李晶 程文俊 馬宇虹

[摘要] 脂聯(lián)素在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用。本文簡述了脂聯(lián)素、脂聯(lián)素受體的結(jié)構(gòu)和功能，分析了脂聯(lián)素在保護(hù)心血管中發(fā)揮的作用，介紹了脂聯(lián)素在心血管保護(hù)及治療中的潛在用途和臨床意義，提示脂聯(lián)素可以作為心血管疾病診斷和治療的生物標(biāo)志物，其受體有望成為新的心血管疾病治療靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 脂聯(lián)素；心血管疾病；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R541 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（c）-0076-04

[Abstract] Adiponectin plays a very important role in the occurrence and development of cardiovascular diseases. This paper describes structure and function of the adiponectin and adiponectin receptor， reviews the function of adiponectin in the protection of cardiovascular， and introduces the potential use and clinical significance in protection and treatment of cardiovascular， which shows that the adiponectin can be as the biomarker of diagnosis and treatment of vascular disease， its receptors are expected to become new therapeutic targets of cardiovascular disease.

[Key words] Adiponectin； Cardiovascular disease； Research progress

脂肪組織不僅作為能量貯存組織，也是內(nèi)分泌器官，可分泌多種被稱為脂肪因子的激素，這些因子分泌進(jìn)入血液循環(huán)中，通過影響胰島素敏感性、調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝以及心血管穩(wěn)態(tài)等參與許多慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展[1]。肥胖患者中，異常的代謝會導(dǎo)致一些炎癥細(xì)胞，尤其是活化的巨噬細(xì)胞，浸潤到脂肪組織，繼而誘發(fā)脂肪組織產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、瘦素、白細(xì)胞介素6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、載脂蛋白-2和防御素等，這些炎癥細(xì)胞因子會促進(jìn)血管疾病的發(fā)生，同時(shí)在這種情況下，脂聯(lián)素（Adiponectin）的分泌水平也會明顯的減少[2]。上述這些變化是血管類疾病發(fā)生的主要成因[3]。脂聯(lián)素是由脂肪組織產(chǎn)生的蛋白質(zhì)激素，包括白色脂肪組織，并有血管保護(hù)性能，體內(nèi)外研究提示脂聯(lián)素在脂肪組織中可能作為一種信號蛋白參與了胰島素的調(diào)節(jié)[4]。在最近的研究中，在一般人群與糖尿病患者中低脂聯(lián)素水平也被證明是與高血壓、血脂異常有關(guān)，脂聯(lián)素對各種代謝紊亂，包括2型糖尿病、肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化，有很好的抑制作用，脂聯(lián)素對心血管有突出的保護(hù)作用。

1 脂聯(lián)素及其受體

1.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素又稱作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28，由ADIPOQ基因編碼[5]，蛋白由244個(gè)氨基酸構(gòu)成，其單體大小為28～30 kD，由4個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分別是氮末端的信號肽、短的可變區(qū)域，通常含22個(gè)Gly-X-Pro或者Gly-X-Y重復(fù)的類膠原蛋白結(jié)構(gòu)域，以及碳末端的類球狀蛋白結(jié)構(gòu)域，其中球狀區(qū)是脂聯(lián)素生物活性的關(guān)鍵部位。和TNF-α的結(jié)構(gòu)相似，脂聯(lián)素與膠原Ⅷ、X及補(bǔ)體C1q高度同源[6]。依據(jù)不同數(shù)量單體自組裝構(gòu)成的同源多聚體的大小可以分成4類：單體、低分子量的3聚體[low molecular weight（LMW），trimeric form]、中分子量的6聚體[medium molecular weight（MMW），hexameric]和高分子量的多聚體[high molecular weight（HMW）][6-7]。血漿中的脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的脂蛋白，具有抗糖尿病、抗炎癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化和激活下游蛋白的功能[8-9]。脂聯(lián)素同時(shí)也是一種蛋白類激素，在循環(huán)系統(tǒng)中其濃度為5～30 μg/mL，占血漿中蛋白的比例是0.01%，較其他激素更為豐富。脂聯(lián)素的表達(dá)及其在血漿中的水平，通常肥胖患者比正常體重者低，男性比女性低。

1.2 脂聯(lián)素受體

脂聯(lián)素受體目前發(fā)現(xiàn)有3種，分別是脂聯(lián)素受體1（AdipoR1），脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）和T-鈣黏蛋白（T-cadherin）。AdipoR1和AdipoR2定位于細(xì)胞膜上，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，N端位于細(xì)胞內(nèi)膜。AdipoR1在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)，但其主要在骨骼肌中表達(dá)，與AMP激酶信號通路的激活有關(guān)[10]。AdipoR2在肝臟中大量表達(dá)，與過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-α途徑激活有關(guān)。激活A(yù)dipoR1和AdipoR2會增加線粒體的生物合成，改善肝臟和骨骼肌中脂肪酸的氧化，提高細(xì)胞攝取葡萄糖，減少肝糖異生，增加骨骼肌乳酸的生產(chǎn)，抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，而上述這些都與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)[11]。相反破壞AdipoR1和AdipoR2將引起胰島素抵抗，糖耐量受損。T-鈣黏蛋白是六聚體和高分子量脂聯(lián)素的受體，在許多類型的細(xì)胞中表達(dá)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞（SMC），其表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，另外也與相關(guān)的脂聯(lián)素介導(dǎo)的血管重生有關(guān)。T-cadherin活性形式可以抑制由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

2 脂聯(lián)素與心血管疾病

2.1 脂聯(lián)素對心血管的保護(hù)作用

在過去的幾年中，臨床研究結(jié)果提示，脂聯(lián)素的缺乏是人類各種心血管疾病及并發(fā)癥發(fā)生的重要病因[12-13]。在外周和冠狀動(dòng)脈中，低脂聯(lián)素水平可以作為預(yù)測血管內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)重要指標(biāo)，而這個(gè)指標(biāo)獨(dú)立于胰島素抵抗、體重指數(shù)和血脂異常[14-15]。脂聯(lián)素基因敲除的小鼠易患心血管障礙、急性血管損傷后內(nèi)膜增生[16-17]、內(nèi)皮依賴性血管舒張功能損傷[18]、高血壓[19]等。在載脂蛋白基因敲除小鼠中，高表達(dá)球狀脂聯(lián)素，或者通過腺病毒導(dǎo)入全長脂聯(lián)素均將明顯減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變的程度，緩解血管內(nèi)皮功能障礙，降低血壓等[19-20]。在家兔模型中采取脂聯(lián)素治療可以顯著減小腹主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積，另外上述家兔模型動(dòng)脈粥樣硬化減弱的同時(shí)伴有黏附因子（血管細(xì)胞黏附因子和細(xì)胞間黏附因子）表達(dá)量的降低[18]。因此，脂聯(lián)素除具有胰島素敏感性、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用外，還能保護(hù)血管系統(tǒng)。

2.1.1 脂聯(lián)素抑制平滑肌增殖，促進(jìn)血管再生 脂聯(lián)素可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移的生長因子（如血小板衍生生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、肝素結(jié)合表皮生長因子等）與其受體的結(jié)合，從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制動(dòng)脈粥樣硬化[21-22]，促進(jìn)血管再生。脂聯(lián)素基因敲除的小鼠與野生型對照組比較，血管平滑肌細(xì)胞增殖能力減弱，血管內(nèi)膜變薄[23]。另外免疫組化結(jié)果顯示，在只有在血管壁受損時(shí)可以檢測到脂聯(lián)素的存在[24]，這一結(jié)果也提醒我們脂聯(lián)素在血管病變發(fā)生中的作用。腺病毒在脂聯(lián)素基因敲除的動(dòng)脈球囊損傷小鼠中的研究結(jié)果顯示，高表達(dá)脂聯(lián)素將增強(qiáng)血管內(nèi)膜增生程度[25]，這個(gè)結(jié)果也提示升高血漿脂聯(lián)素水平可能有助于預(yù)防血管成形術(shù)后血管的再狹窄。

2.1.2 脂聯(lián)素抗動(dòng)脈粥樣硬化 臨床研究和動(dòng)物模型已經(jīng)證實(shí)脂聯(lián)素在抑制動(dòng)脈粥樣硬化方面的重要性[26-28]。載脂蛋白基因缺陷小鼠血液中高水平的脂聯(lián)素可以降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[29]。脂聯(lián)素的缺乏會導(dǎo)致PPAR-γ通路喪失抑制動(dòng)脈粥樣硬化的功能[30]。在體外研究中，由于脂聯(lián)素大多通過原核表達(dá)獲得，故其生物活性很低，通常需要很高的劑量，這將帶來一定的污染物，這些污染物可能影響脂聯(lián)素的作用的結(jié)果[31]，加上脂聯(lián)素對幾乎所有類型的血管細(xì)胞均有作用，因此脂聯(lián)素在人類動(dòng)脈粥樣硬化方面的作用仍有爭議。球狀脂聯(lián)素的生物學(xué)效應(yīng)被大多數(shù)的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，然而卻沒有足夠的證據(jù)可以證明這種形式的脂聯(lián)素在人體外周循環(huán)廣泛存在。最近的一篇文章中使用交叉脂聯(lián)素基因敲除小鼠和LDL受體基因敲除小鼠模型中，證實(shí)血清脂聯(lián)素水平與動(dòng)脈粥樣硬化不相關(guān)，與使用何種飲食類型無關(guān)，循環(huán)脂聯(lián)素水平與主動(dòng)脈根部的斑塊大小、主動(dòng)脈膽固醇的積累和斑塊的形態(tài)均沒有關(guān)系[32]。這些結(jié)果不同于先前報(bào)道中得到的載脂蛋白基因敲除的小鼠模型，這可能是由于不同的實(shí)驗(yàn)條件、不同形式的脂聯(lián)素等原因?qū)е碌?。脂?lián)素抗動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制，可能主要是由于其促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生，激活磷脂酰肌醇3激酶依賴的途徑和AMPK通路[33-34]。以上結(jié)果均傳達(dá)一個(gè)訊息，脂聯(lián)素在心血管系統(tǒng)中的作用是復(fù)雜的、多方面的。

2.1.3 脂聯(lián)素抗血栓作用 血小板活化在動(dòng)脈粥樣硬化和血液斑塊形成中起核心作用，研究者建議通過抑制血小板的聚集來防止動(dòng)脈粥樣硬化[35]。臨床研究提示，血漿脂聯(lián)素水平與血小板活化呈負(fù)相關(guān)[36]。脂聯(lián)素基因敲除的小鼠和缺乏脂聯(lián)素的人，注射脂聯(lián)素將有效抑制血小板的聚集[37]。此外，在血小板和巨核細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了脂聯(lián)素受體蛋白的表達(dá)[38]。正常小鼠或者脂聯(lián)素基因敲除的小鼠，血小板數(shù)量或凝血因子水平?jīng)]有明顯的不同。脂聯(lián)素基因敲除的小鼠在頸動(dòng)脈損傷后，血栓形成加速，腺病毒介導(dǎo)的脂聯(lián)素表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)這一過程。因此，脂聯(lián)素可能是一種內(nèi)源性抗血栓因子，脂聯(lián)素對血栓形成的抑制作用可以歸因于其刺激內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生。

2.2 脂聯(lián)素與高血壓

高血壓的形成歸因于很多因素，其中最重要的因素為交感神經(jīng)被激活、血管內(nèi)皮功能障礙（游離脂肪酸增加引起氧化應(yīng)激反應(yīng)）以及脂聯(lián)素分泌異常[39]。臨床結(jié)果顯示，患高血壓的成人，其脂聯(lián)素水平是低的[40]，另外，肥胖的高血壓患者總脂聯(lián)素水平低于較瘦的高血壓患者[39]。同時(shí)，高血壓患者的臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與血管擴(kuò)張反應(yīng)呈正相關(guān)[40]。脂聯(lián)素基因敲除的小鼠，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能顯著降低[40]。幾項(xiàng)研究同時(shí)提示，成年高血壓患者的脂聯(lián)素水平比血壓正常者低，脂聯(lián)素水平的增加可以降低患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[41-42]。脂聯(lián)素可以調(diào)節(jié)血壓，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，是一種與肥胖和血管疾病相關(guān)的生物調(diào)節(jié)因子。體外研究已經(jīng)表明，脂聯(lián)素具有抑制腫瘤壞死因子和細(xì)胞黏附分子表達(dá)的生物學(xué)效應(yīng)[43]。

綜上所述，脂聯(lián)素作為一種重要的脂肪因子，其具有抑制平滑肌增殖、促進(jìn)血管再生、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓等作用，脂聯(lián)素與高血壓也有密切的關(guān)系，可以有效預(yù)防或治療相關(guān)的血管類疾病，治療方法主要是提高脂聯(lián)素水平或組織對脂聯(lián)素的敏感性。脂聯(lián)素對血管的影響和有關(guān)機(jī)制仍不十分明確，仍然需要更多的研究。在不久的將來，脂聯(lián)素及其受體有望成為一種新的血管類疾病治療的靶點(diǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Attar MJ，Mohammadi S，Karimi M，et al. Association of adiponectin with dietary factors and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus patients [J]. Diabetes Metab Syndr，2013，7（1）：3-7.

[2] Zhu W，Cheng KK，Vanhoutte PM，et al. Vascular effects of adiponectin：molecular mechanisms and potential therapeutic intervention [J]. Clin Sci，2008，114（5）：361-374.

[3] Stojanovi S，Ili MD，Ili S，et al. The significance of adiponectin as a biomarker in metabolic syndrome and/or coronary artery disease [J]. Vojnosanit Pregl，2015，72（9）：779-784.

[4] Mansur RB，Rizzo LB，Santos CM，et al. Adipokines metabolic dysfunction and illness course in bipolar disorder [J]. J Psychiatr Res，2015，74：63-69.

[5] Maeda K，Okubo K，Shimomura I，et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor，apM1（adipose most abundant gene transcript 1）[J]. Biochem Biophys Res Commun，1996，221（2）：286-289.

[6] Kadowaki T，Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors [J]. Endocrine Reviews，2005，26（3）：439-451.

[7] Schraw T，Wang ZV，Halberg N，et al. Plasma adiponectin complexes have distinct biochemical characteristics [J]. Endocrinology，2008，149（5）：2270-2282.

[8] Lee B，Shao J. Adiponectin and energy homeostasis [J]. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders，2014，15（2）：149-156.

[9] Ohashi K，Ouchi N，Matsuzawa Y. Anti-inflammatory and anti-atherogenic properties of adiponectin [J]. Biochimie，2012，94（10）：2137-2142.

[10] De Rosa A，Monaco ML，Capasso M，et al. Adiponectin oligomers as potential indicators of adipose tissue improvement in obese subjects [J]. Eur J Endocrinol，2013，169（1）：37-43.

[11] Yoon MJ，Lee GY，Chung JJ，et al. Adiponectin increases fatty acid oxidation in skeletal muscle cells by sequential activation of AMP-activated protein kinase，p38 mitogen-activated protein kinase，and peroxisome proliferator [J]. Diabetes，2006，55（9）：2562-2570.

[12] Trujillo M，Scherer P. Adiponectin-journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome [J]. J Intern Med，2005，257（2）：167-175.

[13] Lam KS，Xu A. Adiponectin：protection of the endothelium [J]. Curr Diab Rep，2005，5（4）：254-259.

[14] Okui H，Hamasaki S，Ishida S，et al. Adiponectin is a better predictor of endothelial function of the coronary artery than HOMA-R，body mass index，immunoreactive insulin，or triglycerides [J]. Int J Cardiol，2008，126（1）：53-61.

[15] Torigoe M，Matsui H，Ogawa Y，et al. Impact of the high-molecular-weight form of adiponectin on endothelial function in healthy young men [J]. Clin Endocrinol，2007， 67（2）：276-281.

[16] Szmitko PE，Teoh H，Stewart DJ，et al. Adiponectin and cardiovascular disease：state of the art？ [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，292（4）：H1655-H1663.

[17] Matsuda M，Shimomura I，Sata M，et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis：the missing link of adipo-vascular axis [J]. J Biol Chem，2002，277（40）：37487-37491.

[18] Kubota N，Terauchi Y，Kubota T，et al. Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin-dependent and -independent pathways [J]. J Biol Chem，2006，281（13）：8748-8755.

[19] Ouchi N，Ohishi M，Kihara S，et al. Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity [J]. Hypertension，2003，42（3）：231-234.

[20] Shimabukuro M，Higa N，Asahi T，et al. Hypoadiponectinemia is closely linked to endothelial dysfunction in man [J]. J Clin Endocrinol Metab，2003，88（7）：3236-3240.

[21] Wang Y，Lam KS，Xu JY，et al. Adiponectin inhibits cell proliferation by interacting with several growth factors in an oligomerization-dependent manner [J]. J Biol Chem，2005，280（18）：18341-18347.

[22] Arita Y，Kihara S，Ouchi N，et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell [J]. Circulation，2002，105（24）：2893-2898.

[23] Kubota N，Terauchi Y，Yamauchi T，et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation [J]. J Biol Chem，2002，277（29）：25863-25866.

[24] Sambuceti G，Morbelli S，Vanella L，et a1. Diabetes impairs the vascular recruitment of normal stem cells by oxidant damage，reversed by increases in pAMPK，heme oxygenase-1，and adiponectin [J]. Stem Cells，2009，27（2）：399-407.

[25] Matsuda M，Shimomura I，Sata M，et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis：the missing link of adipo-vascular axis [J]. J Biol Chem，2002，277（40）：37487-37491.

[26] Yamauchi T，Kamon J，Minokoshi Y，et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase [J]. Nat Med，2002，8（11）：1288-1295.

[27] Okamoto Y，Kihara S，Ouchi N，et al. Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice [J]. Circulation，2002，106（22）：2767-2770.

[28] Li CJ，Sun HW，Zhu FL，et al. Local adiponectin treatment reduces atherosclerotic plaque size in rabbits [J]. J Endocrinol，2007，193（1）：137-145.

[29] Yamauchi T，Kamon J，Ito Y，et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects [J]. Nature，2003，423（6941）：762-769.

[30] Hiuge-Shimizu A，Maeda N，Hirata A，et al. Dynamic changes of adiponectin and S100A8 levels by the selective peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist rivoglitazone [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（4）：792-799.

[31] Fantuzzi G. Adiponectin in inflammatory and immune-mediated diseases [J]. Cytokine，2013，64（1）：1-10.

[32] Nawrocki AR，Hofmann SM，Teupser D，et al. Lack of association between adiponectin levels and atherosclerosis in mice [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（6）：1159-1165.

[33] Iwashima Y，Katsuya T，Ishikawa K，et al. Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension [J]. Hypertension，2004，43（6）：1318-1323.

[34] Di Chiara T，Licata A，Argano C，et al. Plasma adiponectin：a contributing factor for cardiac changes in visceral obesity-associated hypertension [J]. Blood Pressure，2014，23（3）：147-153.

[35] Wagner DD，Burger PC. Platelets in inflammation and thrombosis [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23（12）：2131-2137.

[36] Shoji T，Koyama H，F(xiàn)ukumoto S，et al. Platelet activation is associated with hypoadiponectinemia and carotid atherosclerosis [J]. Atherosclerosis，2006，188（1）：190-195.

[37] Kato H，Kashiwagi H，Shiraga M，et al. Adiponectin acts as an endogenous antithrombotic factor [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（1）：224-230.

[38] Liao Y，Takashima S，Maeda N，et al. Exacerbation of heart failure in adiponectin-deficient mice due to impaired regulation of AMPK and glucose metabolism [J]. Cardiovasc Res，2005，67（4）：705-713.

[39] Kim NH，Cho NH，Yun CH，et al. Association of obstructive sleep apnea and glucose metabolism in subjects with or without obesity [J]. Diabetes Care，2013，36（12）：3909-3915.

[40] Wolf AM，Wolf D，Rumpold H，et al. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes [J]. Biochem Biophys Res Commun，2004，323（2）：630-635.

[41] Demirci H，Nuhoglu C，Ursavas IS，et al. Obesity and asymptomatic hypertension among children aged 6-13 years living in Bursa，Turkey [J]. Family Practice，2013，30（6）：629-633.

[42] Ouchi N，Kihara S，F(xiàn)unahashi T，et al. Obesity，adiponectin and vascular inflammatory disease [J]. Current Opinion in Lipidology，2003，14（6）：561-566.

[43] Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al. Adipocyte-derived plasma protein，adiponectin，suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages [J]. Circulation，2001，103（8）：1057-1063.

（收稿日期：2015-12-02 本文編輯：張瑜杰）