李　宏，　李子林，　朱　能，　翁高龍，　王洪波，　張新華

湖北省腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，武漢　430079

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國內(nèi)應(yīng)用TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期肝癌療效的系統(tǒng)評價

李宏，李子林，朱能，翁高龍，王洪波，張新華△

湖北省腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，武漢430079

目的通過Meta分析的方法對國內(nèi)應(yīng)用TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期肝癌的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價。方法計算機檢索維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(1989～2015)、萬方數(shù)據(jù)庫(1999～2015)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(1994～2015)、學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期肝癌療效的臨床隨機對照試驗(RCT)，對符合要求的RCT進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入24篇RCT，共有2 085例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果顯示：較TACE治療組，TACE聯(lián)合抗病毒治療組的臨床有效率高[總效應(yīng)Z=4.95，OR=1.83，95%CI(1.44，2.32)，P<0.01]，1年生存率高[總效應(yīng)Z=8.54，OR=2.86，95%CI(2.25，3.64)，P<0.01]，Child-Pugh評分低[總效應(yīng)Z=8.64，MD=-0.84，95%CI(-1.03，-0.65)，P<0.01]，ALT水平低[總效應(yīng)Z=5.99，MD=-23.27，95%CI(-30.88，-15.65)，P<0.01]，并發(fā)癥及不良反應(yīng)并沒有增加[總效應(yīng)Z=0.31，OR=1.30，95%CI(0.25，6.71)，P=0.76]。結(jié)論較TACE治療，TACE聯(lián)合核苷類藥物抗病毒治療中晚期肝癌能提高臨床有效率及患者生存率，改善肝功能，而并發(fā)癥及不良反應(yīng)并沒有增加。

肝癌；TACE；療效；抗病毒治療；Meta分析

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我國常見的消化道腫瘤之一，絕大多數(shù)患者伴有乙型肝炎病毒感染。由于起病隱匿，大多數(shù)患者出現(xiàn)臨床癥狀時已進(jìn)展到了中、晚期，喪失了手術(shù)切除機會，預(yù)后很差。目前，經(jīng)肝動脈栓塞化療術(shù)(transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE)是治療中晚期肝癌的首選方案。有文獻(xiàn)報道，TACE治療時動脈內(nèi)灌注的化療藥物不僅損傷正常的肝組織，而且抑制機體免疫功能，進(jìn)一步導(dǎo)致乙型肝炎病毒(HBV)的激活，加重肝損傷，甚至引起肝衰竭[1]。也有較多的文獻(xiàn)報道，應(yīng)用TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期PHC取得了滿意的療效，減輕了TACE術(shù)后肝損傷，提高了患者的生存率[2-3]。但這些文獻(xiàn)樣本量均較小，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，影響了研究結(jié)論的可靠性和真實性。本研究擬采用Meta分析的方法，總結(jié)國內(nèi)多篇隨機對照試驗(randomized controlled trails，RCT)系統(tǒng)評價TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期PHC的療效，以期提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1　資料與方法

1.1檢索策略

計算機以“肝癌and TACE and病毒”or“肝癌and介入治療and病毒”or“肝癌and TACE and拉米夫定”or“肝癌and TACE and恩替卡韋”or“肝癌and TACE and阿德福韋酯”or“肝癌and TACE and替比夫定”為檢索詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫(1999～2015年)、學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(1989～2015年)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(1994～2015年)。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入文獻(xiàn)的特征檢閱文獻(xiàn)全文，收集所有應(yīng)用TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期PHC的RCT，去掉試驗性研究及非RCT后，共納入24篇文獻(xiàn)，2 085例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。24篇文獻(xiàn)都為RCT，其質(zhì)量均為中等，13篇RCT比較了臨床有效率；18篇RCT比較了1年生存率，9篇RCT比較了Child-Pugh評分，8篇RCT比較了血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，4篇RCT比較了并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

1.2.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)①符合2001年《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》及《病毒性肝炎防治方案》診斷為乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌，且無手術(shù)治療指征[4]；②未經(jīng)任何放化療及手術(shù)等治療，無其他重要器官疾??；③無TACE治療禁忌證[5]；④HBV-DNA檢測大于1×103copies/mL；⑤預(yù)計生存期>3個月；⑥患者及家屬同意治療方案。

1.2.3療效評價標(biāo)準(zhǔn)①臨床療效參照WHO實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，臨床有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；②肝臟儲備能力以Child-Pugh評分為評定標(biāo)準(zhǔn)；③肝臟功能以ALT水平變化為評定標(biāo)準(zhǔn)；④生存狀況以1年生存率為評定標(biāo)準(zhǔn)；⑤并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

1.2.4干預(yù)措施實驗組患者接受常規(guī)藥物保肝+TACE+核苷類藥物(拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯)抗病毒治療；對照組患者接受常規(guī)藥物保肝+TACE治療。

1.3療效指標(biāo)

臨床有效率，1年生存率，肝功能(ALT)，Child-Pugh評分，并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價

將所有納入的文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價[6]：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④報道失訪及退出的人數(shù)和原因；⑤是否采用意向治療分析；⑥基線可比性。文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C三級：A級完全符合以上標(biāo)準(zhǔn)(偏倚較小)；B級部分符合以上標(biāo)準(zhǔn)(偏倚中等)；C級完全不符合以上標(biāo)準(zhǔn)(偏倚較大)。

1.5資料分析

采用Review Manager 5.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗分析各項RCT的異質(zhì)性。文獻(xiàn)異質(zhì)性的來源不清楚(P<0.1)，則進(jìn)行描述性分析。各項RCT具有同質(zhì)性(I2<50%，P>0.1)，則選擇固定效應(yīng)模型分析；各項RCT具有異質(zhì)性(I2≥50%，P<0.1)，則選擇隨機效應(yīng)模型分析；對二分類資料計算比值比(odds ratio，OR)值，分析均計算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)概況

首次檢索到文獻(xiàn)68篇，仔細(xì)閱讀全文，符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT 26篇，去掉2篇重復(fù)發(fā)表RCT，最終納入24項研究。5篇RCT描述了隨機方法，其余未對具體隨機方法作出說明，所有RCT均對隨機方案是否隱藏等信息作出說明；1篇RCT報道失訪者按死亡計數(shù)，其余23篇RCT均未作出文字說明，所以研究質(zhì)量均為中等質(zhì)量研究(表1)。

2.2臨床有效率

采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.47，I2=0%)，取α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。森林圖(圖1)結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合抗病毒治療組共624例患者，有374例有效；TACE治療組共602例患者，有282例有效?？傂?yīng)Z=4.95，P<0.01，OR=1.83，95%CI：1.44～2.32，提示TACE聯(lián)合抗病毒治療晚期PHC臨床有效率高于TACE治療。漏斗圖觀察到各項研究分布尚對稱，提示納入的13篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)(圖2)。

表1　納入RCT的質(zhì)量評價

圖1　13項RCT比較臨床有效率的Meta分析森林圖Fig.1 Forest plot of the clinical efficacy in 13 RCTs

圖2　13項RCT比較臨床有效率的Meta分析漏斗圖Fig.2 Funnel plot of the clinical efficacy in 13 RCTs

2.31年生存率

采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.56，I2=0%)，取α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。森林圖(圖3)結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合抗病毒治療組共762例患者，有618例有效；TACE治療組共715例患者，有433例有效?？傂?yīng)Z=8.54，P<0.01，OR=2.86，95%CI：2.25～3.64，提示TACE聯(lián)合抗病毒治療晚期PHC 1年生存率高于TACE治療。漏斗圖觀察到各項研究分布尚對稱，提示納入的18篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)(圖4)。

圖3　18項RCT比較1年生存率的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of the 1-year survival rate in 18 RCTs

圖4　18項RCT比較1年生存率的Meta分析漏斗圖Fig.4 Funnel plot of 1-year survival rate in 18 RCTs

2.4Child-Pugh評分

采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.32，I2=14%)，取α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。森林圖(圖5)結(jié)果顯示：總效應(yīng)Z=8.64，P<0.01，MD=-0.84，95%CI：-1.03～-0.65，提示TACE聯(lián)合抗病毒治療中晚期肝癌，患者Child-Pugh評分顯著低于TACE治療。因納入研究少于10項，漏斗圖意義不大，故不做漏斗圖分析。

圖5　9項RCT比較Child-Pugh評分的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Child-Pugh scores in 9 RCTs

2.5肝功能ALT水平

采用隨機效應(yīng)模型分析(P<0.01，I2=91%)，取α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。森林圖(圖6)結(jié)果顯示：總效應(yīng)Z=5.99，P<0.01，MD=-23.27，95%CI：-30.88～-15.65，提示TACE聯(lián)合抗病毒治療中晚期肝癌，患者血清ALT水平顯著低于TACE治療。因納入研究少于10項，漏斗圖意義不大，故不做漏斗圖分析。

圖6　8項RCT比較ALT水平的Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of the ALT Levels in 8 RCTs

2.6并發(fā)癥及不良反應(yīng)

采用隨機效應(yīng)模型分析(P=0.001，I2=81%)，取α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。森林圖(圖7)結(jié)果顯示：總效應(yīng)Z=0.31，P=0.76，OR=1.30，95%CI：0.25～6.71，提示較TACE治療，TACE聯(lián)合抗病毒藥治療中晚期肝癌，患者并發(fā)癥及不良反應(yīng)并沒有增加。因納入研究少于10項，漏斗圖意義不大，故不做漏斗圖分析。

圖7　4項RCT比較并發(fā)癥及不良反應(yīng)的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of the complications and adverse reactions in 4 RCTs

3　討論

HBV是原發(fā)性肝癌最為重要的病因之一。有研究報道，90%以上肝癌患者合并HBV感染，HBV在機體內(nèi)大量復(fù)制，可加重肝細(xì)胞的破壞，引起肝性腦病、肝功能衰竭等并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡[30]。由于肝癌起病隱匿，早期缺乏典型的臨床癥狀，明確診斷時僅10%～30%的患者能夠手術(shù)根治[31]。有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明TACE能有效地阻斷肝癌的血供并有局部化療作用，有效控制了肝癌生長，延長患者生存期，為中晚期肝癌的首選治療方案[11]。但TACE治療肝癌可致HBsAg陽性患者病毒的再激活，激活的HBV導(dǎo)致的肝損傷與TACE治療相關(guān)性肝損傷形成疊加效應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝衰竭死亡[28]。因此，中晚期肝癌患者TACE后給予抗病毒治療十分必要。

核苷酸類似物為常用的抗HBV藥物，臨床上主要有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯等，其機制為環(huán)腺磷酸嵌入到病毒DNA中，使DNA鏈合成中止。此外，其可減少HBV基因與癌基因及抑癌基因整合，降低癌基因的過表達(dá)及抑癌基因的失活[11]。大多中晚期肝癌患者需要多次TACE治療，對肝功能要求較高。因此，抗病毒穩(wěn)定肝功能和針對腫瘤治療同等重要。大多文獻(xiàn)報道，TACE聯(lián)合抗病毒治療肝癌能改善患者的肝功能，提高患者生存率[19-20]。但也有少數(shù)文獻(xiàn)報道，在生存率方面，抗病毒聯(lián)合TACE治療僅能提高患者的2年生存率并延長生存期，對1年生存率并沒有提高，這與我們的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果不一致。我們的研究系統(tǒng)地總結(jié)了國內(nèi)多篇RCT，Meta分析結(jié)果顯示，較TACE治療，TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期肝癌能顯著提高臨床有效率及1年生存率，改善肝功能，降低Child-Pugh評分，且并發(fā)癥及不良反應(yīng)并沒有增加。

本研究所納入的RCT經(jīng)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊的標(biāo)準(zhǔn)評價后，文獻(xiàn)質(zhì)量均為中等。由于藥物治療具有一定的特殊性，較難接納意向治療分析，因此所納入RCT發(fā)生偏倚的可能性不大，在臨床研究中，我們?nèi)钥梢暺錇檩^高質(zhì)量的文獻(xiàn)。在不良反應(yīng)方面，僅4篇RCT給出了兩組研究的數(shù)據(jù)，因此，TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期肝癌并發(fā)癥及不良反應(yīng)方面的評價還需更加嚴(yán)格的多中心聯(lián)合臨床試驗觀察?？傊?，該研究雖存在不足，但研究結(jié)果顯示，較TACE治療，TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療肝癌能顯著提高患者的臨床有效率及1年生存率，降低Child-Pugh評分及改善肝功能，這些療效是確切的。該研究可指導(dǎo)臨床治療，讓更多的中晚期肝癌患者受益。

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(2015-12-23收稿)

TACE Combined with Nucleoside Antiviral Drugs for the Treatment of Advanced Hepatic Carcinoma in China：A Systematic Review

Li Hong，Li Zilin，Zhu Nengetal

DepartmentofHepato-pancreato-biliarySurgery，HubeiCancerHospital，Wuhan430079，China

ObjectiveTo examine the efficacy of transhepatic arterial chemotherapy and embolization(TACE)in combination with nucleoside antiviral drugs in the treatment of advanced hepatic carcinoma in China by means of the meta-analysis.MethodsA comprehensive search was performed in VIP(1989-2015)，WANFANG(1999-2015)，CNKI(1994-2015)and CAJD databases to obtain the randomized controlled trials(RCT)which examined the treatment of advanced hepatic carcinoma with TACE combined with nucleoside antiviral drugs.RTCs that met the inclusion criteria were subjected to a meta-analysis.ResultsA total of 24 RCTs，involving 2 085 patients，were eventually included for the meta-analysis.The results showed that the clinical effective rate was higher in combination group than in TACE group[overall effect：Z=4.95，OR=1.83，95%CI(1.44，2.32)，P<0.01].The combination group had higher 1-year survival rate[overall effect：Z=8.54，OR=2.86，95%CI(2.25，3.64)，P<0.01]，lower Child-Pugh score[overall effect：Z=8.64，MD=-0.84，95%CI(-1.03，-0.65)，P<0.01]and lower ALT level [overall effect：Z=5.99，MD=-23.27，95%CI(-30.88，-15.65)，P<0.01]than the TACE group did.The complications and adverse reactions didn’t increase in the combination group [overall effect:Z=0.31，OR=1.30，95%CI(0.25，6.71)，P=0.76].ConclusionTACE in combination with nucleoside antiviral drugs can increase the clinical effective rate and survival rate，and improve the liver function，without increasing the adverse reactions.

hepatic carcinoma；transhepatic arterial chemotherapy and embolization(TACE)；clinical effect；antiviral therapy；Meta analysis

，Corresponding author，E-mail：relaxing2008@163.com

R735.7

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.023

李宏，男，1980年生，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，E-mail：hongli_8008@163.com