周慕華, 鄭金甌, 劉慧華, 李健萍, 鐘 丹
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右側(cè)顳葉癲癇的靜息態(tài)大腦熵改變及與警覺的關(guān)系
周慕華,鄭金甌,劉慧華,李健萍,鐘丹
目的應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振成像研究右側(cè)顳葉癲癇(right temploal lobe epilepsy,rTLE)患者大腦熵的改變及其與警覺功能的關(guān)系。方法利用注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試 (attention network test,ANT)對(duì)20名rTLE患者和22名健康對(duì)照者的警覺功能進(jìn)行研究;同時(shí)計(jì)算兩組被試靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance,rs-fMRI)下的大腦熵(Brain Entropy,BEN),并選取兩組的差異腦區(qū)(P<0.01)作為感興趣區(qū)(region of interesting,ROI),提取熵值和各區(qū)的部分各向異性指數(shù)(fractional anisotropy,F(xiàn)A)值;分別對(duì)大腦熵值、FA值和警覺功能之間關(guān)系進(jìn)行研究。結(jié)果與正常人相比,rTLE患者的固有警覺和位相性警覺反應(yīng)時(shí)間顯著增加;大腦熵在右顳下回、左額上回眶部顯著增加,在右側(cè)楔前葉、左側(cè)頂上小葉等腦區(qū)顯著降低;左額上回眶部的FA值較正常對(duì)照顯著減??;固有警覺反應(yīng)時(shí)間與左額上回眶部熵值呈正相關(guān),與右側(cè)楔前葉、左中央后回熵值呈負(fù)相關(guān);位相性警覺反應(yīng)時(shí)間與左額上回眶部的FA值、右側(cè)楔前葉熵值及左中央后回熵值呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論rTLE患者警覺功能的下降與某些腦區(qū)其靜息態(tài)大腦熵的改變和局部細(xì)微結(jié)構(gòu)的損害有關(guān),BEN作為一個(gè)新的指標(biāo)可以用來研究癲癇患者腦功能。
顳葉癲癇;靜息態(tài)功能磁共振;大腦熵;警覺
顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)反復(fù)發(fā)作會(huì)造成患者學(xué)習(xí)記憶、語言、智能等認(rèn)知功能障礙[1]。注意是一切認(rèn)知功能的基礎(chǔ),Posner等[2]學(xué)者將注意功能分為 3 個(gè)模塊:警覺網(wǎng)絡(luò)、定向網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)。警覺網(wǎng)絡(luò)功能是對(duì)刺激信息達(dá)到并持續(xù)保持高度警覺的一種狀態(tài),是信息連續(xù)加工的前提。根據(jù)目標(biāo)刺激出現(xiàn)前有無暗示信號(hào)的提示,警覺可以細(xì)分為位相性警覺(phasic alertness)和固有警覺(intrinsic alertness)[3],前者是指在缺少外部信號(hào)刺激情況下對(duì)內(nèi)部覺醒的控制,后者是指在短暫接受外部刺激和信號(hào)情況下的反應(yīng)能力提升。
熵是一種非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù),可以用于衡量時(shí)間序列中新信息發(fā)生率,預(yù)測(cè)體系混亂程度[4],熵值增高表示一個(gè)系統(tǒng)的隨機(jī)性增加,意味著系統(tǒng)活動(dòng)的可預(yù)見性和規(guī)律性降低[5]。長(zhǎng)久以來,通過電生理等數(shù)據(jù),熵一直被用于評(píng)估不同的大腦狀態(tài)。近年來,有學(xué)者應(yīng)用fMRI對(duì)于正常人[6]或者不同疾病狀態(tài)如精神分裂癥[7]等進(jìn)行研究,都發(fā)現(xiàn)了大腦熵值的改變。本研究將應(yīng)用rs-fMRI對(duì)rTLE患者的大腦熵的改變及其與警覺反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行探索。
1.1研究對(duì)象右側(cè)顳葉癲癇組:連續(xù)收錄2013年9月~2016年2月在本院癲癇門診就診或住院的右側(cè)癲癇患者。癲癇診斷根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟提出的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。rTLE組入組標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床發(fā)作癥狀提示致癇病灶位于顳葉; (2)影像學(xué)提示右側(cè)海馬硬化或萎縮;(3)發(fā)作期或發(fā)作間期EEG提示致癇病灶位于右側(cè)顳葉(第2、3項(xiàng)中至少符合一項(xiàng));(4)遵照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇綜合征的治療指南(2006)規(guī)范化使用抗癲癇藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并有其他嚴(yán)重軀體疾??;(2)藥物濫用患者;(3)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分>24。健康對(duì)照組:選擇與上述 rTLE 患者性別、年齡、受教育程度相匹配的健康志愿者,所有被試者入組前均被詳細(xì)告知并取得其知情同意。本研究得到廣西醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)的認(rèn)可。
1.2行為學(xué)測(cè)試采用Fan[8]等設(shè)計(jì)的注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)驗(yàn) 。在電腦屏幕中心處的“+”為注視點(diǎn),刺激信號(hào)在其上方或下方出現(xiàn),可以是暗示信號(hào)“*”,也可是靶信號(hào)“→”。暗示信號(hào)出現(xiàn)的狀態(tài)分4種:沒有出現(xiàn)、在中心點(diǎn)位置出現(xiàn)、在中心點(diǎn)上下同時(shí)出現(xiàn)(雙重暗示)、在中心點(diǎn)上或下方單獨(dú)出現(xiàn)(空間暗示) 。靶信號(hào)的形式有兩種:中間箭頭的方向與左右4個(gè)箭頭方向一致或者相反,中間的箭頭為靶信號(hào)。囑被試者距屏幕前60 cm,手指置于反應(yīng)鍵上,正確并迅速判斷靶信號(hào)的朝向。電腦記錄被試的反應(yīng)正誤和時(shí)間。整個(gè)實(shí)驗(yàn)總耗時(shí)約 25 min。警覺網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)時(shí)間(reaction time,RT)等于固有警覺(無線索提示)反應(yīng)時(shí)間RT減去位相性警覺(雙重提示)反應(yīng)時(shí)間RT。
1.3設(shè)備及掃描參數(shù)使用荷蘭PHILIPS公司Achieva 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀,在標(biāo)準(zhǔn)的頭線圈內(nèi)完成掃描。受試者首先進(jìn)行常規(guī)頭部MRI掃描,包括快速自旋回波軸位T2WI[重復(fù)時(shí)間(TR)3000 ms、回波時(shí)間(TE)80 ms]、T1WI (TR2000 ms,TE 10 ms),以排除腦部器質(zhì)性病變。 Rs-fMRI掃描:將軸位T2結(jié)構(gòu)像作為定位像,采用平面回波成像(EPI)序列,TR為 2000 ms、TE 為 30 ms,共 31層;視野為 220 × 220、層厚為5 cm、層距為 1 mm,翻轉(zhuǎn)角為 90°,掃描時(shí)間 180 s。DTI 掃描:檢查采用ZOOM梯度場(chǎng),DW-EPI 序列橫軸位掃描,TR=1000 ms、TE=15 ms、層厚=2 mm、層距 =0、FOV=24 cm× 24 cm、矩陣128 ×128、NEX2,采用b值為0,1000 m2/s,彌散敏感梯度為非同一直線上的32 個(gè)梯度方向,掃描層數(shù)64層,掃描時(shí)間224 s。
1.4數(shù)據(jù)處理靜息態(tài)數(shù)據(jù)用DPARSFA V2.3 (http://rfmri.org/DPARSF_V2_3),檢查頭動(dòng)大小,剔除平動(dòng)大于2 mm,轉(zhuǎn)動(dòng)大于 2°的被試者。然后在Matlab 7.14.0(Mathworks,Natick,MA,USA)上運(yùn)行大腦熵圖工具包Brain Entropy mapping tool-box(https://cfn.upenn.edu/~zewang/BENtbx.php)對(duì)大腦熵進(jìn)行計(jì)算,得到大腦熵圖(BEN map)。DTI數(shù)據(jù)用PANDA-1.3.0(http://www.nitrc.org/projects/panda/)軟件進(jìn)行處理,計(jì)算出ROI區(qū)的部分各向異性指數(shù)FA值。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在SPSS(SPSS version 16,Chicago,IL,USA)上分別對(duì)兩組被試警覺網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)時(shí)間、固有警覺、位相性警覺反應(yīng)時(shí)間作雙樣本t檢驗(yàn),P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以性別、年齡、受教育程度作為協(xié)變量,對(duì)正常人和患者組的大腦熵圖在RESTing-state fMRI data analysis toolkit(REST,by Song Xiaowei,http://resting-fmri.sourceforge.net)進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn),得到兩組被試者腦熵值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)(P<0.01,alphasim校正,cluster>67),并將得到的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異腦區(qū)作為感興趣區(qū)(ROI),提取兩組被試在這些腦區(qū)的熵值,并分別與固有警覺、位相性警覺及警覺網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)時(shí)間在SPSS上作Pearson相關(guān)分析。將兩組被試的ROI區(qū)FA值在SPSS上進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn);并將相應(yīng)的ROI區(qū)的FA值與腦熵值、警覺反應(yīng)時(shí)間等作Pearson相關(guān)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)閾值P<0.05。
2.1一般資料共入組TLE患者20例,男9例,女11例,均為右利手,年齡(26.3±6.0)歲,平均受教育年限(13.5±5.5)年。健康志愿者22名,均為右利手,男10例,女12例,年齡(25.8±6.3)歲,平均受教育年限(13.8±6.5)年。
2.2行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果 患者組ANT中警覺網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)時(shí)間RT與健康受試組警覺反應(yīng)時(shí)間RT相比并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;患者組固有警覺反應(yīng)時(shí)間與位相性警覺反應(yīng)時(shí)間都比對(duì)照組顯著增加,說明右側(cè)顳葉癲癇患者警覺功能受到一定程度損害(見表1)。
2.3大腦熵圖改變跟正常對(duì)照相比,rTLE患者在右顳下回、左額上回眶部的大腦熵顯著增加,在右側(cè)楔前葉、左側(cè)頂上小葉、右側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回大腦熵值顯著降低(見表2)(見圖1)。
2.4DTI結(jié)果兩組ROI的FA值分別在右顳下回(P=0.016),左額上回眶部(P=0.000)發(fā)現(xiàn)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而右側(cè)楔前葉、左側(cè)頂上小葉、右側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回(P=0.145~0.701)并未發(fā)現(xiàn)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差(見表3)。
表1 右側(cè)顳葉癲癇患者和健康對(duì)照ANT測(cè)試
注:時(shí)間單位:ms;與正常對(duì)照組比較*P<0.05
表2 右側(cè)顳葉癲癇患者和健康對(duì)照BEN雙樣本t檢驗(yàn)結(jié)果
注:雙樣本t檢驗(yàn)P<0.01,Alphasim校正,MNI坐標(biāo):蒙特利爾坐標(biāo)
表3 右側(cè)顳葉癲癇患者和正常人ROI區(qū)FA值的雙樣本t檢驗(yàn)結(jié)果
與健康對(duì)照組比較*P<0.05
2.5相關(guān)分析結(jié)果在ROI的熵值與警覺的相關(guān)分析中,并未發(fā)現(xiàn)警覺反應(yīng)時(shí)間RT與BEN有相關(guān)關(guān)系(P=0.067~0.840),而固有警覺反應(yīng)時(shí)間與左額上回眶部BEN呈正相關(guān)(P=0.020,r=0.349),與右楔前葉BEN(P=0.028,r=-0.339)、左中央后回BEN(P=0.033,r=-0.330)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系;位相性警覺反應(yīng)時(shí)間與右楔前葉BEN(P=0.012,r=-0.383),左中央后回BEN(P=0.036,r=-0.324)呈負(fù)相關(guān),并與左額上回眶部的FA值成呈負(fù)相關(guān)(P=0.050,r=-0.304)。
TLE患者的認(rèn)知功能常受到損害。在行為學(xué)的研究中,rTLE患者的固有警覺反應(yīng)時(shí)間和位相性警覺反應(yīng)時(shí)間顯著低于健康人,說明患者的警覺能力受到了損害,這與Cerminara等[9]對(duì)兒童失神性癲癇的研究結(jié)果相同,也與我們之前的研究結(jié)果一致[10,11]。然而我們沒有觀察到患者警覺反應(yīng)時(shí)間RT與健康人有差異,可能的原因是靶信號(hào)呈現(xiàn)的時(shí)間較短暫,容易受到分心、視力及合作程度等因素的影響[12]。
BEN是一個(gè)利用靜息態(tài)磁共振評(píng)價(jià)大腦活動(dòng)狀態(tài)的新指標(biāo),據(jù)我們所知,這是首次在TLE患者上運(yùn)用rs-fMRI進(jìn)行BEN的研究。BEN代表大腦狀態(tài)的隨機(jī)性和規(guī)律程度。本研究中我們發(fā)現(xiàn)在右側(cè)顳下回、左側(cè)額上回眶部,患者的大腦熵顯著升高,意味著這兩個(gè)腦區(qū)大腦活動(dòng)的規(guī)律程度比其它腦區(qū)差,混亂程度增加。這可能是由于組織內(nèi)部之間或與外部的聯(lián)系受到損害造成的[13]。Mankinen[14]等發(fā)現(xiàn)在TLE患者ReHo值升高發(fā)生于后扣帶回及右側(cè)顳葉,而小腦的值下降,與本研究中右側(cè)顳葉的損害觀點(diǎn)一致。顳葉癲癇病灶現(xiàn)在大多認(rèn)為起源于顳葉。癲癇反復(fù)發(fā)作,腦內(nèi)神經(jīng)元高度同步化異常放電使得大腦的混亂程度增加,熵值升高。
在我們的研究中,熵值增加的腦區(qū)還位于左側(cè)額上回眶部,可能是在癲癇發(fā)作過程中放電傳播至了左側(cè)額葉腦區(qū),從而熵值升高。而Liao[15]等在利用功能磁共振對(duì)內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者的功能連接及小世界網(wǎng)絡(luò)屬性的研究發(fā)現(xiàn),患者在雙側(cè)直回、左側(cè)額上回眶部、左額中回及右側(cè)額中、下回眶部與大腦其它腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度明顯增加,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在顳葉內(nèi)部、額葉內(nèi)部及額頂葉之間的功能連接也明顯增加。這些結(jié)果也符合Vaillancourt和Newell[16]對(duì)于大腦復(fù)雜程度在疾病或衰老狀態(tài)下增加的假設(shè)。而在行為學(xué)的相關(guān)分析中也支持這一改變,雖然我們并未發(fā)現(xiàn)大腦熵值與警覺反應(yīng)時(shí)間RT有相關(guān)關(guān)系,但左額上回眶部的熵值與固有警覺反應(yīng)時(shí)間呈正相關(guān),即熵值越高,反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng),警覺越差。值得一提的是,我們的研究結(jié)果熵值升高的腦區(qū)位于左側(cè)額葉,而病灶位于右側(cè),我們并未在右側(cè)額葉區(qū)域發(fā)現(xiàn)熵值的異常,發(fā)生這種改變的原因尚未清楚,有待進(jìn)一步的研究探索。
在右側(cè)楔前葉、左側(cè)頂上小葉、右側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回的大腦熵值降低,提示這些腦區(qū)活動(dòng)的規(guī)律程度升高,混亂程度下降。在這些腦區(qū)熵值的降低可能是一種代償機(jī)制[13]。我們的行為學(xué)數(shù)據(jù)中固有警覺和位相性警覺反應(yīng)時(shí)間分別與右側(cè)楔前葉、左側(cè)中央后回的大腦熵值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,即警覺反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng),警覺越差,大腦熵值就越低。我們認(rèn)為可能的原因是癲癇放電對(duì)患者大腦功能造成的傷害并不局限于警覺功能,其它如執(zhí)行、記憶等功能也受到了嚴(yán)重的影響,而熵值降低作為一種代償形式,其降低程度越大,說明大腦受到的損害越大,因此需要的代償就越多,從而表現(xiàn)出在這些腦區(qū)的大腦熵代償程度越明顯。在可代償?shù)姆秶鷥?nèi),熵值的降低可能意味著大腦功能的維持,在這個(gè)時(shí)期,熵值下降越多,警覺功能越好,但是超過這個(gè)范圍后,系統(tǒng)平衡不能維持,可能在警覺功能上就會(huì)表現(xiàn)出損害越大,熵值下降越嚴(yán)重。當(dāng)然,還需要更多的研究來進(jìn)行探索。
在對(duì)結(jié)構(gòu)的分析中,我們對(duì)BEN改變的各個(gè)腦區(qū)作為ROI計(jì)算FA值,通過與正常對(duì)照組的比較發(fā)現(xiàn)分別在右顳下回、左側(cè)額上回眶部的FA值在rTLE患者中顯著減小,說明疾病狀態(tài)下大腦局部細(xì)微結(jié)構(gòu)也受到損害。盡管我們并沒有發(fā)現(xiàn)其改變與相應(yīng)腦區(qū)熵值改變?cè)诮y(tǒng)計(jì)學(xué)上有相關(guān)關(guān)系,但因?yàn)槲覀冞x擇的ROI是兩組被試BEN有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū),這提示我們熵值的升高可能跟細(xì)微結(jié)構(gòu)的損害有一定關(guān)系。FA值降低,意味著該處神經(jīng)纖維完整性受到損害,同時(shí)這也是大腦活動(dòng)變得不規(guī)律的原因。同樣的,Zhou等[13]在對(duì)多發(fā)性硬化患者的研究中也發(fā)現(xiàn)了雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的熵值升高與平均彌散率呈正相關(guān),即局部結(jié)構(gòu)的損害與熵值升高有關(guān)系。在BEN增加的腦區(qū)FA值減小,而在BEN下降的腦區(qū)并未發(fā)現(xiàn)FA值得減小,這從另一方面提示熵的下降可能是一種代償作用,而熵的增加伴隨著大腦結(jié)構(gòu)的損害。與此同時(shí),我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)左側(cè)額上回眶部的FA值與位相性警覺反應(yīng)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,即FA值越小,位相性警覺反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng),也就意味著位相性警覺功能越差,提示左側(cè)額上回眶部在rTLE患者的警覺功能網(wǎng)絡(luò)中具有一定的作用,Clemens[17],F(xiàn)an[18]等也曾發(fā)現(xiàn)左額葉與警覺功能有關(guān)系。
本研究首次利用靜息態(tài)功能磁共振對(duì)大腦的熵值進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)rTLE患者警覺功能的下降與其靜息態(tài)大腦熵的改變及局部細(xì)微結(jié)構(gòu)的損害有一定的關(guān)系,BEN可以用來研究癲癇患者的警覺能力損害與大腦功能改變的關(guān)系;rTLE患者熵值增加的腦區(qū)FA值減小,提示其大腦熵的改變與腦內(nèi)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。大腦熵作為一種新的大腦功能評(píng)價(jià)指標(biāo)具有一定的意義,可以用來觀測(cè)大腦在癲癇狀態(tài)下的混亂程度的改變。
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圖1rTLE患者與正常人BEN的雙樣本t檢驗(yàn)結(jié)果(rTLE患者>正常人)。與正常人相比,在右顳下回、左額上回眶部的大腦熵顯著增加,在右側(cè)楔前葉、左側(cè)頂上小葉、右側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回大腦熵值顯著降低(P<0.01,Alphasim校正,cluster>67),圖中右側(cè)的色度尺表示t值范圍
Resting state brain entropy alterations in right tempor-al lobe epilepsy a-nd the relationship with alertness
ZHOUMuhua,ZHENGJinou,LIUHuihua,etal.
(DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)
ObjectiveTo characterize brain entropy (BEN) in right temporal lobe epilepsy (rTLE) using resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) and explore its relationship with alertness.MethodsThe present study recruited 20 patients with right TLE and 22 healthy controls.All of the participants underwent rs-fMRI scan、Diffusion tensor imaging(DTI) scan and the attention network test (ANT).And then calculated BEN of the two groups,the differences between the two groups were evaluated using two sample t test (P<0.01),choose the statistically significant areas as the region of interesting(ROI).Entropy and fractional anisotropy(FA) of this areas were calculated;correlation analysis were employed to examine the relationships between alterations in BEN and alertness performance in patients with rTLE.ResultsCompared with normal,the intrinsic and phasic alertness performances of the patients were impaired.Brain entropy was significant increased in right inferior temporal gyrus(rITG),left superior frontal gyrus,orbita (lSFGorb) and decreased in the right precuneus (rPCUN),left superior parietal lobule(lSPL),left postcentral gyrus(lPoCG),right precentral gyrus (rPreCG).The FA of lSFGorb was decreased than normal.Positive correlation was found between intrinsic alertness reaction time and entropy in lSFGorb.ConclusionPatients with rTLE have alert function declined,and it have a relationship with the alter of BEN and local tissue.We suggest BEN as a novel and useful tool for characterizing TLE.
Temporal lobe epilepsy;Resting-state functional magnetic resonance imaging;Brain entropy;Alertness
1003-2754(2016)08-0703-05
2016-06-15;
2016-08-02
國(guó)家自然科學(xué)基金(81360202);廣西自然科學(xué)基金(2015GXNSFAA139129)
(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣西 南寧 530021))
鄭金甌,E-mail:jinouzheng@163.com
R742.1
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