郎勝坤，馬鐵柱，郝芊芊，孫 艷，王慧敏

（武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)危重癥科，天津　300162）

依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的療效觀察及其對(duì)患者血清CRP、S100水平的影響分析

郎勝坤，馬鐵柱，郝芊芊，孫 艷，王慧敏

（武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)危重癥科，天津300162）

目的 探討依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床療效、不良反應(yīng)及其對(duì)患者血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、S100蛋白水平的影響。方法 選取2014年5月至2015年5月我院收治的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者76例，隨機(jī)分成對(duì)照組與觀察組，每組各38例。對(duì)照組給予尼莫地平治療，而觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉，兩組療程均為兩周。觀察并記錄兩組患者治療一療程后的臨床療效，治療前及治療后3d、7d、14d患者血清CRP與S100的水平，治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況及隨訪3個(gè)月后的預(yù)后情況。結(jié)果 觀察組的治療總有效率為92.1%，顯著高于對(duì)照組71.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組血清S100水平及對(duì)照組血清CRP均呈上升再下降的趨勢(shì)，均于治療第7d上升至峰值，而觀察組CRP一直呈降低狀態(tài)，其中觀察組治療后3d、7d、14d的CRP及S100水平均顯著低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組不良反應(yīng)情況組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時(shí)預(yù)后情況比較觀察組也顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血臨床療效顯著，同時(shí)能有效抑制患者血清CRP及S100水平的上升，并且安全可靠、預(yù)后較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

依達(dá)拉奉； 尼莫地平； 蛛網(wǎng)膜下腔出血； CRP； S100

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是一種因腦血管破裂導(dǎo)致血液流入蛛網(wǎng)膜下腔而引起的臨床綜合征，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐及腦膜刺激征等癥狀，因其病因不同可分為原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血和繼發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血。SAH發(fā)生后，由于腦內(nèi)脂質(zhì)過氧化物及自由基水平的增加，常導(dǎo)致腦血管痙攣（CVS）的發(fā)生，其發(fā)生率為30%～90%，CVS作為SAH最常見的并發(fā)癥，可進(jìn)一步引起局部腦組織缺血、遲發(fā)性缺血性腦損傷及腦梗死等，從而嚴(yán)重威脅患者生活質(zhì)量及生命安全［1-2］。此外，CVS的病理機(jī)制十分復(fù)雜，目前臨床尚無特效治療手段，因此在SAH發(fā)生的早期給予及時(shí)恰當(dāng)治療以保護(hù)腦組織免受進(jìn)一步損傷，從而防止CVS與后續(xù)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，在臨床上日益受到廣泛關(guān)注。本研究采用依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血，旨在觀察其臨床療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及對(duì)患者血清CRP、S100水平的影響。

材料和方法

1 一般資料

選取我院于2014年5月至2015年5月收治的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者76例為研究對(duì)象，隨機(jī)分成對(duì)照組與觀察組，每組各38例。入選患者均在發(fā)病24h內(nèi)入我院診治，經(jīng)頭顱CT及腰穿腦脊液檢查確診為SAH，確診后即隨機(jī)挑選入組；同時(shí)排除合并感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎、心、功能損傷者，3天內(nèi)死亡者。對(duì)照組中男25例，女13例；年齡25～64歲，平均年齡47.8±8.5歲；Hunt-Hess分級(jí)［3］Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)7例，Ⅲ級(jí)12例，Ⅳ級(jí)15例。觀察組男26例，女12例；年齡24～65歲，平均年齡48.3±8.9歲；Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)14例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間可比。研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在患者簽署了書面知情同意書的前提下開展。

2 方法

兩組患者入組后均給予絕對(duì)臥床、吸氧、鎮(zhèn)靜、止血、脫水降顱壓、維持水電解質(zhì)平衡及預(yù)防并發(fā)癥等支持對(duì)癥治療，對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尼莫地平注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司）10mg溶于500mL 0.9%的氯化鈉溶液中靜脈滴注治療，2次/天。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉（昆明積大藥業(yè)有限公司）聯(lián)合尼莫地平治療，依達(dá)拉奉用法用量為30mg溶于250mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注治療，2次/天；尼莫地平的用法及用量同對(duì)照組一致。兩組患者的療程均為兩周。

3 觀察指標(biāo)

分別抽取兩組患者治療前及治療后3d、7d、14d的空腹靜脈血，分離獲得其血請(qǐng)，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)兩組患者的血清CRP及S100水平，所用試劑盒均購自上海藍(lán)基生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)操作步驟及結(jié)果判定均嚴(yán)格按照相關(guān)說明書進(jìn)行。同時(shí)觀察兩組患者治療期間臨床體征、病癥的改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］

兩組患者治療一療程后判定其臨床療效，以患者臨床體征及病癥基本消失，不存在功能障礙，生活能夠完全自理為顯效；以患者臨床體征及病癥明顯緩解，但仍存在輕微功能障礙，生活能夠基本自理為有效；以患者臨床體征及病癥無明顯改善，甚至惡化為無效。總有效率=顯效率+有效率。

5 預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)［5］

治療后3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，依據(jù)格拉斯哥法（GOS）判斷其預(yù)后。以患者意識(shí)清楚，肢體及語言功能基本恢復(fù)正常，能夠正常生活及工作為良好；以患者意識(shí)清楚，肢體及語言功能有一定程度恢復(fù)，但仍不能正常生活及工作為殘疾；以患者長期昏迷，呈去大腦皮層狀態(tài)為植物狀態(tài)；死亡。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究資料均采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間數(shù)據(jù)比較采用One-way ANOVA進(jìn)行，數(shù)據(jù)兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效

一療程結(jié)束后，觀察組總有效率為92.1%，顯著高于對(duì)照組71.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表　1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2 兩組患者檢測(cè)指標(biāo)

治療前兩組患者血清CRP及S100水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后兩組血清S100水平及對(duì)照組血清CRP均呈一個(gè)上升再下降的趨勢(shì)，均于治療的第7d上升至峰值，而觀察組CRP一直呈降低狀態(tài)，其中觀察組治療后3d、7d、14d的CRP及S100水平均低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組患者治療前后血清CRP及　S100水平比較（x±s）

3 兩組患者不良反應(yīng)情況

治療期間，對(duì)照組再出血2例，血壓下降3例，輕度電解質(zhì)異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.8%；觀察組再出血1例，血壓下降2例，輕度電解質(zhì)異常2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.2%。兩組不良反應(yīng)情況組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 兩組患者預(yù)后情況

觀察組患者的預(yù)后情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表　3 兩組患者預(yù)后情況比較［n（%）］

討 論

尼莫地平作為一種鈣離子通道拮抗劑，能夠通過抑制腦血管平滑肌細(xì)胞外Ca+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，將胞內(nèi)Ca+濃度保持在適當(dāng)水平，從而維持血管平滑肌細(xì)胞的正常生理功能，進(jìn)而可以有效的擴(kuò)張腦血管，緩解腦血管痙攣（CVS）［6］。與此同時(shí)尼莫地平還能夠增強(qiáng)Ca+-ATP酶活性，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞胞內(nèi)Ca+外流，并且可以促進(jìn)線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)攝取Ca+，從而起到舒張腦血管的功效而緩解CVS［7］。由此可見，尼莫地平對(duì)SAH后CVS的發(fā)生及發(fā)展具有較好的預(yù)防作用，然而其僅對(duì)電壓依賴性的Ca+通道具有抑制作用，卻對(duì)受體操縱的Ca+通道無明顯的抑制作用。此外，CVS的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，SAH后機(jī)體產(chǎn)生的氧自由基及脂質(zhì)過氧化物也是CVS發(fā)生的致病因素之一。依達(dá)拉奉作為一種可俘獲羥基自由基（·OH）的活性抗氧化劑，能夠清除細(xì)胞內(nèi)·OH，抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，從而防止腦神經(jīng)細(xì)胞及腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的過氧化損傷，進(jìn)而避免腦水腫的發(fā)生，并阻止CVS及遲發(fā)性腦缺血（DCI）的發(fā)生與發(fā)展［8］。此外，依達(dá)拉奉還具有分子量小、親脂能力強(qiáng)等特點(diǎn)，其血腦屏障通透性在60%左右［9］，靜脈給藥治療具有效果顯著，安全性高的優(yōu)點(diǎn)，因此其在SAH的治療方面應(yīng)用日益受到廣大醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。

CRP作為一種急性反應(yīng)期蛋白，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，有研究指出CRP在腦卒中患者的預(yù)后判定中具有極高的應(yīng)用價(jià)值，可以作為一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管病變發(fā)生率及腦卒中死亡率的標(biāo)志物，而SAH從其病因上也可以歸為腦卒中的一種［10-11］。S-100蛋白作為Ca+通道蛋白的主要構(gòu)成部分之一，主要存在于周圍神經(jīng)的血旺細(xì)胞、中樞神經(jīng)的星形細(xì)胞及少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)患者出現(xiàn)SAH后，會(huì)損傷患者的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞而使S-100蛋白水平升高，因此常作為SAH發(fā)生的標(biāo)志物之一［12］。因此本研究采用依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血，分析其臨床療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及對(duì)患者血清CRP、S100水平的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率為92.1%，顯著高于對(duì)照組的71.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后3d、7d、14d的CRP及S100水平均顯著優(yōu)于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療期間兩組不良反應(yīng)情況組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；此外，觀察組預(yù)后情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究結(jié)果表明，相比于單純尼莫地平治療SAH，依達(dá)拉奉與尼莫地平聯(lián)合治療的臨床療效更為顯著，同時(shí)在控制患者血清CRP及S-100蛋白水平方面的效果也更為突出，此外其安全性也能夠保證，并且在患者預(yù)后方面效果也更為顯著。此外，鄒志鵬等［4］的研究報(bào)道稱，奧拉西坦聯(lián)合依達(dá)拉奉在蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療中也取得了較好療效，其治療總有效率達(dá)93.1%，略高于本研究的92.1%，并且其在控制患者血清CRP水平方面也具有較好的效果，與本研究相類似。而黃其軍等［5］的研究結(jié)果顯示尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的總有效率93.3%，略高于本研究，且其在控制患者S100蛋白方面的效果與本研究差別不大。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血臨床療效顯著，同時(shí)能有效抑制患者血清CRP及S100水平的上升，并且安全可靠、預(yù)后較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］Brea D，Sobrino T，Blanco M，et al.Temporal profile and clinical significance of serum neuron-specific enolase and S100 in ischemic and hemorrhagic stroke.Clin Chem Lab Med，2009，47（12）：1513-1518.

［2］紀(jì)祥輝，劉莉，馮仰柏.依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床療效觀察.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23（5）：64-66.

［3］Van Gijn J，Rinkel G J E，著.陳興洲，李宏建，倪長江，譯.蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷、病因和治療.國外醫(yī)學(xué)（腦血管疾病分冊(cè)），2002，10（1）：3-24.

［4］鄒志鵬，楊海，夏軍勇，等.奧拉西坦聯(lián)合依達(dá)拉奉治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的療效觀察及其對(duì)C反應(yīng)蛋白的影響.中國醫(yī)藥指南，2015，13（11）：199.

［5］黃其軍，陳宏剛.尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的療效觀察及其對(duì)S100蛋白的影響.海南醫(yī)學(xué)，2013，24（1）：13-15.

［6］劉娟，賈蘭梅，張華.尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療蛛網(wǎng)膜下腔出血療效觀察.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（7）：88-89.

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［8］崔維，王龍安.依達(dá)拉奉治療蛛網(wǎng)膜下腔出血臨床觀察.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（14）：44，86.

［9］丁宏巖，董強(qiáng).自由基清除劑依達(dá)拉奉對(duì)腦缺血的治療作用.國外醫(yī)學(xué).腦血管疾病分冊(cè)，2004，12（7）：491-493.

［10］Oconnor E，VenkateshB，MashongonyikaC，etal.Serum procalcitonin and C-reacitive protein as markers of sepsis and outcomeinpatientswithneurotraumaandsubarachnoid haemorrhage.Anaesth Intensive Care，2004，32（4）：465-470.

［11］余小明，莫文梅，余功建，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（12）：1009-1011.

［12］鄭茂永，劉敬花，張清華，等.微創(chuàng)血腫清除術(shù)對(duì)腦出血患者血清S100水平的影響.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（21）：11-13.

（潘子昂編輯）

Curative Effect of Edaravone Combined with Nimodipine Nimodipine in the Treatment of Spinal Subarachnoid Hemorrhage and Its Effect on the Serum Levels of CRP and S100

LANG Sheng-kuan，MA Tie-zhu，HAO Qian-qian，SUN Yan，WANG Hui-min
（Department of Critically Ill Patients，Brain Hospital Affiliated to Armed Police Logistics College，Tianjin 300162，China）

Objective To investigate the clinical efficacy of edaravone combined with nimodipine nimodipine in the treatment of subarachnoid hemorrhage，adverse reactions and the levels of serum C reactive protein（CRP）and S100 protein.Methods 76 cases of subarachnoid hemorrhage were randomly divided into the control group and the observation group，38 cases in each group.The control group was given nimodipine treatment，while the observation group was treated with edaravone on the basis of the control group.The courses of treatment in the two groups were two weeks.The serum CRP and S100 levels before treatment and 3，7，and 14 days after treatment in both group were detected.The adverse reactions during treatment and 3 months follow-up were recorded.Results The total treatment efficiency in observation group of 92.1%was significantly higher than that of the control group of 71.1%（P＜0.05）.After the treatment，the serum S100 levels in both group and the serum CRP levels in control group showed a rise and then decline trend，with peak on 7 days after treatment. While the serum CRP and S100 levels in observation group on 3，7 and 14 days after treatment were significantly lower than that of control group at the same period（P＜0.05）.There was no significantly difference on adverse reactions between two groups（P＞0.05）.The prognosis of the observation group was significantly better thanthat of control group（P＜0.05）.Conclusion The edaravone combined with nimodipine in the treatment of subarachnoid hemorrhage have significant clinical curative effect，and could effectively inhibit the rise of serum levels of CRP and S100.It is safe and reliable with good prognosis，and worth for wildly clinical application.

DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.009

收稿日期：2016-01-11；修回日期：2016-03-15

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81401067）

Edaravone； Nimodipine； Subarachnoid hemorrhage； CRP； S100