朱伊祎 樊靜 朱再生 劉江 劉全啟 陳良佑

永久性I125植入近距離放射聯(lián)合內(nèi)分泌治療中-高危前列腺癌

朱伊祎 樊靜 朱再生 劉江 劉全啟 陳良佑

目的 分析永久性I125植入近距離放射治療局限性前列腺癌的治療效果。方法 回顧性分析61例永久性I125植入近距離放療聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療局限性中-高危前列腺癌患者臨床及隨訪資料。生化復(fù)發(fā)定義為前列腺特異性抗原最低點(diǎn)加2.0ng/ml。結(jié)果 61例患者中，年齡59～87歲，平均 75.3歲。治療前平均PSA19.6ng/ml。37例中危和24例高危。術(shù)后均行輔助內(nèi)分泌治療。平均隨訪39個(gè)月，5年總生存率，無生化復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)生存率分別為72.9%，73.1%，和92.2%。并發(fā)癥：需手術(shù)治療（經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)）4例（6.6%）；心血管并發(fā)癥2例（3.3%）。結(jié)論 永久性I125植入近距離放療聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療中-高危前列腺腫瘤療效可靠，并發(fā)癥低。

前列腺癌 近距離放射治療 輔助內(nèi)分泌治療 外放療

永久性I125植入近距離放射治療（I125-PIB）局限性前列腺癌是目前公認(rèn)的有效治療方法，其療效佳﹑并發(fā)癥發(fā)生率低［1～4］。近年來，我國I125-PIB前列腺癌也發(fā)展迅速［1，5］。作者應(yīng)用永久性I125近距離放療聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療中-高危前列腺癌患者61例，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2008年6月和2015年6月浙江大學(xué)金華醫(yī)院與浙江省中醫(yī)院收治永久性I125植入近距離放療聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療局限性中-高危前列腺癌患者61例。年齡59～87歲，平均75.3歲。所有患者均行PSA﹑直腸指診﹑X線胸片﹑經(jīng)直腸B超﹑腹部B超﹑前列腺M(fèi) RI平掃﹑全身骨掃描檢查。治療前平均PSA為19.6ng/ml。臨床分期：根據(jù)TNM分期系統(tǒng)［6］為T2N0M0為45例，T3N0M016例。合并有嚴(yán)重冠心?。ㄒ阎萌牍跔顒?dòng)脈支架＞2個(gè)）伴高血壓21例，嚴(yán)重COPD13例，嚴(yán)重糖尿病7例，慢性腎功能不全3例，多次腹腔手術(shù)2例，多種合并癥﹑麻醉ASA評(píng)分為4分的極危險(xiǎn)患者3例。全部患者經(jīng)前列腺穿刺活檢明確為前列腺癌。腫瘤Gleason評(píng)分：≤6﹑7﹑≥8分別為25﹑29﹑7例。危險(xiǎn)因素分級(jí)：根據(jù)D'Amico的分組［6，7］：中危和高危分別為37﹑24例。治療前患者知情并簽署同意書。

1.2儀器設(shè)備 放射性粒子三維治療計(jì)劃系統(tǒng)：前列腺穿刺固定器﹑模板﹑推進(jìn)器﹑18G粒子植入針和輔助設(shè)備為美國MickRadio-Nuclear公司產(chǎn)品。配有直腸探頭的超聲診斷儀為丹麥B-K公司產(chǎn)品。放射性I125粒子由中國原子能研究院生產(chǎn)，0.8mm×0.45mm，鎳鈦合金包殼，放射性活度為0.35～0.5mGi。

1.3手術(shù)方法 所有患者均采用超聲引導(dǎo)技術(shù)治療［8］。采用標(biāo)準(zhǔn)I125粒子植入技術(shù)。使用修改外圍加載模式。連續(xù)硬膜外或全身麻醉下，截石位，先留置Foley尿管，經(jīng)直腸B超以5mm層厚掃描前列腺基底至尖部橫斷面圖像，傳送至計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)，按照外周配制技術(shù)，調(diào)整尿道和直腸周圍放射劑量。將植入套管針經(jīng)模板引導(dǎo)系統(tǒng)經(jīng)會(huì)陰穿刺入前列腺，通過超聲引導(dǎo)植入針?biāo)椭燎傲邢贉?zhǔn)確部位，使用植入槍將粒子植入針尖部位，在植入槍后退過程中縱向釋入粒子，一枚針位釋放完畢后，重復(fù)植入其他針位粒子。I125治療生物學(xué)劑量在140～160GY范圍﹑一般是145GY。術(shù)后均進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療。

1.4內(nèi)分泌治療（HT） 采用最大限度雄激素阻斷（MAB）：每個(gè)月注射LHRH激動(dòng)劑（醋酸亮丙瑞林3.75mg，或醋酸戈舍瑞林3.6mg）和抗雄激素（比卡魯胺80mg/d）用于MAB。輔助內(nèi)分泌治療6～8個(gè)月。

作者單位：310053 浙江省中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（朱伊祎）310006 浙江省中醫(yī)院 超聲診療科（樊靜）321000 浙江大學(xué)金華醫(yī)院 泌尿外科（朱再生 劉江劉全啟 陳良佑）

1.5隨訪 生化復(fù)發(fā)定義［8，9］：為PSA最低值加2ng/ ml，即當(dāng)PSA值超過最低PSA加上2ng/ml，被認(rèn)為是生化復(fù)發(fā)。疾病進(jìn)展定義為［9］：原發(fā)部位局部腫瘤的再次出現(xiàn)。多種影像學(xué)檢查包括胸部X線片，CT掃描（胸部，腹部），骨顯像和盆腔磁共振成像，分別用于生化復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床復(fù)發(fā)的診斷。從術(shù)后1個(gè)月開始，每月復(fù)查PSA，了解排尿情況及相關(guān)不良反應(yīng)，每3個(gè)月B超檢查。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS.16軟件包。生存率﹑無生化復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)生存率用Kaplan-Meier法。

2　結(jié)果

61例患者植入粒子59～111粒，平均78粒。全部患者獲得隨訪，隨訪時(shí)間12～82個(gè)月，平均39.7個(gè)月。3﹑5﹑7年總生存率分別為89.6%，72.9%，33.4%，無生化復(fù)發(fā)率分別為：89.2%﹑73.1%﹑67.9%；腫瘤相關(guān)生存率分別95.6%﹑92.2%﹑92.2%（見圖1）。發(fā)生臨床復(fù)發(fā)3例（4.92%），發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移1例；2例發(fā)生盆腔淋巴結(jié)及骨骼多發(fā)轉(zhuǎn)移。并發(fā)癥：術(shù)后近期尿路刺激征15例（24.6%），急性尿潴留9例（17.8%）；多于術(shù)后6個(gè)月逐漸緩解。4例（6.6%）I125-PIB后7﹑13﹑22﹑26個(gè)月發(fā)生尿潴留，需要經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)（TURP）。直腸刺激征5例（8.2%）﹑血便3例（4.9%），均對(duì)癥治療6～12個(gè)月后逐漸緩解。心血管并發(fā)癥2例（3.3%），分別于I125-PIB后29個(gè)月（并加MAB治療8個(gè)月）和33個(gè)月（未行MAB治療）發(fā)生急性心肌梗死，均行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)治愈。

圖1　生存率：1.腫瘤相關(guān)生存率，2.無生化復(fù)發(fā)率，3.總生存率

3　討論

I125-PIB對(duì)局限性前列腺癌治療，通過經(jīng)直腸超聲及計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)，精確植入粒子，可實(shí)現(xiàn)三維適行內(nèi)放療，取得良好的效果，相比外放療，其不良反應(yīng)較低，患者易于接受［10～13］。Konaka等［14］相關(guān)研究：對(duì)于中-高危前列腺癌單獨(dú)使用放療對(duì)于腫瘤的治療不充分，聯(lián)合內(nèi)分泌治療能明顯改善治療效果。本組中-高風(fēng)險(xiǎn)患者是常規(guī)進(jìn)行輔助HT治療。本組總體5年總生存率，無生化復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)生存率分別為86.7%，76.7%和96.5%。相應(yīng)的中危和高?；颊邿o生化復(fù)發(fā)率為67.5%和65.2%。這些結(jié)果較文獻(xiàn)報(bào)道［10～12］低。這可能與本組臨床分期較高；術(shù)前未進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療等有關(guān)。作者認(rèn)為：隨著人口壽命延長(zhǎng)﹑人口老齡化，患者多高齡或合并多種較嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，本組59%（36/61），為避免前列腺癌根治術(shù)帶來的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后的并發(fā)癥，安全微創(chuàng)的近距離放療在臨床的應(yīng)用將會(huì)越來越多。在我國，前列腺癌確診時(shí)屬于較高臨床分期的患者較多，對(duì)于不愿手術(shù)或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大的中-高危前列腺癌患者，可選擇近距離放療聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療。

文獻(xiàn)報(bào)道I125-PIB術(shù)后泌尿生殖系統(tǒng)并發(fā)癥較多［15］。本組患者術(shù)后近期尿路刺激征24.6%，急性尿潴留17.8%；6.6%排尿困難需行TURP手術(shù)?？梢?，近距離放療術(shù)后患者以尿頻等為主要不良反應(yīng)，且多于術(shù)后6個(gè)月逐漸緩解。本組4例TURP患者年齡分別是71﹑73﹑79﹑76歲，前列腺長(zhǎng)＞5cm；術(shù)前3例有急性尿潴留需要留置導(dǎo)尿病史。其中71歲患者，于I125-PIB后7個(gè)月進(jìn)行TURP手術(shù)，術(shù)后發(fā)生反復(fù)多次前列腺部出血和急迫性尿失禁，經(jīng)多次內(nèi)科保守治療5個(gè)月，才逐漸好轉(zhuǎn)。其余3例均＞12個(gè)月再進(jìn)行TUR-P手術(shù)，恢復(fù)較快?？梢?，對(duì)該類患者，I125-PIB術(shù)后易發(fā)生排尿困難并發(fā)癥，應(yīng)先進(jìn)行TURP后再I125-PIB為佳；對(duì)I125-PIB術(shù)后須要TURP手術(shù)患者，建議I125-PIB術(shù)后＞12個(gè)月再進(jìn)行TURP手術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道：直腸出血的發(fā)生率7%～20%［16］。本組直腸刺激征8.2%﹑血便4.9%，均對(duì)癥治療6～12個(gè)月后逐漸緩解。隨訪發(fā)現(xiàn)：多數(shù)I125-PIB術(shù)后的直腸出血是痔瘡，與I125-PIB相關(guān)較少。可見，大多數(shù)的近距離放射治療后直腸出血無需手術(shù)干預(yù)治療。心血管并發(fā)癥：有學(xué)者認(rèn)為是與HT治療相關(guān)，即使患者未合并心血管疾病和糖尿病，仍會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［17］。本組中-高?；颊?，聯(lián)合輔助HT占45%，但心血管并發(fā)癥為3.31%，較西方報(bào)道［18］低。作者認(rèn)為：心腦血管并發(fā)癥與種族有關(guān)（黃種人缺血性心臟疾病病死率較白種人低已被證明［19］），與輔助HT關(guān)系不密切。可見，對(duì)于我國（黃種人）的中-高危前列腺癌，近距離放療聯(lián)合輔助HT可能是一個(gè)較合適的選擇，不僅療效明顯，并發(fā)癥較低，而且患者多能耐受，與根治術(shù)比較，能明顯改善患者生活質(zhì)量。

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Objectives To analyze the oncological outcomes of iodine-125 permanent implant brachytherapy in clinically localized prostate cancer. Methods Between 2008 and 2015，61 patients with clinically localized prostate cancer were treated with the iodine-125 permanent implant brachytherapy. Results Of the 61 patients，Age was average 75.3（rang 59 to 87）years old，The average PSA was 19.6 ng / mL. 37 cases were intermediate risk and 24 had high-risk disease. All patients were treated with adjuvant hormonal therapy. The biologically effective dose was 145 Gy. Median follow up was 39 months. Of these patients，At 5 years，overall survival，biochemical recurrence-free survival and cancer-specifi c survival were 72.9%，73.1% and 92.2%，respectively. Complications Required surgery （transurethral resection of the prostate）4（6.6%）； cardiovascular complications in 2cases （3.3%）.Conclusions The iodine-125 permanent implant brachytherapy with adjuvant endocrine results in excellent oncological outcomes and acceptable complications in the intermediate-risk and high-risk patients.

Prostate cancer brachytherapy Adjuvant hormonal therapy External beam Radiation therapy