周　易　王蘭君　李　萍　范麗昕▲.遼寧省大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧大連　603；.遼寧省大連市友誼醫(yī)院內(nèi)科，遼寧大連　600

替吉奧維持治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果

周易1王蘭君2李萍1范麗昕1▲
1.遼寧省大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧大連116031；2.遼寧省大連市友誼醫(yī)院內(nèi)科，遼寧大連116100

目的 評價替吉奧維持治療晚期結(jié)直腸癌效果及安全性。方法 回顧性分析大連市第三人民醫(yī)院2010年5月～2013年12月收治的晚期結(jié)直腸癌病例73例，一線化療獲得臨床緩解后，42例接受臨床觀察，31例接受替吉奧單藥維持治療，體表面積＜1.25 m2者，給予替吉奧40 mg，日二次，口服；1.25 m2＜體表面積＜1.5 m2者，給予替吉奧50 mg，日二次，口服；體表面積＞1.5 m2者，給予替吉奧60 mg，日二次，口服。所有患者均連續(xù)口服替吉奧14 d，21 d為一周期，直至出現(xiàn)病情進展或不可耐受的不良反應(yīng)。每2個周期進行臨床療效評價，并觀察其不良反應(yīng)，記錄其無進展生存期（PFS）、隨訪總生存（OS）。結(jié)果 維持治療組與觀察組中位PFS分別為8.0、6.5個月，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039）；中位OS分別為19、16個月，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）；分層分析顯示維持治療組中癌胚抗原（CEA）＜100 ng/mL更能從維持治療中得到生存獲益（P=0.001）；替吉奧維持治療組未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療后替吉奧維持治療可延長PFS及OS。

晚期結(jié)直腸癌；替吉奧；維持治療

［Abstract］Objective To evaluate the efficacy and toxicity of S-1 maintenance therapy in metastatic colorectal cancer （mCRC）patients.Methods 73 mCRC cases in the Third Hospital of Dalian from May 2010 to December 2013 were analyzed retrospectively and assigned into two treatment strategies after they had achieved disease control from first-line chemotherapy.Forty-two patients in non-maintenance group did not receive any further chemotherapy.Thirty-one patients in maintenance group were treated with S-1.The S-1 was given according to the body surface area（BSA）：40 mg，bid（BSA＜1.25 m2），50 mg，bid（1.25 m2＜BSA＜1.5 m2）and 60 mg，bid（BSA＞1.5 m2）orally for 14 days with 21 days per-cycle.The administration was stopped until disease progression or unbearable toxicities.Clinical and imaging evaluation was performed after every two cycles of S-1 maintenance therapy.S-1 related toxicity，PFS and OS of these 73 patients were recorded accordingly.Results The median PFS and OS were 8.0 months and 19 months in the maintenance group，as compared with 6.5 months（P=0.039）and 16 months（P=0.004）in the non-maintenance group.In the maintenance group，patients with CEA＜100 ng/mL had longer OS（P=0.001）.No severe adverse event was observed in the S-1 maintenance group.Conclusion mCRC patients can benefit from S-1 maintenance therapy by prolonging progression free survival and survival time.

［Key words］Metastatic colorectal cancer；S-1；Maintenance therapy

近年來，隨著生活環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高［1］，50%左右的患者確診時已為晚期，無手術(shù)治療機會，有效的化療方案可延長無進展生存期（PFS）和總生存（OS）。目前晚期結(jié)直腸癌的化療主要為以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康［2-4］。盡管這些兩藥方案明顯提高了有效率，但是治療的持續(xù)時間以及化療的周期數(shù)沒有確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多數(shù)均是根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗所決定。通常在完成6個周期化療疾病維持穩(wěn)定時，可以選擇維持化療或暫?；?。OPTIMOX1和OPTIMOX2［5-6］研究已經(jīng)證實氟尿嘧啶單藥維持治療不亞于繼續(xù)聯(lián)合化療，并且毒副反應(yīng)更少。替吉奧為氟尿嘧啶衍生物，臨床上用于治療晚期結(jié)直腸癌有一定效果［7］，本研究旨在探討一線誘導(dǎo)化療結(jié)束后替吉奧替吉奧單藥維持治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果及安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集2010年5月～2013年12月大連市第三人民醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌、接受系統(tǒng)治療、且資料完整患者共73例，一線治療接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量的氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，至少4～6個周期化療后疾病得到控制后，在患者的意愿下分別選擇等待觀察和替吉奧單藥維持治療。

1.2治療方法

維持治療組：31例患者接受替吉奧膠囊（山東新時代藥業(yè)有限公司，維康達(dá)，產(chǎn)品批號100301）單藥維持治療，體表面積＜1.25 m2者，給予替吉奧40 mg，日二次，口服；1.25 m2＜體表面積＜1.5 m2者，給予替吉奧50 mg，日二次，口服；體表面積＞1.5 m2者，給予替吉奧60 mg，日二次，口服。所有患者均連續(xù)口服替吉奧14 d，21 d為一周期，直至出現(xiàn)病情進展或不可耐受的不良反應(yīng)。每2個周期進行臨床療效評價，并觀察其不良反應(yīng)。觀察組：42例患者暫?；?，進入等待觀察階段，直至疾病進展。對兩組患者進行隨訪，記錄其PFS及OS。

療效評價方法采用CT或MRI掃描，采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)［8］，CR（完全緩解）；PR（部分緩解）；SD（穩(wěn)定）；PD（疾病進展）?；熛嚓P(guān)不良反應(yīng)根據(jù)美國癌癥研究所（NCI）指導(dǎo)的化療不良反應(yīng)評級標(biāo)準(zhǔn)進行分析。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料

73例患者中，維持治療組與觀察組間患者一般狀況分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　晚期結(jié)直腸癌患者的一般資料（例）

2.2PFS

維持治療組中，中位PFS為8.0個月，觀察組中位PFS為6.5個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.039）。見圖1；分層分析顯示，維持治療組年齡＜65歲組中位PFS為9.5個月，年齡≥65歲組中位PFS為6.0個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.273）。見圖2；癌胚抗原＜100 ng/mL與癌胚抗原≥100 ng/mL中位PFS分別為7.5、8.0個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.313）。見圖3。

2.3OS

維持治療組中，中位OS為19個月，觀察組中位OS為16個月，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。見圖4。分層分析顯示，維持治療組中，年齡＜65歲組中位OS為19個月，年齡≥65歲組中位OS為18.5個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.828）。見圖5；但癌胚抗原＜100 ng/mL與癌胚抗原≥100 ng/mL相比中位OS分別為22、15個月，生存期有明顯延長（P= 0.001）。見圖6。

2.4不良反應(yīng)

在31例替吉奧單藥維持治療組中，主要為1～2級血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)。所有不良反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)，對癥治療后好轉(zhuǎn)，替吉奧藥物相關(guān)毒性均未影響患者進展后接受二線治療。

3　討論

維持治療是指在完成既定的化療周期后，對獲得疾病控制的患者使用高效、低毒的同藥或換藥方法繼續(xù)給予一定時間的治療。最早被應(yīng)用于血液惡性腫瘤中［9］，近期的研究顯示，維持治療用于非小細(xì)胞肺癌及結(jié)直腸癌中可延長PFS［10-12］。OPTIMOX1［5］研究顯示，F(xiàn)OLFOX誘導(dǎo)化療后氟尿嘧啶單藥維持治療與FOLFOX化療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)相比，取得了相似的PFS，與此同時，奧沙利鉑的減少降低了毒副反應(yīng)。隨之OPTIMOX2研究［6］顯示在6個周期FOLFOX化療后，氟尿嘧啶單藥維持治療直至疾病進展優(yōu)于完全中止化療。這些結(jié)果均支持氟尿嘧啶用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的維持治療。然而氟尿嘧啶的持續(xù)靜點靜脈炎的發(fā)生率高且程度嚴(yán)重，需要侵襲性置入中心靜脈導(dǎo)管。由于卡培他濱口服方便、耐受性好等優(yōu)點，逐漸成為維持治療應(yīng)用最為廣泛的藥物［13］。

替吉奧膠囊與卡培他濱均為5-氟尿嘧啶衍生藥，聯(lián)合或單藥用于結(jié)腸癌輔助治療、晚期腸癌姑息治療效果較好［14-16］，同樣，替吉奧在維持治療中也有較好效果。日本Nakayama等［17］的CCOG-0704研究將替吉奧采用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的維持治療，結(jié)果顯示，中位PFS 7.9個月。替吉奧維持治療運用于日本轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療安全有效。但該研究入組例數(shù)較少，尚需在其他國家進行安全有效性的驗證。

圖1　維持治療組與觀察組無進展生存期的Kaplan-Meier曲線

圖2　維持治療組年齡與無進展生存期關(guān)系的Kaplan-Meier曲線

圖3　維持治療組癌胚抗原與無進展生存期關(guān)系的Kaplan-Meier曲線

圖4　維持治療組與觀察組總生存的Kaplan-Meier曲線

圖5　維持治療組年齡與總生存關(guān)系的Kaplan-Meier曲線

圖6　維持治療組癌胚抗原與總生存關(guān)系的Kaplan-Meier曲線

在本研究中，替吉奧維持治療組與觀察比較，無論是在PFS還是OS兩組差異均統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果與日本Nakayama等［17］的報道相似，并且替吉奧藥物毒副反應(yīng)溫和，未引發(fā)嚴(yán)重3～4級不良事件，提示替吉奧可作為晚期結(jié)直腸癌維持治療藥物的選擇之一。但本研究樣本量較小，期待進一步的研究證實。分層分析顯示，在OS方面，癌胚抗原＜100 ng/mL與癌胚抗原≥100 ng/mL比較有明顯延長，提示癌胚抗原低水平者可能更能從維持治療中獲益。另外，替吉奧與卡培他濱同為氟尿嘧啶衍生物，兩種藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中的效果及毒副反應(yīng)方面尚無頭對頭的比較。其期待進一步的研究，為晚期結(jié)直腸癌的維持治療提供更優(yōu)的選擇。

另外，關(guān)于靶向藥物的維持治療研究仍不斷開展，如MACRO研究［18］比較了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑加貝伐珠單抗與貝伐單珠抗單藥維持治療的效果，顯示貝伐珠單抗維持治療不亞于卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑加貝伐珠單抗治療組；OPTIMOX3-DREAM研究［19］比較了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與貝伐珠單抗單藥維持治療的效果，顯示貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼取得了更長PFS，但OS無統(tǒng)計學(xué)差異；CAIRO-3研究［20］比較了卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀察組的PFS及OS，顯示維持治療取得了更長的PFS。以上研究均提示對于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，維持治療將是一個很好的治療模式，可延長患者的PFS及OS，是臨床醫(yī)生為患者提供的一個較好的選擇。但對于含靶向治療藥物的方案大多費用較高，如經(jīng)濟上無法承受靶向藥物的患者群體，替吉奧的維持治療不失為一個很好的選擇。

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Clinical efficacy of S-1 maintenance therapy of metastatic colorectal cancer

ZHOU Yi1WANG Lanjun2LI Ping1FAN Lixin1▲
1.Department of Medical Oncology，the Third Hospital of Dalian，Liaoning Province，Dalian 116031，China；2.Department of Medical，the Youyi Hospital of Dalian，Liaoning Province，Dalian116100，China

R735.3+5；R735.3+7

A

1673-7210（2016）05（b）-0096-04

2016-01-07本文編輯：趙魯楓）