羅　秀，　莫?jiǎng)倌?，　孔　銳，　邵珊珊，　劉玲飛，　王　佳，　張曉慧，　宋然然△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系，武漢　4300302武漢大學(xué)中南醫(yī)院設(shè)備處，武漢　430071

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漢語(yǔ)閱讀障礙兒童S100B基因多態(tài)性研究*

羅秀1，莫?jiǎng)倌?，孔銳1，邵珊珊1，劉玲飛1，王佳1，張曉慧1，宋然然1△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系，武漢4300302武漢大學(xué)中南醫(yī)院設(shè)備處，武漢430071

目的研究S100B基因與漢語(yǔ)兒童閱讀障礙的關(guān)聯(lián)性。方法采用病例-對(duì)照的研究方法，選取閱讀障礙兒童409名，非閱讀障礙對(duì)照兒童(對(duì)照組)410名?？谇皇米邮占谇簧掀ぜ?xì)胞以提取基因組DNA，采用Sequenom Mass Array platform分型技術(shù)對(duì)819個(gè)樣本S100B基因的2個(gè)SNP位點(diǎn)rs3788266和rs9722進(jìn)行基因多態(tài)性研究。統(tǒng)計(jì)分析采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)以及非條件Logistic回歸等方法。結(jié)果①根據(jù)S100B基因易感位點(diǎn)的篩選條件和基因型分型結(jié)果，僅rs9722位點(diǎn)納入下一步分析；②S100B基因rs9722單核苷酸位點(diǎn)基因型及等位基因分布在閱讀障礙兒童組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；③基因型、加性模型、隱性模型、顯性模型顯示S100B基因的rs9722位點(diǎn)多態(tài)性與閱讀障礙的發(fā)生均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Padjusted>0.05)。結(jié)論S100B基因的rs9722位點(diǎn)的多態(tài)性可能不是影響漢語(yǔ)閱讀障礙發(fā)生的遺傳易感因素。

S100B基因；閱讀障礙；病例對(duì)照研究；關(guān)聯(lián)性研究

發(fā)展性閱讀障礙(developmental dyslexia)是指在智力正常、擁有完整的感知覺(jué)能力，接受了適當(dāng)?shù)纳鐣?huì)文化教育的情況下，仍不能進(jìn)行精確或流利的文字認(rèn)知以及在拼寫(xiě)、編碼等方面存在缺陷的神經(jīng)發(fā)育紊亂疾病[1-2]。在中國(guó)學(xué)齡兒童中閱讀障礙的發(fā)病率為3.9%～12.6%，男女比例為1.6～3.0[3-4]。家系研究和雙生子研究表明閱讀障礙有很強(qiáng)的遺傳性[5-7]，大量的遺傳關(guān)聯(lián)性的研究認(rèn)為9個(gè)基因座DYX1～DYX9與閱讀障礙的發(fā)生有關(guān)[8]。

S100B基因位于21q22.3，主要編碼鈣連接蛋白，在大腦的海馬區(qū)有較高含量的表達(dá)，該蛋白主要是由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，并通過(guò)旁分泌和自分泌來(lái)影響神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞[9]。S100B蛋白廣泛分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，并參與細(xì)胞周期調(diào)控和分化等過(guò)程。在部分腦組織損傷的疾病中，該蛋白被公認(rèn)為是腦組織活躍度和受損傷的良好標(biāo)記物，例如在創(chuàng)傷性腦損傷、局部缺血、神經(jīng)的退行性病變和精神類疾病中[10]。S100B蛋白與RAGE(晚期糖基化蛋白受體)結(jié)合，從而激活信號(hào)通路促使神經(jīng)元軸突的延長(zhǎng)與增殖以及星形細(xì)胞的增多[11]。Nishiyama等[12]認(rèn)為S100B蛋白具有調(diào)節(jié)突觸的可塑性進(jìn)而影響學(xué)習(xí)和記憶的功能。在學(xué)習(xí)和記憶加工的過(guò)程中突觸的可塑性是非常重要的，但Lee Swanson[13]發(fā)現(xiàn)閱讀障礙兒童在這方面是存在缺陷的。國(guó)外2項(xiàng)家系研究發(fā)現(xiàn)S100B與閱讀障礙的發(fā)生有關(guān)聯(lián)性[14-15]。S100B基因-閱讀障礙的關(guān)聯(lián)性研究主要是在國(guó)外的家系研究中，在人群中的研究尤其是漢語(yǔ)人群中的研究并不多見(jiàn)。本研究采用病例對(duì)照研究方法，在中國(guó)人群中進(jìn)行候選基因S100B的易感位點(diǎn)的遺傳多態(tài)性研究，以期發(fā)現(xiàn)該基因的變異與閱讀障礙之間的關(guān)聯(lián)性，為從分子水平揭示閱讀障礙的發(fā)生機(jī)制提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

本研究對(duì)象來(lái)源于“同濟(jì)閱讀環(huán)境與閱讀障礙研究”(READ)[4，16-18]中的部分?jǐn)?shù)據(jù)，共有409名漢語(yǔ)閱讀障礙兒童和410名對(duì)照組兒童納入本次研究。閱讀障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)國(guó)際疾病分類診斷第10版(ICD-10)規(guī)定的漢語(yǔ)閱讀障礙的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)：①學(xué)習(xí)成績(jī)位于同班成績(jī)的后10%的學(xué)生；②《兒童漢語(yǔ)閱讀障礙量表》[19-20]得分高于同年級(jí)學(xué)生2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；③《兒童學(xué)習(xí)障礙篩查量表》[21]總分低于65分；④無(wú)視聽(tīng)覺(jué)障礙及器質(zhì)性腦病及智力正常。同時(shí)滿足以上5個(gè)條件即診斷為閱讀障礙。另外在閱讀障礙兒童同小學(xué)、同年級(jí)、同班級(jí)按照1∶1比例，選擇與閱讀障礙兒童年齡及性別匹配的閱讀能力正常、智商正常及排除視聽(tīng)覺(jué)障礙及器質(zhì)性腦病的兒童作為對(duì)照組。所有研究對(duì)象參加本研究均取得本人及父母或其他監(jiān)護(hù)人的知情同意。實(shí)驗(yàn)方案被華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法

1.2.1DNA提取采用口腔拭子收集口腔上皮細(xì)胞以提取基因組DNA。使用QIAamp DNA Investigator試劑盒DP56504(凱捷公司，北京)提取口腔上皮細(xì)胞中的DNA，并通過(guò)NanoDrop 1000分光光度計(jì)檢測(cè)DNA濃度和純度。

1.2.2S100B功能性常見(jiàn)變異SNPs的選取與基因分型步驟：①根據(jù)F-SNP database(http：//compbio.cs.queensu.ca/F-SNP)篩選出具有編碼蛋白，剪切調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控等功能性SNP位點(diǎn)；②基于HapMap database(http：//hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)，在以上SNP位點(diǎn)中篩選出在中國(guó)人群中最小等位頻率大于5%的SNP位點(diǎn)；③對(duì)滿足以上條件的SNP位點(diǎn)進(jìn)行連鎖不平衡分析http：//www.broadinstitute.org/mpg/snap/ldsearchpw.php。r2≥0.80(即存在高度連鎖)的一對(duì)SNP位點(diǎn)中，只保留其中之一。經(jīng)篩選，只有rs3788266和rs9722符合以上條件被選取。采用Sequenom Mass Array platform分型技術(shù)對(duì)以上SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)判斷本研究對(duì)照組中位點(diǎn)基因型頻率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。使用Pearson χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)比較病例和對(duì)照組的性別、年齡以及SNPs的基因型頻率和等位基因頻率的差異。SNP位點(diǎn)多態(tài)性與閱讀障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性研究采用非條件Logistic回歸分析，得到經(jīng)性別和年齡校正后的優(yōu)勢(shì)比(OR)值及95%的置信區(qū)間(95%CI)。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 13.0軟件包實(shí)現(xiàn)且采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2　結(jié)果

2.1SNP位點(diǎn)的分型結(jié)果

13個(gè)DNA樣本未能成功分型(其中包括6個(gè)病例，7個(gè)對(duì)照)，故最終得到403名閱讀障礙兒童組和403名對(duì)照組兒童的DNA樣本基因分型結(jié)果，兩組兒童性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，其基本的人口學(xué)特征見(jiàn)表1。

表1　病例組與對(duì)照組人口學(xué)基本特征

由于rs3788266位點(diǎn)不符合Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)(P<0.05)，故這個(gè)位點(diǎn)需排除，最終只有rs9722符合要求。

2.2S100B各位點(diǎn)基因多態(tài)性情況

S100B基因的rs9722位點(diǎn)上等位基因和各基因型頻率在閱讀障礙組和對(duì)照組之間的分布情況見(jiàn)圖1，rs9722位點(diǎn)上等位基因頻率和基因型頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.3S100B基因多態(tài)性與閱讀障礙的相關(guān)性分析

以年齡、性別為協(xié)變量進(jìn)行校正，通過(guò)非條件Logistic回歸模型對(duì)rs9722位點(diǎn)4種遺傳模型(即基因型、加性模型、顯性模型及隱性模型)進(jìn)行分析，計(jì)算出OR值和95%置信區(qū)間，結(jié)果如表2所示。

圖1　rs9722位點(diǎn)等位基因和各基因型頻率在閱讀障礙病例組和對(duì)照組間分布情況Fig.1 Distribution of the frequencies of alleles and genotypes of rs9722 in case group and control group

基因SNP位點(diǎn)病例組對(duì)照組頻數(shù)(%)頻數(shù)(%)χ2PORa(95%CIa)PaS100Brs9722T251(68.47)278(34.92)C545(31.53)518(65.08)2.0640.15111.165(0.948,1.432)0.147TT39(9.80)54(13.57)TC173(43.47)170(42.71)CC186(46.73)174(43.72)2.8460.24110.674(0.425,1.069)0.0940.943(0.701,1.269)0.698顯性b0.694(0.448,1.075)0.102隱性c0.880(0.666,1.162)0.367

a經(jīng)過(guò)性別、年齡校正之后的Logistic回歸模型計(jì)算得到的OR值、95%CI值和P值，b顯性代表顯性模型，c隱性代表隱性模型

S100B基因的rs9722位點(diǎn)上，基因型CC和等位基因C分別相對(duì)于基因型TT和等位基因T；顯性模型中，攜帶C基因型(CC+TC)的個(gè)體與攜帶TT基因型的個(gè)體相比；隱性模型中，攜帶CC基因型個(gè)體與攜帶TT+TC基因型的個(gè)體相比結(jié)果可知，4種遺傳模型均顯示S100B基因的rs9722位點(diǎn)的多態(tài)性閱讀障礙組與對(duì)照組相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Padjusted>0.05)。

3　討論

本研究在403例閱讀障礙和403例非閱讀障礙的中國(guó)漢語(yǔ)兒童中進(jìn)行S100B基因多態(tài)性研究，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)S100B基因的rs9722位點(diǎn)的遺傳變異與閱讀障礙相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而這與荷蘭[14]、芬蘭和德國(guó)[15]的家系研究報(bào)道中稱S100B基因與閱讀障礙的發(fā)生有關(guān)聯(lián)性并不一致。

閱讀作為一項(xiàng)高級(jí)的認(rèn)知活動(dòng)，包括編碼、語(yǔ)音加工等過(guò)程，其發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜[22-23]。在語(yǔ)言的加工過(guò)程中歐美和中國(guó)人群的大腦通路不同，接收神經(jīng)信息的大腦額下回區(qū)域有差異，以英語(yǔ)為母語(yǔ)的人群位于顳葉皮層的左下部分，而以中文為母語(yǔ)的人群則為顳葉皮層的雙側(cè)前面部分[24]。同樣，閱讀障礙的生物學(xué)病理生理機(jī)制因文化的不同而不一致，西方人群閱讀障礙是腦部左顳頂區(qū)域功能的紊亂[25]，而在中國(guó)人群中閱讀障礙與腦部左額中腦回灰質(zhì)體積相關(guān)[26]。S100B基因與閱讀障礙在人群中的關(guān)聯(lián)性研究在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展都較少，而閱讀障礙作為一種神經(jīng)發(fā)育障礙類的疾病，其病理機(jī)制也是非常復(fù)雜的，關(guān)于基因和基因組學(xué)方面的研究其結(jié)果具有很大的差異性[27]。例如KIAA0319在巴西人[28]、英格蘭人[29]的研究中發(fā)現(xiàn)該基因的變異與閱讀障礙有相關(guān)性，而在中國(guó)人[30]、印度人[31]以及德國(guó)人[32]的研究中則發(fā)現(xiàn)其與閱讀障礙并無(wú)相關(guān)性。此外，在歐洲的8個(gè)國(guó)家都發(fā)現(xiàn)DYX1C1、DCDC2、KIAA0319基因與閱讀障礙有關(guān)，但是在這8個(gè)國(guó)家中進(jìn)行的隊(duì)列研究則發(fā)現(xiàn)這些基因與閱讀障礙都沒(méi)有相關(guān)性[33]。

S100B蛋白在神經(jīng)元發(fā)育與再生過(guò)程中可能是一種營(yíng)養(yǎng)因子，大腦中S100B蛋白的含量發(fā)生變化會(huì)引起動(dòng)物行為紊亂和認(rèn)知缺陷[9]。通過(guò)在小鼠胚胎干細(xì)胞的同源重組，生成無(wú)S100B基因的小鼠。將野生型和突變型的小鼠進(jìn)行組織學(xué)分析和水迷宮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變型小鼠的腦組織在解剖學(xué)上沒(méi)有異常，海馬區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)增加，海馬依賴的學(xué)習(xí)和空間記憶能力會(huì)增強(qiáng)。研究者通過(guò)鈣處理能力實(shí)驗(yàn)和不同水平的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的處理等，結(jié)果證實(shí)突變小鼠的突觸可塑性增加與外源性S100B蛋白通過(guò)細(xì)胞膜傳導(dǎo)，參與隨后神經(jīng)元信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。此外，也有研究者認(rèn)為S100B蛋白就像一個(gè)“緊急閥”，在神經(jīng)活動(dòng)過(guò)頻時(shí)可能有負(fù)性調(diào)節(jié)神經(jīng)活性作用，避免腦組織受損[12]。

本次研究可能是首次報(bào)道S100B基因多態(tài)性與漢語(yǔ)閱讀障礙發(fā)生的關(guān)聯(lián)性，此次結(jié)果只能說(shuō)明S100B基因的rs9722位點(diǎn)沒(méi)有關(guān)聯(lián)性，并不能說(shuō)明S100B基因與閱讀障礙無(wú)關(guān)。期望在未來(lái)的研究中能夠盡可能多地選擇SNP數(shù)量和擴(kuò)大樣本量以了解該基因與閱讀障礙的關(guān)聯(lián)性。

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(2016-01-26收稿)

Polymorphisms of S100B Gene in Children with Developmental Dyslexia in China

Luo Xiu1，Mo Shengnan2，Kong Rui1etal

1DepartmentofMaternalandChildHealth，SchoolofPublicHealth，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China2DepartmentofEquipment，ZhongnanHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430071，China

ObjectiveTo study the association between S100B polymorphisms and developmental dyslexia(DD) among children in China.MethodsThe case-control method was used in the study.There were 409 dyslexia children and 410 healthy controls.Genomic DNA was extracted from oral swab samples.Gene polymorphisms were detected in two SNP sites rs378826 and rs9722 in 819 samples by using the Sequenom Mass Array platform.Thettest，χ2test and unconditional logistic regression were used for statistical analysis.Results①Only rs9722 entered the following analysis based on the screening of the susceptibility site of S100B and the results of genotyping.②The differences in the distribution of allele frequencies and genotypes of rs9722 between two groups were not statistically significant(P>0.05).③Genotype，additive，dominant and recessive models showed that rs9722 polymorphisms were not associated with development dyslexia(Padjusted>0.05).ConclusionThe genetic variants of rs9722 in S100B gene may not be a genetic susceptibility factor of developmental dyslexia in China.

S100B；developmental dyslexia；case control study；association study

，Corresponding author，E-mail：songranran@hust.edu.cn

R179

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.008

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81273092)，湖北省衛(wèi)生計(jì)生委西醫(yī)類一般項(xiàng)目(No.WJ2015MB019)，湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2014CKB491)

羅秀，女，1991年生，碩士研究生，E-mail：luoxiu@hust.edu.cn