楊玉萍，　王鵬皓，　楊麗慧，　薛壽儒

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頭孢哌酮/舒巴坦誘發(fā)維生素K依賴性凝血因子缺乏癥1例報告并文獻復習

楊玉萍，王鵬皓，楊麗慧，薛壽儒

頭孢菌素類藥物屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、殺菌力強等特點。其毒性低，常見不良反應有過敏樣反應、胃腸道反應、雙硫侖樣反應、肝腎功能損害、造血系統(tǒng)損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害等[1]，按發(fā)明年代和抗菌性分為一、二、三、四代。其中，頭孢哌酮屬于第三代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陰性菌抗菌作用強。隨著致病菌的變異，細菌耐藥性逐年增加[2,3]，其主要耐藥機制是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制藥，針對細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶而發(fā)揮作用。頭孢哌酮/舒巴坦為β-內(nèi)酰胺類抗生素的復方制劑，由頭孢哌酮與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦1∶1組成，對耐藥菌有較好的抗菌效果，現(xiàn)在臨床普遍應用。但其有誘發(fā)維生素K依賴性凝血因子缺乏導致自發(fā)性出血等風險[4,5]?，F(xiàn)報道蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科關于頭孢哌酮/舒巴坦誘發(fā)自發(fā)性出血病例1例，并進行文獻復習。

1　臨床資料

患者,男性，66歲，因“右側肢體無力2 d，加重伴意識不清1 d于2016年2月4日入院。既往有腦梗死、高血壓、冠心病史10年余；5 y前有心肌梗死病史，行冠脈支架置入術，規(guī)律服用“氯吡格雷50 mg qn”。入院時查體示神志淺昏迷，張口呼吸，壓眶刺激可見左側肢體活動，右側中樞性面舌癱，右側肢體偏癱。雙側Babinski征(+)。心率齊，未及病理性雜音，雙肺呼吸音粗，可及濕性羅音。輔助檢查：頭部CT及CTA(2016年2月2日)：左側放射冠區(qū)、半卵圓中心、左側顳葉腦梗死，左側大腦中、后動脈閉塞。入院診斷為：腦梗死、高血壓、冠心病、PCI術后。

入院后完善相關檢查：血常規(guī)示白細胞明顯升高，血小板計數(shù)、尿便常規(guī)、血凝常規(guī)及肝功能均正常。頭部+胸部CT(2月4日)：左側額頂顳島葉及基底節(jié)區(qū)(中動脈供血區(qū))梗死；冠脈支架植入術后改變；支氣管炎、雙肺少量炎癥。予氯吡格雷75 mg qn抗血小板、瑞舒伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、脫水降顱壓、頭孢唑肟抗感染及活血、清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、護胃等治療?；颊呷朐汉蠓尾扛腥究刂撇患眩?月9日調(diào)整抗生素為頭孢哌酮舒巴坦鈉粉針(舒普深)3.0 g q12 h 靜滴和左氧氟沙星0.2 g qd 靜滴抗感染治療。2月10日出現(xiàn)腹瀉，查大便隱血試驗陽性，當日停用抗血小板藥物,2月16日出現(xiàn)口腔頰粘膜滲血，予對癥處理。2月18日患者口腔滲血加重伴鼻腔活動性出血，出血量約60 ml，小便醬紅色，予鼻腔填塞止血，急查血常規(guī)：紅細胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)正常；胃內(nèi)容物隱血及大便隱血：陽性；尿常規(guī)：RBC13094個/μl；肝功能：谷草轉氨酶60.1 U/L(正常值14.0～59.0)，谷丙轉氨酶正常；血凝常規(guī)及DIC篩查：血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)108.5 s，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)133.0 s，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)13.53，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)bg)6.43 g/L，D-二聚體3.74 μg/ml，纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP)17.43 μg/ml，凝血酶時間(thrombin time，TT)，抗凝血酶Ⅲ(antinyombin-Ⅲ，ATⅢ)正常，血漿魚精蛋白副凝試驗(plasma protamine paracoagulation test，3P)陰性。考慮出血原因為頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的維生素K依賴性凝血因子缺乏癥，予停用，并靜脈應用維生素K1、凝血酶原復合物及輸血漿冷沉淀等，出血停止。次日查凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅶ15%(正常值范圍50%～150%)，Ⅹ因子25%(正常值范圍50%～150%)；Ⅱ因子、Ⅴ因子、Ⅸ因子在正常范圍；血凝常規(guī)接近正常(見表1)。

2　討　論

2.1病例分析患者老年男性，既往無肝腎疾病或血液系統(tǒng)病史，入院時查血小板及凝血功能正常，入院后未服用抗凝劑等藥物，雖服用氯吡格雷抗血小板治療，但已于自發(fā)性出血前8 d停用，基本可排除。該患者起病急，病情重，既往有高血壓、冠心病、PCI術后等多種基礎疾病，且合并肺部感染，可誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，導致彌散性血管內(nèi)凝血( disseminated intravascular coagulation,DIC)出現(xiàn)。結合患者化驗結果(血小板計數(shù)正常，F(xiàn)bg增高，3P陰性等)和轉歸狀況并不符合DIC診斷標準[6]。此案例中，患者在使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染過程中引起出血，通過CNKI等數(shù)據(jù)庫檢索國內(nèi)外現(xiàn)有文獻及查閱相關藥物信息，均未見左氧氟沙星對血小板或凝血酶時間有影響的報道，故可除外。本例患者肝功能基本正常，血凝功能障礙主要表現(xiàn)為PT、APTT、INR延長，而血小板計數(shù)無明顯變化，在停用頭孢哌酮舒巴坦及補充維生素K、凝血酶原復合物、血漿等1 d后出血停止，復查凝血功能基本正常，而凝血因子Ⅶ、Ⅹ含量偏低，進一步提示自發(fā)性出血由凝血因子缺乏引起。根據(jù)患者出血癥狀、化驗結果及相關治療情況，可以推斷自發(fā)性出血與頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的維生素K依賴性凝血因子缺乏有關。

表1　凝血功能檢測結果

2.2機制維生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 在肝臟中合成所必需的物質[7]。它的缺乏會影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體的γ-羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。

頭孢哌酮分子中含有四氮唑硫甲基(NMTT)側鏈，NMTT基團與谷氨酸分子結構相似，在體內(nèi)代謝會消耗維生素K[4]。頭孢哌酮在膽汁中的濃度較高，當它以原形從膽道排入小腸時，破壞腸道內(nèi)合成維生素K正常菌群或通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，致維生素K合成減少。體內(nèi)維生素K的缺乏導致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成不足，最終引起自發(fā)性出血。

2.3臨床表現(xiàn)文獻報道[8]，頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的凝血功能異常多出現(xiàn)在使用藥物常規(guī)劑量3～12 d，半數(shù)患者無臨床出血征象，其余患者以皮膚出血點、血尿、鼻釁等表現(xiàn)居多，少數(shù)患者表現(xiàn)為消化道及腹腔出血等危及生命。自發(fā)性出血在老齡、危重高代謝患者中更易出現(xiàn)，補充維生素K止血有效且明顯改善凝血功能。

2.4治療首先停止頭孢哌酮舒巴坦的使用。其次，盡快補充維生素K，優(yōu)先考慮緩慢靜脈補充。一般情況下患者靜脈補充維生素K 1 d后出血即可停止，維生素K補充的療程需結合患者一般狀況。嚴重出血患者必要時可輸注新鮮血漿及凝血因子。

2.5預防目前，關于是否需要在使用頭孢哌酮舒巴坦時預防性補充維生素K仍有爭議。有研究認為，對沒有出血風險的患者短期使用頭孢哌酮治療時，常規(guī)補充維生素K是沒有依據(jù)的[9]。但Wong等[4]發(fā)現(xiàn)即使飲食上有充足的維生素K且沒有肝臟疾病的患者，在使用頭孢哌酮治療后仍有自發(fā)性出血發(fā)生，并建議為防止出血并發(fā)癥的發(fā)生，使用頭孢哌酮治療時預防性補充維生素K。

多數(shù)研究表明，頭孢哌酮舒巴坦所致的凝血功能障礙多出現(xiàn)在年齡>60歲、消瘦體型、胃納欠佳、肝功能異常的患者中，因此建議對上述人群使用頭孢哌酮舒巴坦常規(guī)劑量治療3 d后檢測凝血功能，警惕凝血功能異常或自發(fā)性出血出現(xiàn)。

對于高齡、重癥感染、營養(yǎng)不良以及嚴重創(chuàng)傷的重癥患者，可考慮預防性補充維生素K。

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1003-2754(2016)08-0743-02

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2016-06-23；

2016-08-04

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006)

薛壽儒，E-mail：xueshouru@suda.edu.cn