張定國　阮秀麗湖北省紅安縣人民醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)科，湖北黃岡4384

吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

張定國1#阮秀麗2
湖北省紅安縣人民醫(yī)院1腫瘤科，2內(nèi)科，湖北黃岡4384000

目的觀察吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）情況，比較二者對晚期NSCLC患者的治療效果、安全性的影響。方法將一線化療治療失敗后的105例晚期NSCLC患者，隨機分為吉非替尼組和培美曲塞組，分別接受吉非替尼與培美曲塞二線治療，比較兩組患者的治療效果和安全性。結(jié)果近期療效比較結(jié)果顯示，吉非替尼組和培美曲塞組客觀有效率（ORR）分別為24.0%和29.1%（P=0.987），疾病控制率（DCR）分別為64.0%和70.9%（P=0.776）；吉非替尼組和培美曲塞組中位無進(jìn)展生存時間（PFS）分別為5.2個月和4.1個月（P=0.026），中位總生存期（OS）分別為7.9個月和6.7個月（P=0.031），吉非替尼組PFS和OS均優(yōu)于培美曲塞組。吉非替尼組的不良反應(yīng)主要為非血液學(xué)毒性，培美曲塞組的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性。結(jié)論吉非替尼及培美曲塞均可用于晚期NSCLC患者的二線治療，療效相當(dāng)，但二者的不良反應(yīng)各異，可根據(jù)患者的個體差異擇優(yōu)選用。

吉非替尼；培美曲塞；非小細(xì)胞肺癌

Oncol prog,2016,14(1)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率以及死亡率均高居惡性腫瘤首位，且其發(fā)病率仍呈逐年上升的趨勢[1]。據(jù)WHO公布資料結(jié)果顯示，全球每年肺癌的新發(fā)病例超過130萬，每年因此而喪命的人數(shù)則高達(dá)110萬[2]。NSCLC在肺癌中占80%～85%，其中約有50%的NSCLC患者在初始診斷時即為晚期或已轉(zhuǎn)移，進(jìn)入不宜手術(shù)的ⅢB/Ⅳ期[3]。針對ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，其治療則以化療為主，一線化療雖然能延長患者的生存期，改善患者生存質(zhì)量，但其有效率較低，僅為30%左右。研究表明[4]，含鉑雙藥較單藥或者三藥聯(lián)合方案優(yōu)越，NCCN指南也推薦含鉑雙藥方案化療作為非老年晚期NSCLC患者的一線治療手段。隨著吉非替尼以及培美曲塞被批準(zhǔn)使用，給晚期NSCLC一線治療失敗后的治療帶來了新的希望。目前尚無培美曲塞與吉非替尼的直接對比研究，本研究旨在比較吉非替尼以及培美曲塞二線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，從而為臨床NSCLC患者二線藥物的合理選擇提供一定的參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年1月至2014年6月在湖北省紅安縣人民醫(yī)院腫瘤一線化療治療失敗后的晚期NSCLC患者105例，所有患者均經(jīng)過病理學(xué)檢測證實，按照AJCC癌癥分期手冊（第6版）標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為ⅢB/Ⅳ期，且經(jīng)過一線化療或局部放療后病情仍未得到控制。經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，利用隨機數(shù)字表法，將研究對象隨機分組進(jìn)行吉非替尼與培美曲塞二線治療。其中吉非替尼組患者50例，培美曲塞組患者55例。兩組患者的一般資料見表1，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

吉非替尼組患者口服吉非替尼250 mg/d，qd，直至患者腫瘤進(jìn)展或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。培美曲塞組患者將培美曲塞500 mg/m2加入到100 ml的0.9%氯化鈉溶液中持續(xù)靜脈滴注，滴注時間在10 min以上，每3周為一個周期，直至患者腫瘤進(jìn)展或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。培美曲塞給藥前3 d開始給予葉酸、維生素B12以及地塞米松進(jìn)行預(yù)處理，在治療過程中常規(guī)使用止吐劑、補液等輔助治療。所有患者治療期間定期檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。2個周期后進(jìn)行腫瘤相關(guān)影像學(xué)檢查以評價療效。

1.3療效評價

根據(jù)實體瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）進(jìn)行肺部腫瘤的評價，近期療效分為：完全緩解（completeResponse，CR）：所有目標(biāo)病灶均消失；部分緩解（partialResponse，PR）：基線病灶長徑總和縮小30%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和縮小未達(dá)到PR或者增加未達(dá)到疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD：基線病灶長徑總和增加20%或者出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objectiveResponseRate，ORR）為CR+PR患者占全組患者的百分比。疾病控制率（disease controlRate，DCR）= CR+PR+SD患者占全組患者的百分比。生存優(yōu)勢觀察指標(biāo)包括：無進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS）：自隨機分組開始給藥至腫瘤進(jìn)展或死亡的時間；總生存期（overall survival，OS）為有客觀證據(jù)診斷為ⅢB或Ⅳ期肺腺癌后開始首次系統(tǒng)性化療的時間至任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。不良反應(yīng)則嚴(yán)格按照美國國立癌癥研究所制定的通用藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以頻數(shù)及率（%）表示，采用χ2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存資料的分析，使用log-rank秩檢驗對兩組生存狀況進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期療效的比較

比較兩組患者分別治療后近期療效，吉非替尼組和培美曲塞組ORR分別為24.0%和29.1%（P= 0.987），DCR分別為64.0%和70.9%（P=0.776）。兩組近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

2.2兩組患者生存狀況比較

吉非替尼組和培美曲塞組中位PFS分別為5.2個月和4.1個月（P=0.026），中位OS分別為7.9個月和6.7個月（P=0.031），吉非替尼組PFS和OS均優(yōu)于培美曲塞組。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)比較結(jié)果見表3。吉非替尼組不良反應(yīng)主要為非血液學(xué)毒性，包含皮疹、腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐，偶見口腔炎、轉(zhuǎn)氨酶異常。培美曲塞組的不良反應(yīng)主要為2級以上血液毒性（粒細(xì)胞減少及血小板減少），非血液學(xué)毒性多為疲勞、惡心、嘔吐，偶見患者皮疹、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶異常及口腔炎。以上結(jié)果中1～4級非血液學(xué)毒性為輕中度，2～4級血液毒性為中重度，經(jīng)臨床診斷治療后，可以得到有效的改善，不會危及患者的生命。

表1　兩組患者的基本特征

表2　兩組患者近期療效比較[[n n（%%）]]

表3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[[n n（%%）]]

3　討論

自2004年以來，表皮生長因子受體（epidermal growth factorReceptor，EGFR）家族在腫瘤生物的靶向治療中日益受到各界的關(guān)注，其家族包括了HER1（EGFR，erbB1）、HER2（NEU，erbB2）、HER3 （erbB3）及HER4（erbB4）[5-8]。其家族中的EGFR家族在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，其通過編碼細(xì)胞膜受體型酪氨酸激酶從而具有了酪氨酸激酶活性，一旦EGFR家族與表皮生長因子EGF結(jié)合即可啟動細(xì)胞核內(nèi)的相關(guān)基因，促進(jìn)癌細(xì)胞分裂增殖，高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞中，參與并激活多種信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，大約有30%的東亞人群NSCLC發(fā)生了該基因突變，而吉非替尼即為EGFR基因酪氨酸激酶領(lǐng)域的小分子靶向抑制劑[9-10]。

培美曲塞是一個新的多靶點抗葉酸化療藥物，主要是通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮其抗腫瘤的作用。諸多研究結(jié)果顯示，培美曲塞可顯著抑制重要的葉酸依賴性輔酶的活性，包括：胸苷酸合成酶（TS）以及二氫葉酸還原酶（DH-FR）和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT)，也正是通過對這些關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點抑制，從而使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成隨之減少，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成[11-12]。

本研究分析了吉非替尼以及培美曲塞二線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，比較兩者對患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示兩組患者分別治療后近期療效中ORR：吉非替尼組為24.0%，培美曲塞組為29.1%；DCR：吉非替尼組64.0%，培美曲塞組70.9%，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，對于診斷NSCLC的二線化療方案報道較少，肺癌診療指南中推薦應(yīng)用多烯紫杉醇、吉非替尼和培美曲塞等作為二線治療方案，相關(guān)的報道療效不一。本研究結(jié)果提示，吉非替尼以及培美曲塞對晚期NSCLC患者均有顯著的治療效果，但兩組療效相比未發(fā)現(xiàn)顯著差異。這種陰性結(jié)果可能與本研究的樣本量較少有關(guān)（這也是本研究的一個局限性）。

兩組患者生存優(yōu)勢比較結(jié)果顯示，吉非替尼組PFS和OS均顯著優(yōu)于培美曲塞組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者均可見不良反應(yīng)，吉非替尼組的不良反應(yīng)主要集中在非血液學(xué)毒性方面，如皮疹、腹瀉、疲勞等，其不良反應(yīng)的發(fā)生能累及到多個系統(tǒng)和器官[13]；培美曲塞組常見不良反應(yīng)有2～4級血液毒性，為粒細(xì)胞減少、血小板減少以及1～4級非血液學(xué)毒性，常見不良反應(yīng)為疲勞、惡心、嘔吐等。實驗結(jié)果顯示1～4級非血液學(xué)毒性為輕中度，2～4級血液毒性為中重度，經(jīng)臨床診斷治療后，可以得到有效的改善，不會危及患者的生命。

綜上所述，吉非替尼及培美曲塞均可用于晚期NSCLC患者的二線治療，但二者的不良反應(yīng)各異，在臨床應(yīng)用中，可以根據(jù)患者的體質(zhì)、既往的治療效果來擇優(yōu)選擇這兩種藥物的合理應(yīng)用，從而使晚期NSCLC一線治療失敗的患者的治療更趨于合理，提高患者的生存質(zhì)量。

[1]SiegelR,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012 [J].CACancer J Clin,2012,62(1):10-29.

[2]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics [J].CACancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[3]Jemal A,SiegelR,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CACancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[4]Lubin JH,Caporaso N,Wichmann HE,et al.Cigarette smoking and lung cancer:modeling effect modification of total exposure and intensity[J].Epidemiology,2007,18(5): 639-648.

[5]Stinchcombe TE,Socinski MA.Considerations for secondline therapy of non-small cell lung cancer[J].Oncologist, 2008,13(Suppl 1):28-36.

[6]Barrett T,Troup DB,Wilhite SE,et al.NCBI GEO:mining tens of millions of expression profiles--database and tools update[J].Nucleic AcidsRes,2007,35(Database issue): D760-765.

[7]Dimitroulis J,Rapti A,Stathopoulos GP,et al.Comparison of cisplatin-paclitaxel combination versus cisplatin-etoposide in patients with small-cell lung cancer:a Phase III study[J].OncolRep,2008,20(4):879-884.

[8]Guan ZZ,Zhang L,Li LY,et al.Efficacy of gefitinib on Chinese patients with locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer:a clinicaltrial[J].Ai Zheng,2005,24 (8):980-984.

[9]Soh J,Okumura N,Lockwood WW,et al.Oncogene mutations,copy number gains and mutant allele specifie imbalance(MASI)frequently occur together in tumor cells[J].PLoS One,2009,4(10):e7464.

[10]Misudomi T.Erlotinib,gefitinib,or chemotherapy for EGFR mutation-positive lung cancer?[J].Lancet Oncol, 2011,12(8):710-711.

[11]Hong J,Kyung SY,Lee SP,et al.Pemetrexed versus getinib versus erlotinib in previously treated patients with non-small cell lung cancer[J].Korean J Intern Med,2010, 25(3):294-300.

[12]Sun JM,Lee KH,Kim SW,et al.Gefitinib versus peme trexed as second-line treatment in patients with nonsmall cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy(KCSG-LU08-01):an open-label,phase 3 trial[J].Cancer,2012,118(24):6234-6242.

[13]任天舒,樊蓉,黨大勝,等.吉非替尼不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2010,10(4):299-302.

A randomized clinical study of gefitinib and pemetrexed as second line therapy for advanced non-small cell lung cancer

ZHANG Ding-guo1#RUAN Xiu-li21Department of Oncology,2Department of Medicine,People’s Hospital of Hong’an county in Hubei,Huanggang 438400,Hubei,China

ObjectivectiveTo observe the efficacy of pemetrexed and gefitinib as second-line treatment in advanced nonsmall cell lung cancer(NSCLC),and to compare the clinical effects and safety of the two therapies.MethodethodA total of 105 cases of advanced NSCLC patients with failed first-line chemotherapy wereRandomized into gefitinib group or pemetrexed group,receiving gefitinib or pemetrexed as the second-line treatment,and the outcomes and safety were compared.ResultesultShort-term efficacy comparison showed that gefitinib group and pemetrexed group had objectiveResponseRates (ORR)of 24.0%and 29.1%(P=0.987),and disease controlRate(DCR)were 64.0%and 70.9%(P=0.776),respectively; And the median progression free survival(PFS)was 5.2 months and 4.1 months(P=0.026),while the median overall survival(OS)was 7.9 months and 6.7 months(P=0.031),both were better in gefitinib group than in the pemetrexed group.As for adverseReactions,non-hematologic toxicities and hematologic toxicities were observed in gefinitib and pemetrexed group,respectively.ConclusionusionBoth of the gefitinib and pemetrexed were applicable as the second-line treatment for patients with advanced NSCLC,with similar efficacy but varied adverseReactions,so the two therapies should be determined based on individual variability.

ds:gefitinib;pemetrexed;non-small cell lung cancer

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.22

（corresponding author），郵箱：zhangdingguo888@126.com

2015-01-17）