戴會彬，王國超，何高楠，羅小冬

（浙江永太科技股份有限公司，浙江 臨海 317016）

鹽酸地爾硫卓合成研究進(jìn)展

戴會彬，王國超，何高楠，羅小冬

（浙江永太科技股份有限公司，浙江 臨海 317016）

介紹了重要的心血管藥物鹽酸地爾硫卓的特性、用途，敘述了其化學(xué)拆分、不對稱合成和生物酶水解拆分的制備方法。中間體（2S，3S）-dl-trans-（4-甲氧基苯基）-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯（MPGM）通過化學(xué)拆分雖然有效，但會有很多的原料被浪費(fèi)；而通過脂肪酶催化拆分得到的對映體過量值＞99.9%，減少了反應(yīng)步驟，但已有的拆分用固定化脂肪酶的化學(xué)性質(zhì)很不穩(wěn)定，拆分產(chǎn)物的利用率也還不確定。因此應(yīng)研究出一條收率高、成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、綠色、符合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的工藝路線。

鹽酸地爾硫卓；手性中間體；化學(xué)拆分；不對稱合成

心血管藥物地爾硫卓（Diltiazem）是苯并硫氮卓類鈣離子通道阻滯劑，鈣拮抗劑對擴(kuò)張冠狀血管有非常明顯的作用，臨床中多用于心律失常、心絞痛、高血壓等心血管疾病的治療。鹽酸地爾硫卓（1）的化學(xué)名為順-（2S，3S）-（+）-5-［（2-二甲氨基）乙基］-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4（5氫）-酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)為［1-2］：

鹽酸地爾硫卓存在2個手性中心，其中只有（2S，3S）-異構(gòu)體具有藥理活性。鹽酸地爾硫卓的合成目前主要有化學(xué)拆分、不對稱合成及運(yùn)用生物酶拆分技術(shù)合成等方法，本文對這些方法及其研究進(jìn)展進(jìn)行了介紹和評述。

1　化學(xué)拆分

目前地爾硫卓的合成仍然以拆分法應(yīng)用的最多，很多文獻(xiàn)都報道了它的化學(xué)合成路線及相對應(yīng)的拆分方法，目前已經(jīng)用于大生產(chǎn)的3條路線合成路線，都是以茴香醛為原料，經(jīng)多步反應(yīng)得到最終的產(chǎn)物（Me為甲基）［3］。

路線A：

路線B：

路線A和B：

路線C：

路線A、B和C：

路線A和B都是以茴香醛和氯乙酸甲酯為起始反應(yīng)物，經(jīng)過達(dá)森縮合反應(yīng)、硫代（路線B再經(jīng)一步硝基還原）、堿性水解、手性拆分、成環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物8，不同的地方是硫代反應(yīng)的硫酚不同，路線A使用的是鄰硝基苯硫酚，路線B使用的是鄰氨基苯硫酚［4］。

鄰硝基苯硫酚不容易制備生產(chǎn)，更重要的是不穩(wěn)定，并且還需多一步硝基的還原反應(yīng)，從而降低了反應(yīng)總收率。路線B中所采用的鄰氨基苯硫酚，價格低廉而且有充足的貨源供應(yīng)，與中間體3 dl-trans-（4-甲氧基苯基）-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯（MPGM）的反應(yīng)收率高且操作簡便，更適合于工業(yè)化生。

關(guān)于鹽酸地爾硫卓的相應(yīng)拆分試劑都得到過全面的研究［5］。文獻(xiàn)最早報道的是采用辛可尼定拆分地爾硫卓，化學(xué)拆分最終產(chǎn)物，資源損失浪費(fèi)大，整條路線成本高。后改用l-賴氨酸或者l-麻黃堿拆分中間體7，賴氨酸比麻黃堿拆分的光學(xué)純度高且產(chǎn)率也高，加上l-賴氨酸價格便宜，所以使用l-賴氨酸拆分在工業(yè)上得到了廣泛應(yīng)用。有些文獻(xiàn)中采用酒石酸拆分dl-3-（4-甲氧基苯基）-3-（2-氨基苯硫基）-2-經(jīng)基丙酸甲酯。用（S）-α-苯乙胺拆分dl-（4-甲氧基苯基）-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯，但由于拆分試劑太貴，所以應(yīng)用與工業(yè)生產(chǎn)上可能性不大。

2　不對稱合成

采用化學(xué)拆分法合成目標(biāo)化合物的產(chǎn)率理論最高為50%，這樣就會有大量資源的浪費(fèi)，如果使用了不對稱合成法就可以避免這個問題。

2.1不對稱二羥化反應(yīng)

Bhushan等以反式4-甲氧基肉桂酸乙酯為起始原料，通過不對稱二羥化反應(yīng)制得手性鄰二醇（2R，3S）-2，3-二羥基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸乙酯，此步反應(yīng)需要的鋨氧化劑和手性配體（（DHQ-TP）-OsO4）只是催化量，而且手性配體適用的范圍很寬，操作方法簡單、成熟［6］。鄰二醇（2R，3S）-2，3-二羥基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸乙酯再與氯化亞砜生成五元環(huán)狀的亞砜類似物，此亞砜類似物是一對非對映異構(gòu)體混合物，甲氧基上氧原子存在孤對電子，與苯環(huán)形成了共軛體系，鄰氨基苯硫酚的硫原子親核進(jìn)攻其中一面時的構(gòu)型占優(yōu)勢，然后再經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)、N-烴化反應(yīng)、O-?；磻?yīng)和成鹽酸鹽反應(yīng)合成最終的鹽酸地爾硫卓（Et為乙基）：

Choudary等采用相同的路線，不同的是使用了新的催化劑LDH-PdOsOW，此催化劑是在N-甲基嗎啉（NMM）-H2O2體系中制得，F(xiàn)e3+-clay作為此步的酸催化劑，發(fā)生親核取代反應(yīng)及環(huán)合反應(yīng)（收率92%，對映體過量值ee為99%）［7］。2步可作為一鍋反應(yīng)，使得經(jīng)環(huán)狀亞硫酸酯中間體制備地爾硫卓的路線具有了更大的應(yīng)用價值。反應(yīng)式為：

Watson等先通過不對稱二羥化反應(yīng)得到雙羥基化合物，然后與原酸酯合成地爾硫卓。其中，原乙酸三甲酯與雙羥基化合物進(jìn)行酯交換反應(yīng)，再和三甲基氯硅烷形成氯代中間體，以上2步反應(yīng)可一鍋法完成，穩(wěn)定性還是比較高的，并且構(gòu)型比較穩(wěn)定，最終產(chǎn)物的總產(chǎn)率提高至65%［8］。反應(yīng)式為：

2.2不對稱催化環(huán)氧化

Shionogi等合成（2R，3S）-3-（4-甲氧基苯基）-2，3-環(huán)氧化丙酸甲酯，采用的是Sharpless不對稱催化環(huán)氧化法。此環(huán)氧化法用的催化劑為四異丙氧基鈦（Ti（i-PrO）4）和酒石酸二乙酯氧（（+）-DET），供體為叔丁基過氧化氫（t-BuOH）［9］。Sharpless不對稱催化環(huán)氧化法現(xiàn)已成為經(jīng)典的方法，反應(yīng)中使用的催化劑都已經(jīng)商品化，且選擇性特別廣，在不對稱環(huán)氧化反應(yīng)中占有舉足輕重的地位。反應(yīng)式為：

Jacobsen等采用Salen-Mn絡(luò)合物，此種絡(luò)合物是一種良好的手性環(huán)氧化催化劑，起始原料是cis-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸異丙酯，不對稱催化后得到光學(xué)活性純度很高的3-（4-甲氧基苯基）-2，3-環(huán)氧化丙酸異丙酯。假如將異丙基（i-Pr）換成甲基或乙基，最終得到的手性物質(zhì)光學(xué)純度下降明顯［10］。反應(yīng)式為：

但此種方法在實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用中存在很大的局限性。

Imashiro等以手性酮與Oxone（活性成分為過硫酸氫鉀）形成手性二氧雜環(huán)丙烷，起始原料是反式對甲氧基肉桂酸甲酯，經(jīng)過不對稱環(huán)氧化反應(yīng)得到手性中間體，ee只有78%；此步收率較高，可以達(dá)到89%［11］。反應(yīng)式為：

產(chǎn)物可以通過重結(jié)晶純化后將ee提高至99%以上，同時，配體的回收率也較高。

2.3手性誘導(dǎo)的Darzens反應(yīng)

Schwartz等利用不對稱誘導(dǎo)的達(dá)森縮合反應(yīng)合成了對映中間體（2R，3S）（1R，2S）-（4-甲氧基苯基）-2，3-環(huán)氧丙酸-2-苯基環(huán)己酯A［12］：

主產(chǎn)物A在四氫呋喃（THF）中的溶解度遠(yuǎn)小于副產(chǎn)物對映體，所以兩對映體的分離、提純是非?？旖?、方便的，由A再繼續(xù)反應(yīng)制得最后的地爾硫卓，此步已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

3　生物酶水解拆分

光學(xué)純度高的酯類化合物通常都是通過脂肪酶催化的酯水解來合成的，合成方法路線簡單易操作，很多研究小組對3的酶促水解拆分進(jìn)行了大量生物酶的篩分以及相對應(yīng)的合成工藝研發(fā)。某制藥公司對生物酶進(jìn)行了廣泛篩選，最后發(fā)現(xiàn)黏質(zhì)沙雷氏菌脂肪酶對化合物3具有最好的拆分效果［13］：

除選擇對3進(jìn)行酶拆分實(shí)驗(yàn)，專家們也積極研究著其他中間體被酶水解拆分的可能性，比如Desai等也成功地使用了脂肪酶催化水解化合物7，得到手性物質(zhì)（2R，3S）-7及（2S，3R）-7，2種物質(zhì)可以通過不同的合成方法分別轉(zhuǎn)化合成（2S，3S）-1［14］。

4　小結(jié)

綜上所述，化學(xué)拆分合成（2S，3S）-3方法是有效的，但因?yàn)槭窃谡麄€合成路線中偏后部分才選擇開始拆分，所以有很多的原料被浪費(fèi)。除了化學(xué)拆分，也可通過脂肪酶催化拆分，脂肪酶是一類常用的生物催化劑，最終可以得到ee＞99.9%的中間體（2R，3S）-3，而且可以將地爾硫卓的合成路線由原來工業(yè)化常用的9步反應(yīng)縮減為5步。但生物酶拆分也存在很多問題，比如說目前已有的拆分用固定化脂肪酶的化學(xué)性質(zhì)還是很不穩(wěn)定，而且拆分產(chǎn)物的利用率也還不確定，這些都是現(xiàn)實(shí)當(dāng)中亟待解決的問題。

近年來鹽酸地爾硫卓的合成工藝受到了很大的關(guān)注，研究出一條收率高、成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、綠色、符合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的工藝路線，來滿足社會對該類藥物的需要，得到了有機(jī)化學(xué)界的普遍關(guān)注。

［1］王力心，王一兵.鈣拮抗劑對心血管系統(tǒng)的作用及臨床應(yīng)用［J］.黑龍江醫(yī)學(xué)，2002，26（8）:579-580.

［2］鄭虎.藥物化學(xué)［M］.4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:137-138.

［3］Simonovitch Haim.Hoffmann Theodor，Sassoon Sabar. Benzothiazepinone derivatives:EP，1580303［P］.2005-09-28.

［4］Nagao Susunu，Kurabagashi Katsuliko，Eutamura Nabuyuk，et al.1，5-Benzoderivatives:US，4416829［P］.1983-11-22.

［5］徐克勛.精細(xì)有機(jī)化工原料及中間體手冊［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1998.

［6］Bhushan L B，Jayachandran B E，Bhushan L V，et al.Process for preparing diltiazem:US，5869697［P］.1999-02-09.

［7］Choudary B M，Chowdari N S，Madhi S，et al.A trifunctional catalyst for one-pot synthesis of chiral diols via heck coupling-N-oxidation-asymmetric dihydroxylation:application for the synthesis of diltiazem and taxol side chain［J］.J Org Chem，2003，68（5）:1736-1746.

［8］Watson K G，F(xiàn)ung Y M，Gredley M，et al.Asymmetric synthesis of（+）-diltiazem hydrochloride［J］.J Chem Soc，Chem Commun，1990:1018-1019.

［9］Schwartz A，Madan P B，Mohacsi E，et al.Enantioselective synthesis of calcium channel blockers of the diltiazem group［J］.J Org Chem，1992，57（3）:851-856.

［10］Imashiro R，Seki M.A catalytic asymmetric synthesis of chiral glycidic acid derivatives through chiral dioxirane-mediated catalytic asymmetric epoxidation of cinnamic acid derivatives［J］. J Org Chem，2004，69（12）:4216-4226.

［11］Igarashi K，Honma T.Stereospecific production of diltiazem hydrochloride:DE，3415035［P］.1984-10-25.

［12］張孝義.地爾硫卓的合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，27（10）:475-478.

［13］Matsumae H，F(xiàn)urui M.Shibatani T.Lipase-catalyzed asymmetric hydrolysis of 3-phenylglycidic acid ester the key intermediate in the synthesis of diltiazem hydrochloride［J］.J Ferment Bioeng 1993，75（2）:93-98.

［14］Desai S B，Argade N P.Ganesh K N.Remarkable chemo-，gio-，and enantioselectivity in lipase-catalyzed hydrolysis，efficient resolution of diltiazem［J］.J Org Chem，1996，61（19）: 6730-6732.

TQ463+.7

A

10.3969/j.issn.1006-6829.2016.02.007

2016-01-26；

2016-02-18