孫國玉　侯新琳　周叢樂

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·綜述·

聽覺事件相關(guān)電位對新生兒大腦皮質(zhì)認(rèn)知功能研究進(jìn)展

孫國玉侯新琳周叢樂

大腦的皮質(zhì)功能從胎兒期至生后處于不斷發(fā)育、完善的過程，由于多種宮內(nèi)外高危因素會干擾這一發(fā)育過程，影響兒童認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶和社會活動能力，因此人們不斷探討有效的檢查方法以評價發(fā)育中腦的皮質(zhì)功能。近年來，事件相關(guān)電位(ERP)技術(shù)已經(jīng)逐漸成為探索大腦功能的有力手段，廣泛應(yīng)用于腦皮質(zhì)功能的研究。目前已有研究將ERP用于學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童腦認(rèn)知功能的評價，然而新生兒由于無法配合測試者完成測試任務(wù)，應(yīng)用受到限制。聽覺認(rèn)知記憶是人類發(fā)育過程中最早發(fā)育完善的腦功能，研究認(rèn)為人類的聽覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路在胎兒后期已經(jīng)開始發(fā)育[1]，出生時已經(jīng)發(fā)育成熟[2～4]。有文獻(xiàn)[5]報道胎齡27周的早產(chǎn)兒即可被動聽取并分辨不同頻率的純音，反映了極早早產(chǎn)兒的大腦皮質(zhì)即存在了一定的認(rèn)知功能。自1990年始，Alho等[6]應(yīng)用聽覺ERP(AERP)技術(shù)對小嬰兒的認(rèn)知功能進(jìn)行評價，目前國內(nèi)外應(yīng)用AERP對小嬰兒腦發(fā)育的研究逐漸增多，但對新生兒的研究仍較少。本文就應(yīng)用AERP對新生兒大腦皮質(zhì)認(rèn)知功能的研究進(jìn)行綜述。

1　AERP的概念及研究指標(biāo)

1.1AERP是指給予受試者被動聽取不同聲音后，由大腦皮質(zhì)特定區(qū)域產(chǎn)生的、與聲音刺激有相對固定時間間隔和特定位相的生物電反應(yīng)。經(jīng)典的ERP主要成分包括：受刺激本身物理特性影響的外源性成分P1、N1和P2波，與人心理活動相關(guān)的內(nèi)源性成分N2、P3波(圖1A)。這5種成分不僅僅是大腦單純生理活動的體現(xiàn)，而且一定程度上能反映認(rèn)知心理活動。與誘發(fā)電位不同的是，ERP中應(yīng)用的聲音刺激往往帶有情感或情緒因素，如母親的聲音、快樂與悲傷的聲音等，故而當(dāng)受試者的某種心理因素出現(xiàn)變化時，腦區(qū)也會產(chǎn)生相應(yīng)的電反應(yīng)，即認(rèn)知反應(yīng)電位。失匹配負(fù)波(MMN)是ERP的1個內(nèi)源性成分，相當(dāng)于P3波。MMN指的是一種新的刺激出現(xiàn)時，大腦產(chǎn)生的不同于先前刺激的差異反應(yīng)波，代表了大腦對不同刺激產(chǎn)生反應(yīng)的差異，與注意、記憶、智能和心理等加工過程密切相關(guān)。MMN可用以判斷不同頻率的聲音刺激，或者母語與非母語的聲音刺激后大腦皮質(zhì)反應(yīng)的差異，是在大腦對不同刺激的物理特性本身產(chǎn)生反應(yīng)后，由于認(rèn)知功能不同而產(chǎn)生的差異。

1.2Oddball模式為AERP的經(jīng)典試驗?zāi)Ｊ?。即以較大的頻率(出現(xiàn)頻率≥80%)播放一種聲音刺激的同時，以較小的頻率(出現(xiàn)頻率<20%)隨機(jī)播放另一種有細(xì)微差別的聲音刺激(偏離刺激)，從而研究大腦是否能將這2種刺激區(qū)分開來。通過電生理技術(shù)，對2種不同聲音刺激下產(chǎn)生的腦電信號分別進(jìn)行疊加，將獲得2種不同的腦電反應(yīng)波，即ERP波。其中較小頻率出現(xiàn)的聲音刺激誘導(dǎo)出的ERP波減去較大頻率出現(xiàn)的聲音刺激誘出的ERP波，所得差異波即失匹配反應(yīng)波(MMR，圖1B)，代表了大腦對這2種不同聲音刺激的辨別能力。新生兒、小嬰兒的MMR一般為正向極性波[4,7,8]，少見負(fù)向極性波，而成人的MMR是負(fù)向極性波，故稱為MMN[9]。

圖1事件相關(guān)電位波型

注A：事件相關(guān)定位示意圖；B：失匹配反應(yīng)波波峰潛伏期、波幅示意圖，紅線和藍(lán)線為不同刺激下事件相關(guān)電位波形

1.3臨床常用的AERP觀察指標(biāo)

1.3.1MMR波峰潛伏期是指刺激結(jié)束后至產(chǎn)生差異波波峰的時間(圖1B)，代表大腦皮質(zhì)對偏離刺激注意的能力，即分辨不同刺激的敏感性。潛伏期越短，說明對信號刺激越敏感，即越易分辨2種不同的聲音刺激。

1.3.2MMR波幅是指基線至差異波波峰的垂直距離(圖1B)。波幅越大，說明在信號刺激后反應(yīng)的強(qiáng)度越大，反映大腦對不同刺激的分辨能力越強(qiáng)[10]。

2　AERP對新生兒認(rèn)知功能的評價

2.1新生兒AERP的聲音刺激常用的聲音刺激主要為不同音頻的純音或單音節(jié)語音[11]。Suppiej等[12]應(yīng)用1 000 Hz的純音作為標(biāo)準(zhǔn)刺激，以2 000 Hz的純音作為偏離刺激，發(fā)現(xiàn)新生兒能夠辨識這2種不同頻率的聲音。也有研究者[13～15]給新生兒聽“bi、gi”或“y、i、yi”語音或人與機(jī)器合成的“ba”的聲音，發(fā)現(xiàn)新生兒能夠分辨出不同的聲音刺激。還有研究[13,15]給新生兒聽不同的單詞，如匈牙利語“banán”及“panán”或者母親和陌生人分別發(fā)出的單詞“baby”，發(fā)現(xiàn)新生兒大腦能夠?qū)Σ煌瑔卧~及陌生人的聲音進(jìn)行分辨。

2.2新生兒AERP的特點

2.2.1MMR極性Winkler等[16]對11例生后2～5 d的足月新生兒和8例18～23歲青年進(jìn)行AERP研究，播放出現(xiàn)頻率分別為90%和10%正弦聲波，結(jié)果顯示新生兒在刺激后的200～300 ms處產(chǎn)生了與成人極性不同的正向MMR。Cheng等[17]給98例足月新生兒聽“害怕”和“快樂”的語音，也發(fā)現(xiàn)在不同情緒語音條件下產(chǎn)生了正向MMR。Novitski等[4]給11例足月新生兒聽250～4 000 Hz的純音，發(fā)現(xiàn)在20%的偏離刺激下可以產(chǎn)生正向的MMR波。但也有研究[2,3,18,19]誘發(fā)出類似成人或者較大年齡兒童的負(fù)向MMR。

2.2.2MMR波峰潛伏期青少年及成人MMR波峰潛伏期為100～300 ms[20]。新生兒至3歲兒童大腦仍處于發(fā)育狀態(tài)，目前研究[12,21]表明嬰兒MMR波峰平均潛伏期100～450 ms。

2.3睡眠周期及不同腦區(qū)MMR的特點

2.3.1睡眠周期不同睡眠狀態(tài)的神經(jīng)機(jī)制[22]和生理學(xué)基礎(chǔ)不同[15]?；顒铀?AS)期與腦橋被蓋產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，此時腦電波呈現(xiàn)不同步的低波幅快波，腦耗氧量增加，腦血流量增多，腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成加快，有利于建立新的突觸聯(lián)系，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶。而在安靜睡眠(QS)期，由于腦內(nèi)中縫核所釋放的5-HT抑制了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)，腦電圖呈現(xiàn)同步化的慢波，此時機(jī)體的耗氧量下降，腦的耗氧量無明顯變化，主要為了體力的恢復(fù)。成人AERP研究[23,24]顯示，隨著大腦睡眠的加深，MMR波峰的潛伏期會延長，而波幅會下降，覺醒狀態(tài)會對大腦的認(rèn)知反應(yīng)產(chǎn)生影響。新生兒每天20余小時均在睡眠中度過，對聽覺信息的處理往往在睡眠中完成，不同睡眠周期在腦功能成熟方面扮演的角色是否也存在差別，目前也引起研究者的關(guān)注。

目前研究普遍認(rèn)為新生兒在AS期能夠產(chǎn)生MMR。Winkler等[16]給14例生后2～5 d的足月新生兒聽不同頻率的聲音，發(fā)現(xiàn)在AS期聲音刺激后的180～400 ms產(chǎn)生了MMR。Ceponiene等[25]研究發(fā)現(xiàn)，81%的足月新生兒在AS期不同頻率聲音刺激后的100～350 ms產(chǎn)生了MMR。Suppiei等[12]對26例出生胎齡25～35周的早產(chǎn)兒在矯正胎齡35周時予1 000 Hz與2 000 Hz的聲音刺激，發(fā)現(xiàn)僅在AS期時，刺激后的200～300 ms產(chǎn)生了明顯的MMR，而QS期并未產(chǎn)生MMR。部分研究發(fā)現(xiàn)MMR在QS期也可以出現(xiàn)。Martynova等[26]對20例出生7 d內(nèi)的健康新生兒研究顯示，除了AS期，在QS期均在“o”和“e”這2個元音刺激后的100～300 ms產(chǎn)生了MMR。Lepp?nen等[9]對21例處于QS期的足月新生兒進(jìn)行AERP研究顯示，在不同頻率的聲音刺激后的150～375 ms產(chǎn)生了MMR。Cheour-Luhtanen等[19]在12例足月新生兒QS期以不同的出現(xiàn)頻率播放“y”和“i”的聲音刺激后200～250 ms出現(xiàn)了MMR。

2.3.2不同腦區(qū)大腦皮質(zhì)不同區(qū)域的神經(jīng)支配不同。成人研究[27～30]顯示， AERP的起源可能較廣，如顳葉、額葉、頂葉、丘腦、海馬、網(wǎng)狀系統(tǒng)等皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。Opitz等[31]將ERP與功能MRI結(jié)合研究發(fā)現(xiàn)，成人右側(cè)額下回的島蓋部分為MMR的發(fā)生源，顳區(qū)聽覺皮質(zhì)主要對偏差刺激進(jìn)行檢測、分析和加工，最終在額區(qū)產(chǎn)生MMR。嬰幼兒AERP研究也顯示，對不同聽覺刺激產(chǎn)生的差異波主要在額區(qū)、中央?yún)^(qū)，甚至頂區(qū)也可以引出相應(yīng)的MMR，而非顳區(qū)。Suppiei等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對偏離刺激的反應(yīng)，只有在額中線區(qū)，新生兒處于AS期時才能監(jiān)測到，而中央中線區(qū)、頂中線區(qū)及顳區(qū)等處未能出現(xiàn)MMR。Ceponiene等[25]給26例足月新生兒聽不同頻率的聲音，發(fā)現(xiàn)在額區(qū)及中央?yún)^(qū)，新生兒對偏離刺激產(chǎn)生了比“標(biāo)準(zhǔn)刺激”更明顯的MMR，而在顳區(qū)及頂區(qū)未發(fā)現(xiàn)差異。Cheng等[17]給30例生后0～5 d的足月新生兒聽代表“快樂”和“生氣”的“dada”語音，也發(fā)現(xiàn)在額區(qū)及中央?yún)^(qū)產(chǎn)生了MMR，而在顳區(qū)及頂區(qū)未產(chǎn)生MMR。Cheour等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，除了額中央?yún)^(qū)，在頂區(qū)也發(fā)現(xiàn)了MMR。還有其他相關(guān)研究[4,10,19,26,32]，也在額區(qū)或者中央?yún)^(qū)誘發(fā)出MMR。

3　影響新生兒AERP的因素

3.1腦的成熟度胎齡不同，腦的發(fā)育水平處于不同階段。根據(jù)腦神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及突觸聯(lián)系的發(fā)育規(guī)律，不同胎齡的早產(chǎn)兒腦的成熟度亦不相同。胎齡越小的早產(chǎn)兒，腦發(fā)育處于更加不成熟的階段。當(dāng)受到外界不良影響時，更容易造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，可以累及皮質(zhì)和腦白質(zhì)。這是造成學(xué)齡期甚至成年后認(rèn)知功能障礙，特別是語言理解能力下降的高危因素。Bisiacchi等[11]應(yīng)用1 000 Hz和2 000 Hz的聲音刺激對20例胎齡23～29周的早產(chǎn)兒及19例胎齡30～34周的早產(chǎn)兒在矯正胎齡35周時進(jìn)行測試，在聲音刺激150～400 ms后，這2組早產(chǎn)兒均對不同頻率的刺激產(chǎn)生了MMR，而胎齡較大的早產(chǎn)兒MMR波幅較高，反映胎齡較大的早產(chǎn)兒大腦皮質(zhì)對不同刺激的分辨能力更強(qiáng)。Ragó等[33]選取21例胎齡28～36周的無腦損傷證據(jù)的早產(chǎn)兒及25例正常足月兒，在6、10月齡時給予“banana”和“panana”聲音刺激后的250～350 ms，大腦皮質(zhì)均產(chǎn)生了MMR，當(dāng)刺激信號1個仍為“banana”，另1個信號將“banana”的重音稍作調(diào)整再刺激時，只有正常足月兒對這2種不同的聲音刺激產(chǎn)生了MMR，而早產(chǎn)兒未能分辨。提示早產(chǎn)兒生后早期在語言能力方面仍落后于足月兒，說明良好的宮內(nèi)生活環(huán)境有益于大腦語言區(qū)的發(fā)育。Cheour等[14]給矯正胎齡30～35周的早產(chǎn)兒、足月兒及生后3月齡的小嬰兒聽“y”及“i”音節(jié)，發(fā)現(xiàn)3組均能分辨這2個音節(jié)，且MMR波幅無明顯差異，但MMR波峰潛伏期平均值隨著年齡的增加而逐漸縮短(380 msvs273 msvs229 ms),反映了早產(chǎn)兒大腦皮質(zhì)已經(jīng)存在了一定的認(rèn)知功能，但仍落后于足月兒及小嬰兒。

3.2疾病新生兒期嚴(yán)重腦損傷及全身疾病往往也會造成腦發(fā)育的成熟延遲[34,35]。Leip?l?等[36]以9例顱內(nèi)出血的早產(chǎn)兒和9例腦損傷足月兒(5例顱內(nèi)出血，4例缺氧性腦損傷)作為研究對象，并選取16例健康早產(chǎn)兒和22例健康足月兒作為對照。當(dāng)早產(chǎn)兒矯正胎齡至足月、6月齡、12月齡時，足月兒生后17 d內(nèi)、6月齡、12月齡時，以不同出現(xiàn)頻率播放500 Hz和750 Hz的純音。研究結(jié)果顯示，健康足月兒較腦損傷足月兒在生后17 d內(nèi)、6月齡、12月齡時的MMR波幅明顯升高，且6月齡與12月齡時波幅差異更加明顯，表明圍生期腦損傷的足月兒早期腦功能較健康足月兒落后。而顱內(nèi)出血的早產(chǎn)兒矯正胎齡足月、6月齡、12月齡時，均產(chǎn)生了明顯的MMR，波幅與健康早產(chǎn)兒相似。這一現(xiàn)象，一方面可能與研究對象數(shù)量偏少有關(guān)，另一方面與納入的早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血均為腦室內(nèi)出血(Ⅱ度顱內(nèi)出血6/9例)，腦損傷程度不嚴(yán)重相關(guān)；而足月兒顱內(nèi)出血往往為腦實質(zhì)或累及皮質(zhì)的出血，大腦皮質(zhì)功能更容易受損。Lepp?nen等[37]對有閱讀障礙家族史的22例新生兒進(jìn)行了隊列研究，給這些新生兒聽1 000 Hz(出現(xiàn)頻率88%)及1 100 Hz(出現(xiàn)頻率12%)的聲音，并與無此家族史的25例足月兒進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)后期發(fā)展為語言認(rèn)知障礙的新生兒早期對這2種聲音并不能進(jìn)行分辨，在學(xué)齡前期及學(xué)齡期，對音節(jié)與單詞的理解也存在問題，這最終會導(dǎo)致閱讀障礙；而無家族史的新生兒生后早期能夠分辨2種不同頻率的聲音。Deregnier等[38]給32例健康足月兒和25例糖尿病母親嬰兒聽母親的聲音和陌生人的聲音，發(fā)現(xiàn)2組新生兒均能夠分辨出母親的聲音，但是健康足月兒對母親的聲音產(chǎn)生的MMR更加強(qiáng)烈。

4　總結(jié)與展望

由于MMR來源于大腦皮質(zhì)，可以客觀準(zhǔn)確評估中樞聽覺皮質(zhì)加工、聽覺知覺綜合能力，并且不受注意力影響，不需要受試者對聲音做出反應(yīng)，在睡眠中的兒童也能記錄到；且MMR是人類可記錄到的最早存在的ERP成分，在出生后即可誘出；尤其適合應(yīng)用于新生兒及嬰幼兒，是一項早期評價聽覺認(rèn)知功能的非常有價值的方法[39]。首先，作為無創(chuàng)、方便的腦功能監(jiān)測方法，從大腦認(rèn)知功能層面來對新生兒、特別是早產(chǎn)兒腦發(fā)育進(jìn)行評價，在探索人類腦的認(rèn)知機(jī)制的起源及發(fā)展方面具有重大意義。其次，在疾病方面，MMR可以盡早發(fā)現(xiàn)正常言語感知的聽皮質(zhì)發(fā)育障礙所致的言語發(fā)育遲緩患兒，從而進(jìn)行必要的干預(yù)。Friedrich等[40]發(fā)現(xiàn)，有特殊言語障礙家族史的2月齡嬰兒，聽到不同持續(xù)時間的元音音節(jié)時，誘發(fā)出的MMR波峰潛伏期比正常嬰兒延長。但由于新生兒腦仍處于發(fā)育中，會受不同出生胎齡、睡眠周期、不同腦區(qū)及疾病的影響，因此新生兒MMR的極性、潛伏期、波幅尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍處于研究的開始階段，有明顯的發(fā)育性變化。但AERP這種電生理學(xué)技術(shù)無疑為臨床評價新生兒大腦皮質(zhì)的認(rèn)知功能開啟了新的方向。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.016

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2015-12-15

2016-06-07)