竇建華　侯喜媛（天方藥業(yè)有限公司　駐馬店　463000）

卡莫氟分散片制備工藝研究

竇建華侯喜媛（天方藥業(yè)有限公司駐馬店463000）

目的：研究卡莫氟分散片制備工藝。方法：以崩解時(shí)限、溶出度、硬度、脆碎度為考察指標(biāo)，采用正交實(shí)驗(yàn)，對卡莫氟分散片制備工藝進(jìn)行研究。結(jié)果：按制備工藝制得的卡莫氟分散片，可在3min內(nèi)完全崩解。結(jié)論：優(yōu)選制備工藝制得的卡莫氟分散片，分散均勻度符合現(xiàn)行版《中國藥典》要求，溶出度明顯優(yōu)于普通片劑。

分散片 高效液相色譜法 溶出度 生物利用度 分散均勻度 穩(wěn)定性

卡莫氟是新一代氟尿嘧啶類藥物，主要用于治療消化道和乳腺惡性腫瘤，因其水溶性差，幾乎不溶于水，普通片劑溶出度較低。筆者利用正交試驗(yàn)對制劑工藝進(jìn)行研究，研制了分散度高、溶出速度快、吸收快、生物利用度高的卡莫氟分散片，并對其分散均勻度與溶出度進(jìn)行了考察，詳情如下：

1　材料與設(shè)備

1.1藥品與試劑：卡莫氟片（南通制藥）；卡莫氟分散片（自制）；MCC、十二烷基磺酸鈉、Glucose、CMS-Na、PVPk30、蛋白糖、SiO2、MS、乙醇均為國產(chǎn)藥用級；鹽酸、甲醇、醋酸均為國產(chǎn)分析純。

1.2設(shè)備與儀器：FL-15B沸騰干燥制粒機(jī)（重慶英格），F(xiàn)ZB-150型粉碎整粒機(jī)（溫州市嘉南），SYH-50三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（常州市豪龍），GZPL16型全自動(dòng)高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（北京國藥龍立），AE200電子分析天平（上海梅特勒-托利多儀器公司）、YD-1片劑硬度測試儀（天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備）、CJY-300B片劑脆碎度測試儀（上海黃海藥檢儀器廠）、ZBS-6G智能崩解試驗(yàn)儀、ZRS-8G智能溶出儀（天津大學(xué)無線電廠），L7420高效液相色譜儀（日本日立）。

2　方法

2.1卡莫氟分散片的制備：按卡莫氟片《中國藥典》2010年版二部的處方量，稱取卡莫氟、MCC、CMS-Na、Glucose、蛋白糖后過100目篩，加入FL-15B沸騰干燥制粒機(jī)，用適量2%PVPk30溶液（溶有十二烷基磺酸鈉的70%乙醇）作粘合劑沸騰制粒，噴漿結(jié)束干燥至50℃，加入SiO2、MS，用FZB-150型粉碎整粒機(jī)整粒，用SBH-50三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合均勻，GZPL16型全自動(dòng)高速壓片機(jī)壓片。

2.2生產(chǎn)工藝篩選：本次試驗(yàn)對制備工藝影響較大的四個(gè)因素MCC、十二烷基磺酸鈉、CMS-Na、Glucose進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)［1］，擬定了三個(gè)水平，采用L9（34）正交表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，把制得的分散片的崩解時(shí)限、溶出度、硬度、脆碎度作為測定指標(biāo)，確定最佳制備工藝。

表1　因素水平表

2.3分散均勻性檢查［2］：按《中國藥典》2015年版四部制劑通則0101片劑分散均勻性檢查法項(xiàng)下檢查。

3　結(jié)　果

3.1正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1.1結(jié)果見表2。

3.1.2從極差分析：R3B＞R3A＞R3C＞R3D表明片芯溶出度的最大影響因素是B；R4B＞R4C＞R4D＞R4A表明片芯崩解的最大影響因素是B。

3.1.3從指標(biāo)隨因素變化圖來分析：從指標(biāo)隨因素變化圖縱向和橫向同時(shí)進(jìn)行對比分析：片芯溶出度宜高，崩解宜短，硬度應(yīng)適當(dāng)，脆碎度宜小。因此：選定處方最優(yōu)水平組合為A3B2C1D2。

表2　L9（34）正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

3.2分散均勻性：按選定處方制得分散片，照“2.3”項(xiàng)下操作，分散片在1.5min內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)。

3.3溶出度試驗(yàn)［3］：分別取卡莫氟分散片與卡莫氟片各6片，按照2015年版《中國藥典》四部通則0931第一法，參照2015年版《中國藥典》二部（P190）卡莫氟片溶出度檢查法進(jìn)行測定，在10、20、40、60min時(shí)，分別取兩種溶液20mL濾過，并及時(shí)補(bǔ)加溶出介質(zhì)20mL，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取卡莫氟對照品，精密稱定，加少量乙醇使溶解并用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1mL中約含50μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，精密量取供試品溶液與對照品溶液各10μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量，并繪制溶出曲線如下：

溶出曲線表明，在60min內(nèi)，卡莫氟分散片各時(shí)間點(diǎn)溶出度均遠(yuǎn)高于卡莫氟片，體外溶出趨勢明顯優(yōu)于普通片劑。

4　穩(wěn)定性試驗(yàn)［4］

4.1加速試驗(yàn)：取樣品，置恒溫40℃±2℃、相對濕度75%±5%條件下放置6個(gè)月。分別在1、2、3、6個(gè)月末取樣檢查，結(jié)果外觀無明顯變化，各項(xiàng)指標(biāo)與原樣品基本一致。

4.2長期試驗(yàn)：取樣品，置溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%條件下放置24個(gè)月。分別在3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣檢查，結(jié)果外觀無明顯變化，各項(xiàng)指標(biāo)與原樣品基本一致。

5　討論

5.1壓片硬度影響分散片的分散均勻度。因此應(yīng)控制硬度，一般宜控制在6～8kg/mm2。

5.2采用2%PVPk30溶液制粒有利于控制分散均勻度和溶出度，但粘合劑濃度對分散片分散均勻度和溶出度的影響有待研究。

5.3分散片常采用MCC、L－HPC、PVPP等作為崩解劑，本方采取MCC與CMS-Na聯(lián)合內(nèi)加方式，片子可壓性和分散均勻度俱佳，但不同崩解劑及其用量對該品種的崩解效果有待研究。

［1］楊繼泰.正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析.醫(yī)藥應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)［M］.河南大學(xué)出版社，第八章P137.

［2］國家藥典委員會(huì).分散均勻性檢查0101.中國藥典2015年版四部［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，制劑通則0101.

［3］國家藥典委員會(huì).溶出度測定法.中國藥典2015年版二部［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

［4］國家藥典委員會(huì).原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則9001.中國藥典2015年版四部［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，制劑通則指導(dǎo)原則9000.

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1672-8351（2016）02-0125-02