周雪晴　羅亞玲　周天津　黃仕鑫

?

·論著·

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷關(guān)聯(lián)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

周雪晴羅亞玲周天津黃仕鑫

目的定量評(píng)估6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與川崎病(KD)急性期并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷(CAL)的關(guān)聯(lián)性，以期為早期判別KD并發(fā)CAL提供依據(jù)。方法 檢索Web of Science、PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EBSCO、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，納入6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(WBC、Hb、PLT、CRP、ESR和ALB)與KD并發(fā)CAL相關(guān)性的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)間限定為2000年1月1日至2016年4月30日。以EndNote X7軟件管理文獻(xiàn)，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，以NOS量表評(píng)估納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。提取各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與CAL關(guān)聯(lián)的經(jīng)多因素分析調(diào)整的OR及其95%CI，采用Stata 12.0軟件行Meta分析，根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型。結(jié)果12篇病例對(duì)照研究文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析，納入4 900例KD患兒，發(fā)生CAL 1 256例。NOS量表評(píng)估結(jié)果，8篇文獻(xiàn)評(píng)為7分，4篇文獻(xiàn)評(píng)為6分。WBC、Hb、PLT、CRP、ESR和ALB與CAL相關(guān)性的Meta分析分別納入2、3、8、3、4和5篇文獻(xiàn)。WBC、Hb、CRP和ESR與CAL的發(fā)生無(wú)顯著關(guān)聯(lián)， OR(95%CI)分別為0.32(0.02～4.91)、0.94(0.88～1.01)、1.11(0.97～1.26)和1.09(0.98～1.20)。PLT和ALB與CAL的發(fā)生相關(guān)，隨機(jī)效應(yīng)模型匯總的OR(95%CI)分別為1.020(1.001～1.039)和0.87(0.80～0.95)。結(jié)論KD急性期ALB降低和PLT升高為發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素。

川崎病；冠狀動(dòng)脈損傷；血小板；白蛋白；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

AbstractObjective To explore the relationship between 6 common biomarkers and kawasaki disease (KD) with coronary artery lesions(CAL) in the acute phase.MethodsCase-control studies from the database of Web of Science, PubMed, The Cochrane Library, EBSCO, China National Knowledge Infrastructure, Wanfang Chinese Periodical Database and VIP Information were recruited to summarize the association between 6 biomarkers (WBC, Hb, PLT, CRP, ESR, ALB) with CAL from January 1 2000 to April 30 2016, and the biomarkers were adjusted by multivariate regression analysis. According to the inclusion and exclusion criteria the studies were selected through EndNote X7 software. The quality of the studies was evaluated by Newcastle-Ottawa Scale(NOS).Stata 12.0 software was applied for the meta-analysis, OR and 95%CI were extracted from each study. The effect model was selected according to the heterogeneity results.ResultsTwelve clinical studies with a total of 4 900 patients,1 256 patients with CAL were identified.6 factors were included . Six studies were 7 points and 4 studies were 6 points. There was no statistical significance between WBC, Hb, CRP, ESR with CAL, the results of OR and 95%CI were as follows: 0.32 (0.02-4.91), 0.94 (0.88-1.01), 1.11(0.97-1.26)and 1.09(0.98-1.20). PLT and ALB were related to the CAL, the results were as follows: 1.020(1.001-1.039) and 0.87(0.80-0.95). PLT and ALB were used as random model.ConclusionThe major risk factors for KD with CAL in the acute stage were increased PLT and decreased ALB.

關(guān)于川崎病(KD)并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷(CAL)危險(xiǎn)因素的研究甚多，歸納起來(lái)，延誤診斷、IVIG耐受、男性、年齡<1歲和發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等均已明確為CAL的危險(xiǎn)因素，但在KD急性期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與CAL關(guān)聯(lián)性的報(bào)道不盡相同，且既往發(fā)表的相關(guān)Meta分析[1,2]采集的結(jié)局指標(biāo)并未調(diào)整混雜因素。本文檢索KD并發(fā)CAL的病例對(duì)照研究，以急性期6項(xiàng)常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(WBC、Hb、PLT、CRP、ESR和ALB)為擬考察的危險(xiǎn)因素，定量評(píng)估上述指標(biāo)與CAL發(fā)生的關(guān)系，以期為早期判別KD并發(fā)CAL提供依據(jù)。

1　方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①病例對(duì)照研究；②研究對(duì)象年齡0～18歲；③KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]；④CAL的診斷依據(jù)超聲心動(dòng)圖，且CAL診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)[4]：冠狀動(dòng)脈直徑：<3歲，≥2.5 mm；～5歲，≥3 mm；>5歲，≥4 mm；或冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與冠狀動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑之比>0.3；⑤本文考察KD急性期WBC、Hb、PLT、CRP、ESR和ALB中任意一項(xiàng)與CAL關(guān)聯(lián)性；⑥提供了或通過(guò)數(shù)據(jù)可以計(jì)算出多因素分析調(diào)整后的影響因素OR及其95%CI；⑦中文和英文文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②多因素分析6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以分類(lèi)變量納入的界值各文獻(xiàn)間不相同，難以合并，故排除采用以分類(lèi)變量行多因素分析的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)采集于非急性期或未說(shuō)明是否為急性期；④CAL結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整，與作者聯(lián)系后無(wú)法獲得所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索Web of Science、PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EBSCO、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，并回溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為2000年1月1日至2016年4月30日。

以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例的檢索式為：(((mucocutaneous lymph node syndrome[MeSH Terms]) OR (kawasaki disease[Title/Abstract] OR kawasaki syndrome[Title/Abstract])) AND (coronary artery[Title/Abstract] OR coronary artery lesion*[Title/Abstract] OR coronary artery abnorliti*[Title/Abstract] OR coronary artery dilation*[Title/Abstract] OR coronary artery ectasia*[Title/Abstract])) AND (risk factor*[Title/Abstract] OR influence factor*[Title/Abstract])。

以中國(guó)知網(wǎng)為例的檢索式為：(TI=川崎病 OR SU =皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征) AND SU=冠狀動(dòng)脈* AND (AB=危險(xiǎn)因素 OR AB=高危因素 OR AB=影響因素)。

1.4資料提取和文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)資料提取和文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由周雪晴，黃仕鑫完成，如有分歧討論決定。以EndNote X7軟件管理文獻(xiàn)，篩選可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并閱讀全文進(jìn)行判斷，合并整理后建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，提?。孩傥墨I(xiàn)基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家；②研究對(duì)象基本特征：年齡、性別、病例來(lái)源時(shí)間和樣本量；③各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)多因素分析結(jié)果：OR及其95%CI，或β、SE。

以NOS量表[5]評(píng)估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括納入文獻(xiàn)對(duì)象的選擇(4分)、可比性(2分)、暴露(3分)3個(gè)方面， ≥7分為低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，6分為中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，≤5分為高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≤50%為文獻(xiàn)間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(方差倒數(shù)法)合并；I2>50%為文獻(xiàn)間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Dersimonion-Laird法)合并。效應(yīng)量以O(shè)R及其95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索到983篇文獻(xiàn)，12篇病例對(duì)照研究(中文9篇，英文3篇)進(jìn)入本文Meta分析[6～17](圖1)，納入4 900例KD患兒， 1 256例發(fā)生CAL。納入文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)12篇文獻(xiàn)的病例組和對(duì)照組均為回顧性從醫(yī)院病史收集，CAL均以心臟超聲診斷，均以L(fǎng)ogistic回歸調(diào)整相關(guān)混雜因素；12篇文獻(xiàn)均未描述6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)方法和儀器，文獻(xiàn)[10,13,15,17]進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析的病例有缺失。文獻(xiàn)[10,13,15,17]評(píng)為6分，余8篇文獻(xiàn)評(píng)為7分。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1WBC與KD并發(fā)CAL的關(guān)聯(lián)性2篇文獻(xiàn)[7,8]報(bào)道了WBC與CAL的關(guān)聯(lián)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=94.6%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果OR=0.32(95%CI：0.02～4.91)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

2.3.2Hb與KD并發(fā)CAL的關(guān)聯(lián)性3篇文獻(xiàn)[6,9,14]報(bào)道了Hb與CAL的關(guān)聯(lián)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=43.4%，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果OR=0.94(95%CI：0.88～1.01)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

表1　納入12篇病例對(duì)照文獻(xiàn)的基本情況

注CAL+/CAL-:冠狀動(dòng)脈損傷/冠狀動(dòng)脈正常

圖2　WBC與KD并發(fā)CAL關(guān)聯(lián)的Meta分析

圖3Hb與KD并發(fā)CAL關(guān)聯(lián)的Meta分析

2.3.3PLT與KD并發(fā)CAL的關(guān)聯(lián)性8篇文獻(xiàn)[6～8,12～14,16]報(bào)道了PLT與CAL的關(guān)聯(lián)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=83.8%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果OR=1.020(95%CI：1.001～1.039)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。

圖4PLT與KD并發(fā)CAL關(guān)聯(lián)的Meta分析

2.3.4ESR與KD并發(fā)CAL的關(guān)聯(lián)性3篇文獻(xiàn)[12,13,16]報(bào)道了ESR與CAL的關(guān)聯(lián)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=78.6%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果OR=1.09(95%CI：0.98～1.20)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。

2.3.5CRP與KD并發(fā)CAL的關(guān)聯(lián)性4篇文獻(xiàn)[7～10,14]報(bào)道了CRP與CAL的關(guān)聯(lián)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=81.2%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果OR=1.11(95%CI：0.97～1.26)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6)。

2.3.6ALB與KD并發(fā)CAL的關(guān)聯(lián)性5篇文獻(xiàn)[9,11,14,15,17]報(bào)道了ALB與CAL的關(guān)聯(lián)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=60.6%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果OR=0.87(95%CI：0.80～0.95)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖7)。

圖5　ESR與KD并發(fā)CAL關(guān)聯(lián)的Meta分析

圖6　CRP與KD并發(fā)CAL關(guān)聯(lián)的Meta分析

圖7ALB與KD并發(fā)CAL關(guān)聯(lián)的Meta分析

3　討論

本文Meta分析納入KD并發(fā)CAL的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)12篇， NOS量表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)8篇文獻(xiàn)評(píng)為7分，4篇文獻(xiàn)評(píng)為6分，納入文獻(xiàn)均未描述6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)方法和儀器，雖然沒(méi)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制水平，但這6項(xiàng)作為醫(yī)院臨床常規(guī)檢查項(xiàng)目，實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控是可以保證的。12篇病例對(duì)照研究文獻(xiàn)的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。因各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量不多未行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，可能存在陰性結(jié)果報(bào)告不足。本文Meta分析6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中除Hb外，余5項(xiàng)指標(biāo)的文獻(xiàn)間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可能與各文獻(xiàn)病例年齡、性別比例和CAL發(fā)生率差異較大有關(guān)。

本文Meta分析結(jié)果提示了2個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，即高PLT和低ALB為KD并發(fā)CAL的危險(xiǎn)因素。KD急性期可引起各類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后膠原暴露，促使PLT黏附和活化，導(dǎo)致其功能亢進(jìn)，刺激骨髓產(chǎn)生和釋放PLT增多[12]，PLT增多聚集后釋放的活性物質(zhì)(組胺、5-羥色胺等)能增加血管壁通透性，使免疫復(fù)合物在血管內(nèi)皮下沉積，導(dǎo)致CAL等并發(fā)癥的發(fā)生[18]。低ALB可導(dǎo)致患兒對(duì)IVIG治療效果不佳，且KD患兒易出現(xiàn)肝臟損傷，致ALB合成減少，加重血管炎癥和血管滲透性[19]，對(duì)CAL的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)性。CRP在原始研究中，除文獻(xiàn)[9,10] 結(jié)果顯示與CAL發(fā)生無(wú)關(guān)聯(lián)外，其余文獻(xiàn)結(jié)果均提示其為CAL發(fā)生的危險(xiǎn)因素，本文Meta分析結(jié)果提示，CRP與CAL發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，與文獻(xiàn)[20]報(bào)道一致，考慮與其他因素存在交互作用，不作為CAL發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外有研究發(fā)現(xiàn)血清鈉、PCT、ALT、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[21～23]等與CAL的發(fā)生有關(guān)，但由于各研究實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提取時(shí)間不一致、分類(lèi)變量界值不一致和未行多因素分析調(diào)整混雜因素等原因，未選擇作為本文指標(biāo)進(jìn)行分析。

本文Meta分析的局限性：①未納入6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以分類(lèi)變量行多因素分析的文獻(xiàn)；②各文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，無(wú)法分析各文獻(xiàn)間異質(zhì)性的原因；③6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)雖然采集于急性期，但是否為干預(yù)前和干預(yù)后的急性期，未能做出說(shuō)明；④部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)納入文獻(xiàn)較少，仍需更多文獻(xiàn)積累。

結(jié)論：KD急性期ALB降低和PLT升高與發(fā)生CAL有較好的相關(guān)性。

[1]Chen JJ, Liu Yl,Liu WH,et al. A meta-analysis of the biomarkers associated with coronary artery lesions secondary to Kawasaki disease in Chinese children.J Huazhong Univ Sci Thchnol[Med Sci],2011,31(5):705-711

[2]趙麗麗，王一彪，索林.中國(guó)川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變高危因素的meta分析.中華兒科雜志，2011，49(6)：459-467

[3]COSOP Cardiology. Guidelines for medical treatment of acute Kawasaki disease: Report of the Research Committee of the Japanese Society pf Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery(2012 revised version) .Pediatr Int, 2014, 56(2):135-138

[4]魯煒慧，杜忠東，趙地,等.基于北京市兒童川崎病6年流行病學(xué)資料的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析.中國(guó)循證兒科雜志，2008，5(3)：356-361

[5]張燕舞,蔣朱明, 王楊,等. 與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)有關(guān)的臨床研究質(zhì)量及研究報(bào)告質(zhì)量的評(píng)價(jià)工具. 中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志,2011,19(1): 1-6

[6]Furui J,Ishii M,Ikeda H,et al. Soluble forms of the selectin family in children with Kawasaki disease: prediction for coronary artery lesions. Acta Paediatr,2002,91(11):1183-1188

[7]付佳，張宏艷，楊艷章.川崎病合并冠狀動(dòng)脈損害的高危因素分析.天津醫(yī)藥,2012，40(7)：679-681

[8]王海燕，帥金鳳，任樹(shù)萍，等.川崎病冠狀動(dòng)脈損害危險(xiǎn)因素相關(guān)研究.臨床薈萃,2011,26(15)：1314-1316

[9]楊運(yùn)剛，陳茂榮.川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈的高危因素探討.福建醫(yī)藥雜志,2006,28(1)：6-8

[10]Kim TY,Choi WS,Woo CW. Predictive risk factors for coronary artery abnormalities in Kawasaki disease. Eur J Pediatr,2007,166(5):421-425

[11]薛少萍，邱燕玲，戴朝福，等.川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素分析.廣東醫(yī)學(xué),2008,6(29)：964-965

[12]崔詠望.川崎病發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素分析.臨床研究,2007,13(18)：20-24

[13]Ruan Y,Ye B,Zhao XD. Clinical characteristics of Kawasaki syndrome and the risk factors for coronary artery lesions in China. Pediatr Infect Dis J, 2013, 32(10): 397-402

[14]劉翠云，許建梅，馬金海.川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的危險(xiǎn)因素分析.寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2015,37(4)：330-332

[15]孫毅平，賈雷，韓波，等.川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)因素分析.中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2013,28(5)：386-388

[16]余莉，王一斌，喬莉娜，等.川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷的危險(xiǎn)因素分析.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志,2015,11(2)：96-99

[17]鄧永超，王勛，唐喜春，等.兒童川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的危險(xiǎn)因素分析.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2015,17(9)：927-931

[18]朱志紅，唐基忠.川崎病患兒血小板參數(shù)變化與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系及意義.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2011,1(24)：159-160

[19]Honkanen VEA,Mccrindle BW,Laxer RM. Clinical relevance of the risk factors for coronary artery inflammation in Kawasaki disease. Pediatr Cardiol, 2003, 24(2): 122-126

[20]Liu RX, Gao F, Huo JM, et al. Study on the relationship between mean platelet volume and platelet distribution width with coronary artery lesion in children with Kawasaki disease. Platelets,2012,23(1):11-16

[21]Rigante D,Valentini P,Rizzo D,et al. Responsiveness to intravenous immunoglobulins and occurrence of coronary artery abnormalities in a single-center cohort of Italian patients with Kawasaki syndrome. Rheumatol Int,2010,30(6):841-846

[22]陳晶晶，劉亞黎.川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷的危險(xiǎn)因素.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，41(2)：205-209

[23]Yoshimura K,Kimata T,Mine K,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide and risk of coronary artery lesions and resistance to intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease.J Pediatr,2013,162(6):1205-1209

(本文編輯：丁俊杰)

Six biomarkers associated with coronary artery lesions secondary to Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis

ZHOUXue-qing,LUOYa-ling,ZHOUTian-jin,HUANGShi-xin

(CollegeofMedicalInformatics,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

LUO Ya-ling，E-mail:gilo@163.com

Kawasaki disease; Coronary artery lesions; Platelet;Albumin;Systematic review;Meta-analysis

2015年國(guó)家社會(huì)科學(xué)基金項(xiàng)目:15BGL191

重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)信息學(xué)院重慶，400016

羅亞玲，E-mail:gilo@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.007

2016-3-13

2016-06-01)