的發(fā)育，并且導致低出生體質量兒的出生。Sparrow等［23］發(fā)現小鼠胎盤Citedl基因表達缺失可導致小鼠胎盤功能不良，進而可影響到小鼠腎髓質的發(fā)育。Vehaskarl［24］通過臨床研究發(fā)現因通過胎盤提供給胎兒的營養(yǎng)不足可造成宮內發(fā)育遲滯，其后代出生時表現為低出生體質量并常伴有腎單元數量減少等內臟器官發(fā)育異常。

1.2.7絨毛膜當出現單卵雙胞胎時，由于雙胎聯系密切，兩胎兒在宮內的發(fā)育會受到單絨毛膜胎盤內的血管吻合的影響。在宮內營養(yǎng)供應有限的情況下，很容易出現一胎的發(fā)育不良，甚至畸形。Gul等［25］證實單絨毛雙胎的胎兒畸形發(fā)生率要遠高于雙絨毛雙胎的胎兒。Glinianaia等［26］也證實單絨毛膜雙胎發(fā)生包括RD在內的CAKUT的風險要比雙絨毛膜雙胎的風險高。

2　社會環(huán)境

2.1酒精、煙在西方社會，孕婦飲酒和吸煙是一種比較常見事情，而孕期飲酒及吸煙均可影響腎臟的發(fā)育，導致RA 和RD的發(fā)生。酒精導致RA和RD的致病機制復雜，可能涉及酒精對胎盤的影響，進而影響胎兒與母體營養(yǎng)物質的交換［27］；干擾下丘腦-垂體-腎上腺軸的正常功能，導致胎兒體內激素分泌的失調［28］，進而導致RA和RD的產生等。動物實驗發(fā)現母鼠孕期暴露于含有尼古丁的香煙煙霧冷凝物可影響胎鼠腎臟的發(fā)育［29］，Al-Odat等［30］發(fā)現妊娠前、妊娠中及哺乳期暴露于香煙煙霧都會導致后代腎臟發(fā)育水平低下的風險增加，其原因可能是煙草中的有害物質改變腎臟生長和轉錄因子的表達。Detmar等［31］發(fā)現在妊娠早期暴露于多環(huán)芳香烴可致其胎盤的滋養(yǎng)層增厚、肥大、鈣化、慢性缺氧、缺血，這些都可影響胎盤功能，進而導致胎兒生長發(fā)育遲滯等，上文已經講述生長發(fā)育遲滯可導致腎小球的數目減少。

2.2人工輔助生殖技術（ART） ART可以幫助不孕不育夫婦受孕，但ART的應用仍有其不利的一面，如導致包括泌尿生殖系統畸形在內的先天異常。ART導致先天性泌尿系畸形增加的原因，可能涉及妊娠多胎及促進排卵藥物的應用。Sunderam等［32］發(fā)現ART可使孕婦多胎妊娠的概率增加，而多胎妊娠可導致低出生體質量及出生缺陷的風險增加。上文中也提及低出生體質量患兒先天性腎小球數量減少和胎兒腎臟偏小的風險增加。Funke等［33］報道，ART可使胎兒尿道下裂的風險增加。ART導致尿道下裂的風險增加，可能是其在應用過程中，需應用各種激素促進排卵，而這些都可引起體內雌激素的紊亂，上文也提及體內激素的紊亂可影響DNA甲基化、miRNA的發(fā)育編程等。

綜上所述，化工產品、維生素及微量元素缺乏、藥物、煙酒、胎盤功能不良、絨毛膜異常、I-DM、ART等都有明確的導致RA和RD的作用，電磁輻射、空氣污染、體溫升高等是否能導致先天性RA 和RD的風險增加仍有待研究。總之，引起RA和RD的環(huán)境因素是相當復雜的，很多環(huán)境因素都可能導致RA和RD發(fā)病的風險性增加，而目前對這方面的研究很多還處于比較初級的階段，且危險因素間存在相互作用，很多方面尚待進行更深入的研究。

［1］樂杰.婦產科學［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008，116-124.

［2］TokaHR，TokaO，HaririA，etal.Congenital anomalies of kidney and urinary tract ［J］.Semin Nephrol，2010，30（4）：374-386.

［3］蔣君濤，馬隆，吳婷.鄰苯二甲酸二丁酯致尿道下裂大鼠發(fā)育異常和陰莖病理學改變研究［J］.中華實驗外科雜志，2006，23（5）：576-578.

［4］VaisermanA.Early-lifeexposuretoendocrine disrupting chemicals and later life health outcomes：an epigenetic bridge［J］？Aging Dis，2014，5（6）：419-429.

［5］KloogI，MellySJ，RidgwayWL，etal.Using newsatellitebasedexposuremethodstostudy theassociationbetweenpregnancyPM2.5exposure，prematurebirthandbirthweightinMassa-chusetts［J］.EnvironHealth，2012，11：40.

［6］Rajan T，Barhonr SJ，Whits CT，et al. Lowbirth weight and nephron mass and their role in the progression of chronic kidney disease：a case report on identical twins with alport disease［J］.Nephrol Dial Transplant，2011，26（12）：4136-4139.

［7］Li DK，Checkoway H，Mueller BA.Electricblanketuseduringpregnancyinrelation totheriskofcongenitalurinarytractanomalies among women with a history of subfertility［J］.Epidemiology，1995，6（5）：485-489.

［8］International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection.Guidelines for limitatingexposuretotime-varyingelectricand magneticfields（1Hzto100kHz）［J］.Health Physics，2010，99（6）：818-836.

［9］Lee SK，Park S，Gimm Y.Extremely low frequencymagneticfieldsinducespermatogenic germcell apoptosis：possible mechanism［J］.BiomedResInt，2014，2014：567183.

［10］Roshangar L，Hamdi BA，Khaki AA，etal.Effect of low-frequency electromagnetic fieldexposure on oocyte differentiation and follicular development［J］.AdvBiomedRes，2014，3：76.

［11］Boubred F，Vendemmia M，Garcia-Meric P，et al.Effects of maternally administered drugs on the fetal and neonatal kidney［J］. Drug Saf，2006，29（5）：397-419.

［12］Demirel G，Oguz SS，ErdeveO，et al.Unilateral renal agenesis and urethral atresia associated with ergotamine intake during pregnancy［J］.RenFail，2012，34（5）：643-644.

［13］Lee LM，Leung CY，Tang WW，et al.A par-adoxical teratogenic mechanism for retinoic acid［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（34）：13668-13673.

［14］Glinoer D.Potential conesquences of maternalhypothyroidismontheoffspring：evidenceandimplications［J］.HormRes，2001，55 （3）：109-114.

［15］Bánhidy F，Dakhlaoui A，Puhó EH，et al. Is there a reduction of congenital abnormalitiesinthe offspringof diabeticpregnant women after folic acid supplementation？A population-based case-control study［J］. CongenitAnom（Kyoto），2011，51（2）：80-86.

［16］DavisEM，PeckJD，ThompsonD，etal.Maternaldiabetesandrenalagenesis/dysgenesis ［J］.BirthDefectsResAClinMolTeratol，2010，88（9）：722-727.

［17］Shnorhavorian M，Bittner R，Wright JL，et al.Maternal risk factorsfor congenital urinary anomalies：results of a populationbasedcasecontrol study［J］.Urology，2011，78（5）：1156-1161.

［18］Correa A，Gilboa SM，Bessler LM，et al. Diabetes mellitus andbirthdefects［J］.Am J Obstet Gynecol，2008，199（3）：237，e1-e9.

［19］Bánhidy F，Dakhlaoui A，Puhó EH，et al. Congenital abnormalities in the off spring ofpregnantwomenwithtype1，type2and gestational diabetes mellitus：a populationbasedcase-controlstudy［J］.CongenitAnom （Kyoto），2010，50（2）：115-121.

［20］Abe K，Honein MA，Moore CA.Maternal febrile illnesses，medication use，and the risk of congenitalrenalanomalies［J］.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2003，67 （11）：911-918.

［21］Aqopian AJ，Waller DK，Lupo PJ，et al.A case-controlstudyofmaternalbathinghabits and risk for birth defects in offspring［J］. Environ Health，2013，12：88.

［22］DreierJW，AndersenAM，Berg-BeckhoffG. Systematic review and meta-analyses：fever inpregnancy and health impacts in the off spring［J］.Pediatrics，2014，133（3）：e674-e688.

［23］SparrowDB，BoyleSC，SamsRS，etal.PlacentalinsufficiencyassociatedwithlossofCitedlcausesrenalmedullarydysplasia［J］.JAm SocNephrol，2009，20（4）：777-786.

［24］Vehaskarl VM.Developmental Origins of adult hypertension：new insights into the role of the kidney［J］.Pediatr Nephrol，2007，22（4）：490-495.

［25］Gul A，Cebeci A，Allan H，et al.Perinatal outcomes of twin pregnancies discordant for major fetal anomalies［J］.Fetal Diagn Ther，2005，20（4）：244-248.

［26］GlinianaiaSV，RankinJ，WrightC.Congenital anomalies in twins：aregister-basedstudy ［J］.HumReprod，2008，23（6）：1306-1311.

［27］BolnickJM，KaranaR，ChiangPJ，etal.Apoptosis of alcohol-exposedhuman placental cytotrophoblastcellsisdownstreamofintracellularcalciumsignaling［J］.AlcoholClinExp Res，2014，38（6）：1646-1653.

［28］Weinberg J，Sliwowska JH，Lan N，et al. Prenatal alcohol exposure.Foetal programming，thehypothalamic-pituitary-adrenal axis and sex differences in outcome［J］.J Neuroendocrinol，2008，20（4）：470-488.

［29］ZarzeckiM，AdamczakM，Wystrychowski A，et al.Exposure of pregnant rats to ciga rette-smoke condensate causes glomerular abnormalities inoffspring［J］.KidneyBlood Press Res，2012，36（1）：162-171.

［30］Al-OdatI，ChenH，ChanYL，etal.Theimpact ofmaternalcigarettesmokeexposureinarodent model on renal development in the off spring［J］.PLoS One，2014，9（7）：e103443.

［31］Detmar J，Rabaglino T，Taniuchi Y，et al. Em-bryonic loss due to exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons is mediated by Bax［J］.Apoptosis，2006，11（8）：1413 -1425.

［32］SunderamS，KissinDM，CrawfordSB，etal. Assisted reproductive technology surveil lance-UnitedStates，2011［J］.MMWR Surveill Summ，2014，63（10）：1-28.

［33］Funke S，Flach E，Kiss I，et al.Male reproductive tract abnormalities：more common after assisted reproduction［J］.Early Hum Dev，2010，86（9）：547-550.

·編讀往來·

宋皓軍，周為東，丁小云miR-9的表達異常對胃癌上皮間質轉化的影響（見正文第851頁）

圖1　實時熒光定量PCR檢測miR-9在胃癌組織和細胞中的表達水平

圖2miR-9的ROC曲線

圖3　CCK8檢測miR-9對胃癌細胞SGC-7901的增殖抑制作用。A分別轉染50 pmol、100 pmol的miR-9類似物，B分別轉染0.5mol、0.75 mol的siRNA

圖4　Western blot分析miR-9對上皮間質轉化相關基因E-cadherin表達的影響

何旭娟，徐麗艷，朱立軍，等.法舒地爾對百草枯中毒大鼠肺組織肺纖維化 -SMA的影響（見正文第881頁）

圖5　大鼠肺組織病理學變化（× 4 0 0 ）

張全輝，鄧永文，姚玉喬.混合痔外剝內扎術后肛門疼痛的時間分布特點臨床觀察（見正文第899頁）

時間（h）圖1　術后24 h疼痛指數圖

時間（h）圖2　術后10 d疼痛指數圖

朱從倫，沈慧，史雪琴，等.類似于卵巢性索間質腫瘤的子宮腫瘤臨床病理和免疫組化觀察（見正文第925頁）

圖3UTROSCT顯示條索狀和梁狀的性索樣生長方式（HE，100）

圖4UTROSCT顯示假腺樣和腎小球樣性索樣生長方式（HE，200）

圖6UTROSCT顯示性索樣成分強表達calretinin（EnVision，200）

萬強軍，周旭，余軍，等.浙江省寧海縣2012—2014年精神?？崎T診病例流行病學分析（見正文第946頁）

圖7　2012—2014年精神疾患就診人次數時間分布圖

圖8　不同精神疾患分布情況

徐建萍.乳腺導管原位癌38例臨床及X線表現分析（見正文第963頁）

圖9　女，50歲，右乳導管內癌，局部早浸。臨床觸診陰性；X線檢查顯示右乳內上局部腺體結構扭曲，范圍約16mm，其內可見泥沙樣細鈣化，范圍約12 mm。

圖10　女，47歲，左乳浸潤性導管癌III級，臨床觸診左乳外下腫塊；X線檢查顯示左乳區(qū)域性分布的泥沙樣細鈣化，范圍約34mm，其外上方還可見大小約9 mm 12 mm的腫塊。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.07.073

R722.19

C

1671-0800（2016）07-0978-03先天性發(fā)育缺陷是嚴重影響出生人口健康素質的疾病，其在胎兒和新生兒病死率中占很大比例，給家庭、社會帶來沉重的心理與經濟負擔。據我國衛(wèi)生部出生缺陷監(jiān)測機構進行的調查資料，全國出生缺陷總發(fā)病率為1.307%，其中，先天性腎臟和泌尿道畸形（CAKUT）占很大一部分［1］。國外亦有報道，CAKUT約占產前檢查先天性畸形的30%［2］。先天性腎缺如（RA）及發(fā)育不全（RD）是CAKUT中最常見、最嚴重的形式之一，部分患者可隱匿進展至終末期腎衰竭。故越來越多的研究者致力于其機制的研究，除遺傳因素外，環(huán)境因素在發(fā)病機制中的地位備受重視。本文將對RA及RD的有關環(huán)境因素研究的進展進行綜述。

浙江省衛(wèi)生適宜技術成果轉化計劃（2012ZHB006）

310053杭州，浙江中醫(yī)藥大學（孫琦、阮培森）；寧波市婦女兒童醫(yī)院（康國貴）

康國貴，Email：kanggui2006@aliyun.com

2015-07-12（本文編輯：姜曉慶）