寇　溫　楊天寧　武新安

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·論著·

聚乙二醇4000治療8歲以下兒童便秘安全性和療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

寇溫1楊天寧2武新安1

目的評(píng)價(jià)聚乙二醇(PEG)4000治療<8歲兒童便秘的安全性和有效性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館、中國(guó)知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫，檢索起止時(shí)間為1981年1月1日至2016年4月1日，獲得PEG4000治療<8歲兒童便秘的RCT文獻(xiàn)，評(píng)估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估PEG4000治療期間的安全性和療效指標(biāo)。采用 RevMan 5.0軟件行Meta分析。結(jié)果4篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)入系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入344例<8歲便秘患兒，觀察時(shí)間為2～12周，PEG4000與乳果糖、氧化鎂和PEG-電解質(zhì)對(duì)照的文獻(xiàn)分別為2、1和1篇。4篇文獻(xiàn)均描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏和受試者的脫落或失訪，3篇文獻(xiàn)采用雙盲法。因?qū)φ战M和結(jié)局指標(biāo)不同行描述性分析，①4篇文獻(xiàn)PEG4000治療期間均未觀察到嚴(yán)重不良事件，1篇文獻(xiàn)顯示PEG4000組治療12周至少1項(xiàng)血生化指標(biāo)異常的比例與治療前基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(35/39vs31/39)，1篇文獻(xiàn)顯示腹瀉發(fā)生率低于氧化鎂對(duì)照組(2/46vs12/43)，1篇文獻(xiàn)顯示惡心發(fā)生率低于PEG-電解質(zhì)對(duì)照組(1/49vs9/42)。②1篇文獻(xiàn)顯示用藥后4周每天大便次數(shù)PEG4000組與乳果糖對(duì)照組差值為0.36次(95%CI:0.16～0.56次)，1篇文獻(xiàn)顯示用藥后12周每周大便次數(shù)PEG4000組和乳果糖對(duì)照組相近(8.5vs11.5次)。治療4周后好轉(zhuǎn)率率PEG4000組優(yōu)于氧化鎂對(duì)照組(42/46vs28/43，P=0.003)；治療4周后每周大便次數(shù)PEG4000組優(yōu)于PEG-電解質(zhì)對(duì)照組，(9.2 ± 3.2)vs(7.8 ±2.4) 次，P=0.025。結(jié)論現(xiàn)有臨床證據(jù)表明，PEG4000治療<8歲兒童便秘的安全性和療效較好。

聚乙二醇4000；便秘；兒童；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；安全性；療效

AbstractObjectiveTo assess the efficacy and safety of polyethylene glycol 4000 (PEG4000) in constipated children younger than 8 years.MethodsThe randomized controlled trials of PEG4000 compared with other active comparator in children younger than 8 years with primary chronic constipation were conducted by an electronic search of Cochrane library, PubMed, EMBASE, ISI Web of Science, VIP, and CNKI, with the retrieval time from January 1981 to April 2016. ResultsFour qualifying studies involving 344 children were identified. Two were comparisons of PEG4000 with lactulose, one with milk of magnesia and one with PEG-electrolyte(PEG-EL). Study duration ranged from 2 weeks to 12 weeks. Four studies described the generation of random sequence, the allocation concealment and reported the subjects lost to follow-up, 3/4 articles used double-blind method. ①There was no severe adverse reaction observed in four studies. The rate of at least one blood biochemical indexes outside normal of PEG4000 was similar between after and before treatment(35/39vs31/39). The incidence of diarrhea was lower in PEG4000 group (2/46vs12/43) than in milk of magnesia group; the incidence of nausea was lower in PEG4000 group compared to PEG-EL group (1/49vs9/42). ②The stool frenqency was similar in PEG4000 and lactulose groups(8.5vs11.5 per week), after four weeks follow up, PEG4000 group had great increase in stool frenqency than PEG-EL group[(9.2 ± 3.2)vs(7.8 ±2.4) times，P=0.025] and PEG4000 group had significantly higher improvement compared with the patients in the milk of magnesia group (42/46vs28/43，P=0.003).ConclusionLimited scientific evidence demonstrated that for children younger than 8 years , PEG4000 use was more effective and tolerated than other active comparators.

國(guó)外資料報(bào)道兒童便秘的發(fā)生率為0.3%～8.0%，約3%的門診患兒和25%兒科胃腸病的咨詢與排便有關(guān)[1]。僅有少數(shù)兒童為器質(zhì)性便秘[2]。便秘的治療首先強(qiáng)調(diào)生活方式的改變，主要包括增加膳食纖維和液體的攝入[3]。但單純飲食習(xí)慣的改變僅對(duì)25%的2歲以下便秘兒童有效[4]。聚乙二醇(PEG)4000為滲透性緩瀉劑, 口服后在胃腸道內(nèi)不吸收，通過氫鍵結(jié)合水分子增加腸腔內(nèi)的滲透濃度，促進(jìn)排便[5]。國(guó)外大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)PEG4000能安全有效地治療成人便秘, 并已逐漸成為兒童便秘的首選藥物[6～10]。PEG4000說明書適用年齡為≥8歲，但有研究探索性在<8歲兒童觀察PEG4000的安全性和有效性。2009年有系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)PEG4000和其他緩瀉劑在<18歲便秘患兒中應(yīng)用的安全性和有效性進(jìn)行比較[11]，但未對(duì)<8歲兒童行分層分析。本文檢索文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)PEG4000用于<8歲便秘兒童的安全性和有效性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1　方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①RCT；②中文和英文語種；③文獻(xiàn)中描述了便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④觀察對(duì)象<8歲且便秘癥狀持續(xù)>3個(gè)月；⑤試驗(yàn)組予PEG4000,對(duì)照組予安慰劑或其他緩瀉劑。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象伴代謝性或內(nèi)分泌疾?。?②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3結(jié)局指標(biāo)

1.3.1安全性指標(biāo)治療期間的嚴(yán)重不良事件(死亡、致殘和需住院治療)和一般不良事件(除嚴(yán)重不良事件外的其他不良事件)，實(shí)驗(yàn)室檢查(血、尿常規(guī)，肝、腎功能等)。

1.3.2療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)：每周或每天排便次數(shù)。次要療效指標(biāo)：腹痛次數(shù)、腹痛持續(xù)時(shí)間、便秘好轉(zhuǎn)率(每周大便≥3次，排便時(shí)無疼痛)。

1.4文獻(xiàn)檢索策略以PEG4000, Polyethylene, Glycol Macrogol, Constipated, dyschezia, dry stool, astriction為檢索詞檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、ISI Web of Science數(shù)據(jù)庫。以PEG4000，福松，便秘為檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均從1981年1月1日至2016年4月1日。此外還檢索Medical matrix，百度獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

以PubMed數(shù)據(jù)庫為例檢索式為：(PEG4000 OR Polyethylene Glycol OR Macrogol) AND (Constipated OR dyschezia OR dry stool OR astriction)AND (child OR newborn OR preschool OR infant)。

以中國(guó)知網(wǎng)為例檢索式為：(PEG4000 OR 福松) AND 便秘。

1.5文獻(xiàn)篩選、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和資料提取本文文獻(xiàn)篩選、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和資料提取均由寇溫和楊天寧完成，并交叉核對(duì)，如有分歧討論決定。

納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè) 5.0.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來源。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.0軟件行Meta分析，對(duì)無法合并的結(jié)局指標(biāo)采用描述性分析。行各文獻(xiàn)間的異質(zhì)性分析，并用I2來評(píng)價(jià)異質(zhì)性的大小。如各亞組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2≤50% )，采用固定效應(yīng)模型合并；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2>50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索基本情況初檢到381篇文獻(xiàn)，圖1顯示文獻(xiàn)篩選流程，4篇RCT文獻(xiàn)[12～15]進(jìn)入本文分析。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

4篇文獻(xiàn)共納入344例便秘患兒，其中PEG4000組179例，對(duì)照組165例。PEG4000與乳果糖、氧化鎂、PEG-電解質(zhì)對(duì)照的文獻(xiàn)分別為2、1和1篇。文獻(xiàn)[13]為多中心研究，一般情況如表1所示。

2.2納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)4篇文獻(xiàn)均描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，均采用了分配隱藏，均報(bào)道了受試者的脫落或失訪，其中3篇文獻(xiàn)[12～14]對(duì)研究者和受試者施盲，2篇文獻(xiàn)[13,14]采用意向性治療分析法，均未選擇性報(bào)告結(jié)果，其他偏倚來源不清楚。

2.3系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果4篇納入RCT文獻(xiàn)的對(duì)照組緩瀉劑不相同，結(jié)局指標(biāo)也有所不同，無法行定量合并，故行描述性分析。

表1　納入4篇RCT文獻(xiàn)的基本情況

注T/C:PEG4000/對(duì)照組；①每周或每天排便次數(shù)；②腹痛次數(shù)、腹痛持續(xù)時(shí)間、好轉(zhuǎn)率；③安全性評(píng)價(jià)指標(biāo):不良事件，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3.1安全性指標(biāo)文獻(xiàn)[12]報(bào)道在治療期間，惡心的發(fā)生率PEG4000組與PEG-電解質(zhì)對(duì)照組分別為2%(1/49)和21%(9/42)，腹部不適的發(fā)生率分別為16%(8/49)和21%(9/42)。

文獻(xiàn)[13]檢測(cè)了PEG4000組和乳果糖對(duì)照組的血生化指標(biāo)(總蛋白、血清白蛋白、血Na+、K+、HCO3-、維生素A、維生素D3)，入組時(shí)分別有79%(31/39) 和91%(42/46)的患兒至少有1項(xiàng)血生化指標(biāo)超出正常范圍，12周用藥結(jié)束時(shí)分別為90%(35/39)和87%(40/46)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.741)。

文獻(xiàn)[14]在4周的治療期內(nèi)將不良反應(yīng)按照NCI毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果顯示：PEG4000組和乳果糖對(duì)照組輕度(26/44vs26/44)和中度(1/44vs5/44)不良事件發(fā)生率相近，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究期間乳果糖對(duì)照組1例出現(xiàn)水痘，PEG4000組1例肺部感染。

文獻(xiàn)[15]報(bào)道在治療期間PEG4000組未觀察到嚴(yán)重的不良事件，其中腹瀉的發(fā)生率氧化鎂對(duì)照組高于PEG4000組(12/43vs2/46,P=0.002),兩組之間總的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(24/43vs20/46,P=0.245)，其他不良反應(yīng)如腹痛、胃腸脹氣或惡心、嘔吐均為輕微和一過性。

2.3.2療效指標(biāo)文獻(xiàn)[12]報(bào)道，PEG4000組和PEG電解質(zhì)對(duì)照組的每周大便次數(shù)分別為(9.2 ± 3.2)和(7.8 ±2.4)次,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)；腹痛持續(xù)時(shí)間分別為(2.8±3.8)和(3.9±3.7) d, 兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.154)；使用其他瀉藥的比例分別為4% (2/49)和7% (3/42)。

文獻(xiàn)[13]顯示，PEG4000組和乳果糖對(duì)照組用藥后6周平均每周大便次數(shù)分別為8.5(6～11.5)次和11(6～12)次；用藥后12周平均每周大便次數(shù)分別為8.5(7.5～12.5)次和11.5次(9～13)次，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

文獻(xiàn)[14]顯示，乳果糖對(duì)照組用藥后4周大便頻率從每天(0.70 ± 0.50)次增至(0.80 ± 0.41)次；PEG4000組大便頻率從每天(0.50 ± 0.55)次增至(1.10 ± 0.55)次。兩組治療后的大便頻率差值為每天0.36次，95%CI:0.16～ 0.56次。

文獻(xiàn)[15]顯示，PEG4000組和氧化鎂對(duì)照組用藥4周后便秘好轉(zhuǎn)率分別為91% (42/46)和65% (28/43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；治療結(jié)束后2周的便秘好轉(zhuǎn)率分別為63%(29/46)和42%(18/43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。

3　討論

本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入4篇PEG4000治療<8歲兒童便秘的RCT文獻(xiàn)，均報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法和分配隱藏，選擇偏倚的可能性??；3篇文獻(xiàn)采用了雙盲法，較好控制了測(cè)量偏倚，均描述了失訪和退出?？傮w上納入4篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，但4篇文獻(xiàn)對(duì)照組緩瀉劑均不相同，無法定量合并分析。

目前用于治療便秘的藥物有刺激性瀉劑、容積性瀉劑、滲透性瀉劑和潤(rùn)滑性瀉劑等。刺激性瀉劑(如番瀉葉)可刺激腸道的肌肉和神經(jīng),作用強(qiáng)且迅速,但長(zhǎng)期使用可損害腸壁的神經(jīng),并可導(dǎo)致結(jié)腸黑變病。容積性瀉劑可增加糞便容量、軟化糞便, 但易致腹脹，患者的依從性不良。潤(rùn)滑性瀉劑口感差、作用弱,長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致脂溶性維生素的吸收障礙[16]。因此,在便秘的治療中滲透性瀉劑的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)。乳果糖和PEG4000是常用的滲透性緩瀉劑。乳果糖可被結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌分解為小分子有機(jī)酸,從而發(fā)揮緩瀉作用。PEG是一種長(zhǎng)鏈高分子聚合物,相對(duì)分子質(zhì)量>3 000則不能在腸道吸收, 也不被腸道內(nèi)細(xì)菌分解,口服后可借分子中氫鍵作用固定水分子,使便秘患者腸道內(nèi)糞便液體增多,糞便軟化,易于排出[17]。

本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了4篇RCT文獻(xiàn)評(píng)估了PEG4000用于<8歲便秘兒童的安全性和療效。由于PEG4000在腸道不吸收，以原型排出體外，文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)主要為腹瀉、腹痛、腹脹和惡心。納入的4篇文獻(xiàn)均未觀察到嚴(yán)重的不良事件，其中1篇報(bào)道治療期間的肺部感染與PEG4000關(guān)聯(lián)的可能性不大，血生化指標(biāo)異常率治療前后相近，觀察到的惡心和嘔吐的發(fā)生率與乳果糖相近，腹瀉的發(fā)生率低于氧化鎂；惡心發(fā)生率低于PEG-電解質(zhì)，腹部不適發(fā)生率與PEG-電解質(zhì)相近；上述數(shù)據(jù)初步提示PEG4000在<8歲兒童中應(yīng)用是安全的。

有臨床研究表明,PEG4000對(duì)慢性功能性便秘患者的排便次數(shù)、大便性狀有明顯改善作用,其作用優(yōu)于乳果糖[6]。本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在療效方面，2篇文獻(xiàn)顯示PEG4000在大便次數(shù)方面優(yōu)于或與乳果糖相近，亦優(yōu)于PEG-電解質(zhì)，便秘好轉(zhuǎn)率優(yōu)于氧化鎂；與文獻(xiàn)報(bào)道一致。由于納入的4篇文獻(xiàn)均為PEG4000與不同緩瀉劑比較的RCT，樣本量較小，對(duì)有關(guān)療效評(píng)價(jià)的信心不足。

4　結(jié)論

現(xiàn)有證據(jù)顯示，PEG4000治療<8歲兒童便秘是安全的。

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(本文編輯：丁俊杰)

Safety and efficacy of PEG4000 in constipated children younger than 8 years: a systematic review

KOUWen1,YANGTian-ning2,WUXin-an1

(1DepartmentofPharmacy, 2DepartmentofOncology,FirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

WU Xin-an，E-mail:wuxinan2016@126.com

PEG4000 ; Constipation; Children; Systematic review;Safety;Efficacy

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 1藥劑科；2 腫瘤內(nèi)科蘭州，730000

武新安，E-mail:wuxinan2016@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.011

2016-04-15

2016-06-02)