趙巖，閆福嶺

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缺血性腦血管病患者脂蛋白a與頸動脈內膜增厚及斑塊形成相關性研究

趙巖1，閆福嶺2

目的：探討缺血性腦血管病患者脂蛋白a[Lp(a)]與頸動脈內膜增厚及斑塊形成相關性。方法回顧性分析缺血性腦血管病患者臨床資料，按頸動脈彩超結果，將患者分為內膜正常組，內膜增厚組及斑塊形成組；同時測定患者血脂組分(LDL，HDL，TG，Lp(a))及其他血管性危險因素。結果：缺血性腦血管病患者Lp(a)，LDL，TG水平高于常規(guī)體檢者，HDL水平較之降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；內膜增厚組及斑塊形成組LDL，Lp(a),HDL水平高于內膜正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；斑塊形成組LDL，TG水平高于內膜增厚組及內膜正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；內膜增厚組與斑塊形成組組間Lp(a),HDL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經多因素logistic回歸分析，Lp(a)是頸動脈硬化的獨立危險因素。結論：血脂不同組分在頸動脈內膜增厚及斑塊形成的不同階段可能發(fā)揮不同作用；LP(a)在增厚期作用相對更顯著。

缺血性腦血管?。?頸動脈斑塊； 脂蛋白(a)；危險因素

為探討缺血性腦血管病患者脂蛋白a[Lp(a)]與頸動脈內膜增厚及斑塊形成相關性，本文回顧性分析了471例缺血性腦血管病患者臨床資料，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1資料本資料471例均為我院2012年6月-2015年3月神經內科住院的缺血性腦血管病患者(患者組)，符合以下標準：(1)急診CT/MRI檢查明確診斷為缺血性腦血管病，符合1995年全國第四屆腦血管學術會議修訂的診斷標準[1]。(2)意識清楚，簽署知情同意書。排除標準：(1)治療前急診CT/MRI等檢查發(fā)現(xiàn)有可疑腦出血，蛛網膜下腔出血，出血性梗死，腫瘤，動靜脈畸形，心源性栓塞。(2)嚴重心肝腎功能不全。(3)有血液系統(tǒng)疾病。(4)既往有腦梗死后遺癥，影響神經功能缺損評分者。(5)未服用影響血脂水平藥物。(6)記錄資料不全者。根據頸動脈超聲檢查結果將患者分成頸動脈正常組98例(IMT<1.0 mm)、頸動脈內膜增厚組211例(1.0 mm≤IMT<1.2mm)和斑塊形成組162例(IMT≥1.2 mm，或比鄰近部位厚0.5mm，或達鄰近部位IMT值1.5倍，或充盈缺損處面積≥10 mm2)。體檢組采用我院體檢中心同期同年齡段數(shù)據。2組人群基本情況。見表1。

1.2方法血脂測定；患者于入院次日清晨7時左右抽取空腹靜脈血5 ml，用OLYMPUS AU2700全自動生化儀進行血脂測定包括脂蛋白(a)[Lp(a)]，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋自膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等。頸動脈超聲檢查：采用ATL5000型彩色多普勒超聲診斷，探頭頻率為5～12 Hz。檢查方法：取平臥位，從頸動脈起始處開始，沿血管走向依次檢測雙側頸總動脈，分叉處，頸外動脈及頸內動脈顱外段，測量所有部位內膜-中膜厚度(IMT)。

表1　2組人群血壓及血液生化指標比較 ±s)

2　結果

2.1不同組別患者血脂水平比較缺血性腦血管病患者內膜增厚組及斑塊形成組LDL，Lp(a)水平高于內膜正常組，HDL水平低于正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；內膜增厚組TG水平較內膜正常組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；斑塊形成組LDL，TG水平高于內膜增厚組及內膜正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；內膜增厚組與斑塊形成組組間Lp(a),HDL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　不同組別患者血脂水平比較 ±s)

注：與內膜正常組比較，*P<0.05；與內膜增厚組比較，#P<0.05。

2.2各血脂組分之間及與頸動脈硬化相關性比較Lp(a)與頸動脈硬化程度成低度正相關，與LDL，TG成微弱相關，與HDL無顯著相關性。見表3。

2.3各血脂組分多因素logistic回歸分析以頸動脈硬化為因變量，以LP(a)，LDL，HDL，TG四個因素為自變量，所有研究對象進入回歸分析(復相關系數(shù)R=0.333，方差分析F=14.483，P<0.05)。結果顯示，在排除其他血脂組分影響下，Lp(a)對頸動脈硬化的影響依然是存在的，是其獨立的危險因素(偏回歸系數(shù)β=0.359，P<0.05)。見表4。

表3　各血脂組分間及與頸動脈硬化相關性分析

表4　影響頸動脈硬化的血脂成份logistic回歸分析

3　討論

缺血性腦血管病發(fā)病率及致殘致死率均相對較高，是國內外研究的熱點，頸動脈內膜病變的嚴重程度與缺血性腦血管疾病的發(fā)生密切相關[2]。近期大量的基礎和臨床研究均表明Lp(a)與AS的形成和發(fā)展密切相關，2009年ERQOU等在JAMA發(fā)表文章認為：脂蛋白(a)異常是動脈粥樣硬化繼發(fā)冠心病，中風等持續(xù)穩(wěn)定的，獨立的，有適中價值的指標[3]。在血脂組分中，LDL通常被認為是引起動脈粥狀硬化(AS)的重要危險因素，其通過血管內皮進入內膜下層，被修飾成氧化型LDL(0X-LDL)，巨噬細胞吞噬OX-LDL后形成泡沫細胞并不斷增多融合，構成了AS的脂質核心[4]。但流行病學顯示部分AS患者血清LDL-C并不升高，高水平LDL-C人群的AS發(fā)病率也有很大差異，這提示LDL-C在動脈內膜增厚及斑塊形成的過程中不是單獨作用，可能有其他因素參與。

1963年挪威科學家Berg首先發(fā)現(xiàn)Lp(a)。1975年Dalhen研究認為Lp(a)是AS的危險因子。1987年Mclean等研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)中的Apo(a)與纖溶酶原(PLG)具有高度同源性，都有一個與纖維蛋白結合的kingle區(qū)，從而認為Lp(a)不僅是AS的危險因素，而且可能與纖溶系統(tǒng)有關。Lp(a)呈圓球形，是由與LDL類似的脂質核心和ApoB與獨特的Apo(a)以S-S鏈的形式結合而成的大分子復合物，是一類獨立的脂蛋白。Apo(a)是Lp(a)的特異性抗原，主要在肝臟合成，在很大程度上影響著脂蛋白(a)的代謝和理化性質[5]。人類Lp(a)呈高度偏態(tài)分布，個體差異可達1 000倍(0～1 000 mg/L)，目前一般認為300 mg/L為臨界水平，>300 mg/L為病理水平。但同一個體Lp(a)水平的變化則相對穩(wěn)定。血清Lp(a)濃度受遺傳基因控制[6]，基本不受年齡、性別、飲食營養(yǎng)、藥物及其他環(huán)境因素的影響。

Lp(a)的糖蛋白Apo(a)結構非常相似于PLG，可競爭性抑制PLG與纖維蛋白及纖維蛋白原結合，阻止組織型纖溶酶原激活物(t-PA)與纖維蛋白結合，干擾血栓栓子表面PLG的活化，抑制纖溶酶的形成，同時抑制依賴t-PA而形成的纖溶酶對纖維蛋白的降解過程，促進血栓形成。并可抑制PLG與單核巨噬細胞細胞和血小板的PLG受體的結合及其在內皮細胞表面的激活，增加PLG激活抑制物Ⅰ(PAI-Ⅰ)的分泌，阻止血栓溶解。血管舒張藥物可使不完全閉塞的血管重新開放，但血管一旦開放，血漿Lp(a)就會進入血管壁并與破裂的斑塊和血栓栓子結合，而Apo(a)的蛋白酶區(qū)域并無酶活性，故不能象PLG那樣形成纖溶酶水解纖維蛋白，結果形成Lp(a)-纖維蛋白復合物沉積于動脈壁破壞纖溶作用，結果導致血管重新閉塞，因此高濃度Lp(a)的患者較低濃度Lp(a)患者更易形成閉塞性凝血塊，導致血管堵塞，形成心腦血管血栓性疾病[7]。Sawabe等對1062例尸檢分析顯示：隨脂蛋白a水平增高，嚴重冠狀動脈狹窄發(fā)生率呈線性增長[8]。另外，國內張麗霞等人發(fā)現(xiàn)在體外無PLG實驗中Lp(a)亦可以直接作用于血小板，激活PKC，誘導并加強其磷酸化反應，有利于發(fā)揮血小板的粘附、聚集、釋放等生理功能，促進早期血小板血栓的形成[9]。

國內外亦開展了Lp(a)氧化修飾方面的工作。日本Ichikawa等研究表明，Lp(a)與LDL一樣，在動脈壁的三種主要細胞(內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞)處發(fā)生氧化修飾，OX-Lp(a)通過清道夫受體及巨噬細胞的攝取和降解，導致細胞內膽固醇酯的蓄積和泡沫細胞的形成。Lp(a)氧化修飾后，與PLG受體位點的結合增強，更易干擾纖溶系統(tǒng)，參與了AS過程及栓塞的發(fā)生[10]。日本YAMADA等人從AS斑塊中提取出氧化型脂蛋白(a)，進一步證實Lp(a)在AS形成過程中的作用[11]。中南湘雅二院趙水平教授研究認為Ox-Lp(a)能誘導內皮細胞表達P選擇素增強，支持Ox-Lp(a)比Ox-LDL可能具有更強的致動脈粥樣硬化作用的觀點[12]。TAKAMI等認為Lp(a)增強了細胞內黏附分子-1表達，促進白細胞特別是單核細胞對血管內皮的粘附性及向血管內皮的轉移，在AS的早期和炎性心血管疾病兩方面均起重要作用[13]。

高Lp(a)水平是缺血性腦血管病的獨立危險因素，可一定程度預測其發(fā)病風險，支持了香港Woo等研究結論[14]。Lp(a)與LDL，TG成微弱相關，與HDL無顯著相關性，與相關文獻研究基本一致[15-16]。通過對頸動脈病變程度分級，我們發(fā)現(xiàn)頸動脈內膜病變組(包括增厚組及斑塊形成組)其LDL，Lp(a)水平均高于內膜正常組，HDL水平低于正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；內膜增厚組TG水平較內膜正常組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；斑塊形成組LDL，TG水平高于內膜增厚組及內膜正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；內膜增厚組與斑塊形成組組間比較，Lp(a),HDL水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這提示我們：高Lp(a)水平及低HDL水平可能對頸動脈內膜的增厚有一定啟動作用，TG的影響則在內膜斑塊形成期參與進來。而在頸動脈內膜正常組，增厚組及斑塊形成組組間對比中，LDL水平依次升高，提示其可能參與了頸動脈病變的全階段。推測其不同階段所受因素的影響，有利于診療的個體化干預。

[1]中華神經科學會中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志,1996，29(6)：379-380.

[2]O′LEARY DH，POLKA JF，KRONMAI RA，et al.Carotid-Artery Intina and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults，Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group[J].N Engl J Med，1999，340(1)：14-22.

[3]ERQOU S，KAPTOGE S，PERRY PL，et a1．Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease，stroke，and nonvascular mortality[J].JAMA，2009，302(4)：412-423．

[4]LIBBY P．Changing Concepts of Atherogenesis[J]．J Intern Med，2000，247(3)：349-358.

[5]ZLATOHLAVEK L，ZIDKOVA K，VRABLIK M，et a1．Lipoprotein(a) and its position among other risk factors of atherosderosis[J]．Physiol Res，2008，57(5)：777-783．

[6]BOERWINKLE E，LEFFERT CC，LIN J，et al．Apolipoprotein(a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein(a) concentrations[J]．J Clin Invest，1992，90(1)：52-60.

[7]SCANU AM，EDELSTEIN C．Kringle-Dependent Structual and Functional Polymorphism of Apolipoprotein(a)[J]．Acta Biochimica et Biophysica Sinica，1995，1256(1)：1-12.

[8]SAWABE M，TANAKA N．NAKAHARA K,et al.High lipoprotein(a) level promotes both coronary atherosclerosis and myocardial infarction: a path analysis using a large number of autopsy cases[J]．Heart，2009，95(24)：1997-2002．

[9]張麗霞，孫艷虹，孫勤敏，等．血小板血栓形成過程中脂蛋白(a)作用的實驗研究[J]．中華檢驗醫(yī)學雜志，2001，24(1)：8-11.

[10]ICHIKAWA T，UNOKI H，SHIMOYAMADA H，et al.Lipoprotein(a) promotes smooth muscle cell proliferation and dedifferention in atherosclrotic lesions of human apo(a) transgenic rabbits[J].Am J Pathol，2002，160(3)：227-236.

[11]YAMADA S，MORISHITA R，NAKAMURA S，et al．Development of antibody against epitope of Lipoprotein(a) modified by oxidation：evaluation of new enzyme-linked immumosorbent assay for oxidized Lipoprotein(a)[J].Circulation，2000，102(14)：1639-1644.

[12]ZHAO SP，XU DY．Oxidized lp(a) enchanced the expression of psemection in cultured human umbilical cells[J]．Thromb Res，2000，100(6)：501-510.

[13]TAKAMI S，YAMASHITA S．Lipoprotein(a) Enhances the Expression of Intercellular Adhesion Molecule-1 in Cultured Human Umbilical Vein Endothelial Cells[J]．Circulation，1998，97(8)：721-728.

[14]WOO J,LAU E,LAM CKW,et al．Hypertension,lpoprotein(a) and apolipoproternA-I as risk factors for stroke in the Chinese[J]．Stroke，1991，22(2)：203-208.

[15]謝旭芳，王衛(wèi)珍，馮莉莉，等．血清脂蛋白(a)和頸動脈粥樣硬化與腦梗死的相關分析[J]．中華腦血管病雜志，2010，8(4):262-266.

[16]郝洪軍，金海強，劉冉，等．急性缺血性腦血管病患者TXB2，6-keto-PGF1α，oxLDL和Lp(a)水平分析[J]．臨床檢驗雜志，2015，33(1):29-32.

Correlation between lipoprotein(a) and carotid intimal thickening and plaque formation in patients with ischemic cerebrovascular disease

ZHAOYan,YANFu-ling.

(SoutheastUniversityMedicalCollege,Nanjing,Jiangsu211500，China)

Objective:To explore the correlation between lipoprotein(a) and carotid intimal thickening and plaque formation in patients with ischemic cerebrovascular disease.Methods:Clinical data of patients with ischemic cerebrovascular disease were collected and analyzed retrospectively.According to color Doppler ultrasound examination results,the patients were divided into a normal group,an intimal thickening group and a plaque formation group.LDL,HDL,TG,Lp(a) and other vascular risk factors were tested in the patients.Results:Lp (a),LDL,and TG levels in the patients with ischemic cerebrovascular disease were higher than those in the healthy subjects,and the HDL level was lower.LDL,Lp(a),and HDL levels were higher in the carotid intimal thickening and plaque formation groups than in the normal group.LDL and TG levels in the plaque formation group were higher than those in the intimal thickening and normal groups.The difference was statistically significant.Lp(a) and HDL levels were different between the carotid intimal thickening and plaque formation groups,but there was no significant difference.LP(a) was an independent risk factor for carotid atherosclerosis by logistic regression analysis.Conclusion:Different components of lipids may play a different role in different stages of carotid intimal thickening and plaque formation.Lp(a) is more significant in the early stage.

Ischemic cerebrovascular diseases; Carotid artery plaque; lipoprotein (a); Risk factors

單位] 1.東南大學醫(yī)學院；2.東南大學附屬中大醫(yī)院 神經內科，江蘇 南京 211500

[作者簡介] 趙巖(1981-)，男，主治醫(yī)師，在讀研究生。

閆福嶺，男，主任醫(yī)師，E-mail:yanfuling218@163.com

10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.05.008

R 743.31

A

1008-7044(2016)05-0520-04

2016-03-21)