陳　暢，侯冬青（湖南中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院感染科，湖南株洲412000）

長(zhǎng)期吸入噻托溴銨聯(lián)合小劑量羅紅霉素口服治療支氣管擴(kuò)張癥臨床療效觀察*

陳暢，侯冬青
（湖南中醫(yī)藥高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院感染科，湖南株洲412000）

目的觀察長(zhǎng)期吸入噻托溴銨聯(lián)合小劑量羅紅霉素口服治療支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者的臨床療效。方法將2014年1～10月該院呼吸內(nèi)科收治的83例支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者隨機(jī)分為對(duì)照組（41例）和治療組（42例）進(jìn)行維持治療。對(duì)照組給予小劑量羅紅霉素（0.15 g/d）口服，治療組給予噻托溴銨粉劑吸入，同時(shí)口服羅紅霉素。兩組隨訪時(shí)間均為6個(gè)月，觀察患者臨床癥狀、呼吸困難評(píng)分、急性加重次數(shù)、動(dòng)脈血?dú)夂头喂δ軝z測(cè)指標(biāo)，同時(shí)在兩組患者中各選取5例進(jìn)行肺泡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)用于評(píng)估肺部炎性反應(yīng)水平。結(jié)果治療6個(gè)月后治療組患者臨床癥狀和呼吸困難評(píng)分較對(duì)照組下降更明顯，且急性加重次數(shù)顯著少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者動(dòng)脈血氧分壓和用力1秒呼氣量較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者肺泡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞比例顯著下降，巨噬細(xì)胞比例明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論長(zhǎng)期吸入噻托溴銨聯(lián)合小劑量羅紅霉素口服能改善支氣管擴(kuò)張癥患者的癥狀，減少急性加重次數(shù)；且能有效改善患者肺功能。

支氣管擴(kuò)張癥/藥物療法；羅紅霉素/治療應(yīng)用；支氣管肺泡灌洗液；穩(wěn)定期；噻托溴銨

支氣管擴(kuò)張癥是因各種病因引起的支氣管樹(shù)病理性擴(kuò)張，進(jìn)而反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥。發(fā)病的2個(gè)重要因素為支氣管感染和支氣管阻塞，即使疾病處于穩(wěn)定期仍持續(xù)存在，因此，減輕支氣管感染和支氣管阻塞是支氣管擴(kuò)張癥治療的關(guān)鍵。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物能改善支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者的癥狀和肺功能，并減少急性加重次數(shù)；然而該類藥物對(duì)緩解支氣管阻塞的作用卻不大［1］。為此，本研究采用噻托溴銨吸入聯(lián)合小劑量羅紅霉素口服對(duì)支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者進(jìn)行治療，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1資料

1.1．1一般資料選取2014年1～10月本院呼吸內(nèi)科收治的支氣管擴(kuò)張癥住院患者83例作為研究對(duì)象。其中男41例（49.4%），女42例（50.6%）；年齡27～67歲，平均（50.0±10.2）歲；既往吸煙者30例（36.1%）；病程5～40年。83例患者均簽署知情同意書(shū)。按照住院號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組（41例）和治療組（42例）。對(duì)照組患者中男20例（48.8%），女21例（51.2%）；既往吸煙者14例（34.1%）。治療組患者中男21例（50.0%），女21例（50.0%）；既往吸煙者16例（38.1%）。兩組患者基線情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.2入選標(biāo)準(zhǔn)（1）符合《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》（2012版）關(guān)于支氣管擴(kuò)張癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；（2）近3個(gè)月未使用過(guò)抗膽堿能支氣管擴(kuò)張劑及大環(huán)內(nèi)酯類藥物；（3）患者依從性良好，能配合治療完成觀察周期。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）對(duì)噻托溴銨和（或）羅紅霉素過(guò)敏或不能耐受者；（2）支氣管擴(kuò)張癥急性發(fā)作期患者；（3）合并嚴(yán)重呼吸衰竭、心功能不全或肝、腎功能不全患者；（4）合并青光眼、嚴(yán)重前列腺增生或膀胱頸梗阻患者。

1.2方法

1.2.1治療方法對(duì)照組患者口服羅紅霉素膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：20140103）0.15 g，每天1次。治療組患者在口服羅紅霉素膠囊（0.15 g，每天1次）同時(shí)吸入噻托溴銨粉（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20140110）18 μg，每天1次。療程均為6個(gè)月。

1.2.2觀察指標(biāo)兩組患者均于治療前及治療6個(gè)月后進(jìn)行急性加重次數(shù)、臨床癥狀（咳嗽及咳痰量）、呼吸困難評(píng)分和肺功能檢查包括用力1秒呼氣量（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）和呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）等。同時(shí)在兩組患者中各選取5例進(jìn)行肺泡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)用于評(píng)估肺部炎性反應(yīng)水平。臨床癥狀指標(biāo)指治療前和治療結(jié)束時(shí)觀察和記錄患者的咳嗽與咳痰量，參照萬(wàn)志輝等［3］方法進(jìn)行評(píng)分。呼吸困難評(píng)分采用英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)推薦的呼吸困難量表［4］進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分、呼吸困難評(píng)分和急性加重次數(shù)比較兩組患者治療后臨床癥狀評(píng)分、呼吸困難評(píng)分均較治療前下降，治療組患者下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療組患者隨訪期間急性加重次數(shù)顯著少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1　兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分、呼吸困難評(píng)分和急性加重次數(shù)比較（±s）

表1　兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分、呼吸困難評(píng)分和急性加重次數(shù)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05；-表示無(wú)此項(xiàng)。

觀察項(xiàng)目對(duì)照組（n = 4 1）治療前　治療后治療組（n = 4 2）治療前　治療后3 . 2 ± 1 . 3 4 . 9 ± 0 . 6-臨床癥狀評(píng)分（分）呼吸困難評(píng)分（分）急性加重次數(shù)（次）3 . 1 ± 1 . 2a4 . 7 ± 0 . 7a4 . 3 ± 1 . 5 3 . 3 ± 1 . 3 4 . 8 ± 0 . 5 -2 . 1 ± 1 . 5ab2 . 5 ± 0 . 5ab2 . 6 ± 0 . 9b

2.2兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)饧胺喂δ軝z測(cè)指標(biāo)比較兩組患者治療后動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、FEV1均顯著高于治療前，且治療組PaO2、FEV1水平較對(duì)照組上升更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、FVC、PEF等變化不明顯，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)饧胺喂δ軝z測(cè)指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)饧胺喂δ軝z測(cè)指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa。

檢測(cè)指標(biāo)P a O2（m m H g ）P a C O2（m m H g ）F E V1（L ）F V C （L ）P E F （L / s）對(duì)照組（n = 4 1）治療前　治療后治療組（n = 4 2）治療前　治療后6 6 . 9 ± 5 . 4 3 8 . 6 ± 3 . 2 1 . 5 ± 0 . 1 2 . 1 ± 0 . 8 3 . 6 ± 3 . 2 7 0 . 5 ± 4 . 4a3 9 . 3 ± 2 . 0 1 . 6 ± 0 . 3a2 . 3 ± 0 . 4 3 . 9 ± 1 . 2 7 7 . 6 ± 6 . 5ab3 8 . 9 ± 1 . 9 1 . 8 ± 0 . 3ab2 . 4 ± 0 . 4 4 . 4 ± 1 . 2 6 7 . 6 ± 4 . 7 3 9 . 9 ± 2 . 7 1 . 4 ± 0 . 2 2 . 1 ± 1 . 0 3 . 6 ± 3 . 1

2.3兩組患者治療前后肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)比較兩者患者治療后肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞比例均較治療前顯著下降，巨噬細(xì)胞比例較治療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；淋巴細(xì)胞比例則變化不大；且治療組患者治療后中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞比例與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3　兩組患者治療前后肺泡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)比較（±s，%）

表3　兩組患者治療前后肺泡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)比較（±s，%）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05。

檢查項(xiàng)目對(duì)照組（n = 5）治療前　治療后治療組（n = 5）治療前　治療后巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞1 8 . 6 ± 8 . 2 7 . 0 ± 3 . 1 7 4 . 3 ± 1 0 . 9 1 9 . 2 ± 8 . 4 6 . 8 ± 3 . 0 7 3 . 9 ± 1 1 . 0 2 5 . 6 ± 7 . 8a7 . 0 ± 2 . 9 6 7 . 3 ± 1 2 . 7a3 4 . 0 ± 1 3 . 9ab7 . 1 ± 2 . 6 5 8 . 8 ± 1 4 . 8ab

3　討　論

支氣管擴(kuò)張癥是一種以氣道慢性炎癥和反復(fù)發(fā)生化膿性感染為特征的呼吸道疾?。?］。支氣管阻塞及支氣管感染是導(dǎo)致氣道慢性炎癥的基礎(chǔ)，而持續(xù)存在的氣道炎癥則破壞管壁平滑肌、彈力纖維甚至軟骨，使管壁支撐結(jié)構(gòu)削弱，最終形成支氣管持久性擴(kuò)張。有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者氣道炎性反應(yīng)仍處于較高水平，且以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主［1］。因此，減輕支氣管擴(kuò)張癥患者氣道炎癥程度是預(yù)防支氣管擴(kuò)張反復(fù)發(fā)作和進(jìn)一步加重的關(guān)鍵。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物除具有抗菌作用外還表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎活性和免疫調(diào)節(jié)作用［6-8］。薈萃分析結(jié)果表明，長(zhǎng)期口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物能減輕患者的臨床癥狀，改善患者呼吸困難評(píng)分及胸部CT影像學(xué)評(píng)分，提高患者生活質(zhì)量；但單純口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物不能明顯改善患者肺功能指標(biāo)［9］。由于支氣管擴(kuò)張癥患者肺功能呈逐漸下降趨勢(shì)，有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者FEV1每年下降約50 mL［10］。因此，改善患者肺功能對(duì)延緩支氣管擴(kuò)張進(jìn)一步進(jìn)展尤為重要。噻托溴銨粉吸入劑是抗膽堿能支氣管擴(kuò)張劑，具有舒張呼吸道平滑肌、減少黏液分泌和細(xì)菌定植等作用，從而改善肺功能［11］。為此，本研究采用小劑量羅紅霉素口服聯(lián)合噻托溴銨吸入對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行治療，以判斷二者是否具有增效作用。

本研究結(jié)果表明，小劑量羅紅霉素口服聯(lián)合噻托溴銨吸入較單純口服羅紅霉素能明顯改善患者的臨床癥狀和呼吸困難評(píng)分，減少急性加重次數(shù)；且對(duì)肺功能指標(biāo)也具有改善作用，治療組患者PaO2及FEV1較對(duì)照組明顯升高，表明小劑量羅紅霉素口服聯(lián)合噻托溴銨吸入能明顯改善患者肺功能。由于支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)評(píng)估支氣管肺疾病氣道炎癥程度具有重要價(jià)值，本研究還對(duì)兩組患者中各5例患者治療前后進(jìn)行了肺泡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者巨噬細(xì)胞比例顯著上升，而中性粒細(xì)胞比例明顯下降，說(shuō)明患者炎癥水平受到了明顯抑制。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，噻托溴銨吸入聯(lián)合小劑量羅紅霉素口服能改善支氣管擴(kuò)張癥患者的癥狀，減少急性加重次數(shù)；且能有效改善患者肺功能，二者具有增效作用。然而，由于本研究樣本量小，尚需要大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Observation on clinical efficacy of long-term inhaled tiotropium bromide combined with low-dose oral roxithromycin in patients with bronchiectasis*

Chen Chang，Hou Dongqing（Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Hunan Traditional Chinese Medical College，Zhuzhou，Hunan 412000，China）

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of long-term inhaled tiotropium bromide combined with low-dose oral roxithromycin in the patients with bronchiectasis.MethodsEighty-three patients with stable stage of bronchiectasis in the respiration department of our hospital from January to October 2014 were randomly divided into the control group（41 cases）andtreatment group（42 cases）for conducting the maintenance therapy.The control group was given low-dose oral roxithromycin（0.15 g/d），while the treatment group was administrated with tiotropium bromide powder inhalation plus oral roxithromycin.The two groups were followed up for 6 months.The clinical symptoms，dyspnea score，acute exacerbation frequency，arterial blood gas and pulmonary function detection parameters were observed in the two groups，meanwhile 5 cases were selected from each group for conducting bronchoalveolar lavage fluid（BALF）cells differential counting for evaluating the lung inflammation reaction level. ResultsThe clinical symptoms and dyspnea score after 6-month treatment in the treatment group were more significantly decreased than those in the control group，moreover the acute exacerbation frequency was also significantly less than that in the controlgroup with statisticaldifference（P＜0.05）.The arterialoxygen tension（PaO2）and forced expiratory volume in one second（FEV1）after treatment in the treatment group were significantly improved compared with before treatment，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The proportion of neutrophile granulocytes in BALF was significantly decreased，while the macrophage proportion was significantly increased，the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionLong-term tiotropium bromide inhalation combined with low-dose oral roxithromycin can improve the clinical symptoms，decreases the acute exacerbation frequency in the patients with bronchiectasis，moreover may effectively improve the pulmonary function.

Bronchiectasis/drug therapy；Roxithromycin/therapeutic use；Bronchoalveolar lavage fluid；Clinically stable；Tiotropium bromide

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.003

A

1009-5519（2016）06-0808-03

湖南省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目（B2014080）。

陳暢（1977-），副主任醫(yī)師，主要從事重癥呼吸疾病臨床研究工作。

（2015-12-16）