苑　鍵,張　虹　綜述　唐紅衛(wèi)　審校

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內(nèi)臟靜脈血栓形成的臨床危險(xiǎn)因素及治療研究進(jìn)展

苑鍵1,張虹1綜述唐紅衛(wèi)2審校

內(nèi)臟靜脈血栓形成；危險(xiǎn)因素；治療

內(nèi)臟靜脈血栓形成(splanchnic vein thrombosis, SVT)是一組罕見(jiàn)的一條或多條內(nèi)臟靜脈(門靜脈、脾靜脈、腸系膜靜脈、肝上靜脈)的血栓栓塞。SVT經(jīng)常發(fā)生在一些局部性疾病(腹腔腫瘤、肝硬化、腹腔炎性反應(yīng)、手術(shù))或者全身性疾病(全身激素治療、血栓性體質(zhì))。布加綜合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)，門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)，腸系膜靜脈血栓形成(mesenteric vein thrombosis, MVT)和脾靜脈血栓形成(splenic vein thrombosis, SPVT)，這些疾病代表著SVT特征性癥狀以及病理生理，臨床表現(xiàn)及預(yù)后。近年來(lái)，骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)被認(rèn)為是SVT的重要病因。在已知MPN中JAK2基因突變或缺失可以提示SVT的進(jìn)展，同時(shí)，SVT也可認(rèn)為是MPN的最早的臨床表現(xiàn)。最近有研究表明，陣發(fā)性血紅蛋白尿與肝上靜脈血栓形成也有一定聯(lián)系。SVT具有互相矛盾的臨床表現(xiàn)，包括廣泛的血栓形成以及明顯的胃腸道出血，因此，臨床治療方案的選擇非常具有挑戰(zhàn)性。在缺乏主要禁忌證的情況下，抗凝治療通常應(yīng)用于有急性臨床癥狀的SVT患者，但有關(guān)于慢性或偶發(fā)的SVT患者抗凝藥物的應(yīng)用仍然沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。一些高質(zhì)量的臨床研究表明抗凝治療在急性和長(zhǎng)期隨訪治療的患者實(shí)質(zhì)上是缺乏風(fēng)險(xiǎn)收益比的，因此，SVT的抗凝治療仍然需要更好的評(píng)估。

對(duì)于非特異性臨床表現(xiàn)，以及偶發(fā)、無(wú)癥狀的SVT患者可能缺乏相關(guān)的診斷依據(jù)。流行病學(xué)的變化多數(shù)取決于數(shù)據(jù)來(lái)源。PVT是SVT中最常發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。據(jù)文獻(xiàn)[1]報(bào)道，臨床上每百萬(wàn)人中發(fā)病人數(shù)少于4例，這個(gè)數(shù)值明顯低估了PVT的發(fā)病率，而在另一個(gè)基于尸檢的大型研究結(jié)果表明PVT的發(fā)病率為1%[2]。相反BCS的每年發(fā)病率低于每百萬(wàn)人1例[3]。另一個(gè)為期6個(gè)月的單中心回顧性研究表明，通過(guò)腹部CT檢查診斷的內(nèi)臟靜脈血栓系統(tǒng)的腹部靜脈血栓，發(fā)病率為1.74%[4]。

SVT是一種潛在的致命性疾病。臨床表現(xiàn)包括廣泛的血栓形成和胃腸道出血，因此，本病的治療也是臨床中的難點(diǎn)及挑戰(zhàn)。腹痛是SVT最常見(jiàn)的癥狀，40%以上的PVT患者和超過(guò)60%的MVT患者均有腹痛癥狀[5]。在1/3的出現(xiàn)腸梗阻的急性MVT患者中，30 d內(nèi)病死率達(dá)到20%[6]。其他常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為消化道出血、腹水，主要是PVT和BCS患者，發(fā)生率為25%，并且會(huì)誘發(fā)門靜脈高壓[5]。有研究報(bào)道，832例SVT患者隨訪20年其中18%的患者并無(wú)臨床癥狀[5]。

1　危險(xiǎn)因素

SVT與局限性或全身性的潛在疾病有一定關(guān)系。危險(xiǎn)因素的相對(duì)危險(xiǎn)度根據(jù)年齡、經(jīng)濟(jì)狀況、地理區(qū)域和血栓形成的位置不同而出現(xiàn)一定變化。BCS患者中，至少有1/3是由PVT引起[7]。胃腸道、胰腺和肝膽系統(tǒng)的腫瘤，肝硬化是最常見(jiàn)的獲得性危險(xiǎn)因素。孤立性SPVT與潛在的急性胰腺炎有一定聯(lián)系，其中1/2的患者與癌癥相關(guān)。因此，癌癥和脾切除可以認(rèn)為是第二個(gè)和第三個(gè)最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[5]。

BCS常見(jiàn)危險(xiǎn)因素主要是口服避孕藥物和妊娠、產(chǎn)褥期，前者多發(fā)生于西方國(guó)家，而后者多發(fā)生于東方國(guó)家[8]。由于肝臟損傷以及凝血因子合成減少，蛋白C和蛋白S與遺傳性血栓形成傾向及抗凝血酶缺乏的患者關(guān)系并不密切。最近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，凝血酶原G20210A可使PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加4.5倍，而凝血因子V可使PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍[9]。此外，凝血酶原G20120A基因突變?cè)诟瓮釶VT患者中有較高的發(fā)病率，然而凝血因子V基因突變則與BCS聯(lián)系更密切[10]。

在過(guò)去幾十年中，MPN被認(rèn)為是SVT的主要病因，這是因?yàn)樵诖蠹s50%的BCS患者以及大約1/3的肝外PVT患者都被診斷出MPN[7]。甚至MPN已知的基因缺失中，JAK2 V617F突變的存在，增加了JAK2對(duì)酪氨酸激酶的敏感性，這是與MPN的發(fā)展緊密相關(guān)的獲得性功能變異[11]，而且JAK2 V617F突變?cè)赟VT的發(fā)生與發(fā)展中也扮演重要角色[12]。最近的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，經(jīng)客觀檢查診斷的SVT患者，JAK2基因突變的患病率為32.7%(95%CI，25.5%～35.9%)，與其他部位的VTE患者發(fā)病率約1%相比，發(fā)現(xiàn)JAK2突變和SVT發(fā)展之間的具有緊密的聯(lián)系(OR54；95%CI，13-222)[13]。此外，SVT實(shí)際上可能代表MPN的首發(fā)臨床表現(xiàn)，特別是當(dāng)JAK2突變存在的情況下。在上述薈萃分析中，52.4%(95%CI，38%～66.5%)的SVT患者存在JAK2突變，而且也在隨訪期被診斷出MPN[13]。上述結(jié)果充分表明，在SVT患者中進(jìn)行JAK2 V617F突變篩查的重要性[14]。

最近也有研究發(fā)現(xiàn)，SVT和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)之間也有一定聯(lián)系。PNH是一種罕見(jiàn)的在細(xì)胞膜上缺乏糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，以血液系統(tǒng)紊亂為特征的獲得性造血干細(xì)胞非惡性的克隆性疾病，特別是補(bǔ)體抑制藥CD55和CD59[15]。臨床表現(xiàn)包括溶血性貧血，骨髓衰竭和靜脈血栓栓塞。在這些患者中,靜脈血栓栓塞通常發(fā)生在內(nèi)臟血管等特殊部位,BCS患者中PNH的報(bào)導(dǎo)超過(guò)10%[16]，這也是導(dǎo)致PNH患者靜脈血栓發(fā)病和死亡的主要原因[15]。迄今為止，在非選擇性的SVT的患者中，PNH克隆依然未知的。利用抗CD55和抗CD59單克隆抗體，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，作為PNH亞臨床期溶血的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的利用仍然是十分缺乏的[17]。對(duì)于任何可能導(dǎo)致SVT潛在的危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)性研究,包括血栓形成傾向的篩選和JAK2突變的檢測(cè),在SVT患者的管理中起到至關(guān)重要的作用。然而，盡管檢查手段在不斷進(jìn)步，但15%的患者仍有無(wú)誘因的臨床事件發(fā)生[5]。因此，正確識(shí)別危險(xiǎn)因素，可能有助于評(píng)估個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)及最佳治療方案的選擇。

2　治　　療

抗凝治療對(duì)于SVT來(lái)說(shuō)仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題，抗凝治療影響了出血風(fēng)險(xiǎn)(食管靜脈曲張破裂出血和血小板減少癥)和血栓前傾向(肝硬化和惡性腫瘤)之間復(fù)雜的平衡。此外，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的缺乏和目前的治療建議主要是來(lái)自觀察性研究中具有較高風(fēng)險(xiǎn)的選擇偏差數(shù)據(jù)，導(dǎo)致了抗凝治療方案選擇的困難性。

在缺乏主要禁忌證的情況下，抗凝治療推薦用于所有急性癥狀的SVT患者，開(kāi)始給予低分子肝素或肝素和維生素K拮抗藥[18,19]。對(duì)于通常部位的VTE，至少給予3個(gè)月抗凝治療。對(duì)于靜脈曲張出血和脾功能亢進(jìn)，近期無(wú)靜脈閉塞征象的慢性SVT患者，抗凝藥物的應(yīng)用仍未達(dá)成共識(shí)[19]。在一個(gè)接受抗凝藥物二級(jí)預(yù)防的SVT患者經(jīng)27個(gè)月隨訪觀察的大型隊(duì)列研究中，每年復(fù)發(fā)性靜脈血栓的發(fā)病率可達(dá)3.5%[5]。但在這項(xiàng)研究中同樣發(fā)現(xiàn)，1/2的復(fù)發(fā)性血栓事件涉及的內(nèi)臟靜脈，其余復(fù)發(fā)性血栓事件則涉及肢體靜脈或肺動(dòng)脈[5]。文獻(xiàn)[20]回顧性發(fā)現(xiàn)，在2/3接受抗凝治療的PVT患者，每年血栓形成事件的發(fā)生率為5.5%。而在一項(xiàng)對(duì)于PVT早期抗凝治療的多中心研究評(píng)估中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[21]。這項(xiàng)研究表明，抗凝治療可以成功阻止血栓延伸，并且與1年內(nèi)良好的血管再通率也有一定關(guān)系[21]。胃食管出血在SVT患者中是一種常見(jiàn)而且嚴(yán)重的并發(fā)癥。Condat等[20]發(fā)現(xiàn)，SVT患者消化道出血每年的發(fā)病率為12.5%，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)與出血事件的嚴(yán)重性之間的關(guān)聯(lián)。Thatipelli等[5]對(duì)于胃腸道、胃食管靜脈曲張以及華法林治療引起并發(fā)出血進(jìn)行多因素分析，每年發(fā)生大出血的概率為6.9%。在另外一些研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈曲張和復(fù)發(fā)性出血之間的聯(lián)系并不依賴于抗凝治療[20,22]。

在一個(gè)對(duì)MVT患者給予維生素K拮抗藥作為二級(jí)預(yù)防，同時(shí)，評(píng)估抗凝治療安全性及有效性的長(zhǎng)期多中心回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，每年總復(fù)發(fā)率為2.34%，而治療終止后，總復(fù)發(fā)率增加到4.59%，但出血性并發(fā)癥的發(fā)生率較低，僅為2.6%[23]。

對(duì)BCS的治療包括藥物治療(抗凝藥物和利尿劑)和微創(chuàng)技術(shù)(局部溶栓治療，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)，手術(shù)或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、肝移植)[24,25]。適當(dāng)應(yīng)用β-受體阻滯藥預(yù)防出血或內(nèi)鏡下治療食管胃底靜脈曲張出血的方法，這是非常重要的[24,25]。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，Darwish等[26]發(fā)現(xiàn)，許多患者經(jīng)過(guò)藥物治療是非常安全的(86%抗凝治療，61%利尿藥治療)，但是仍有51%的患者在內(nèi)科治療后病情惡化，這些患者仍需要有創(chuàng)性治療。此研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗凝治療的患者1年生存率為87%，2年生存率為82%，只有8%的患者發(fā)生靜脈曲張破裂出血，但是沒(méi)有致命性事件發(fā)生[26]。

3　展　　望

SVT盡管發(fā)病率低，但缺乏典型的臨床表現(xiàn)及易出現(xiàn)潛在的危及生命的并發(fā)癥，因此，SVT在臨床中是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的疾病。最近的研究結(jié)果表明，在有明確危險(xiǎn)因素的情況下，應(yīng)該對(duì)血栓形成傾向，JAK2突變和PNH克隆進(jìn)行篩選。在臨床上缺乏主要禁忌證的情況下，抗凝治療推薦用于急性癥狀的SVT患者。但是對(duì)于急性和長(zhǎng)期患者的治療目前仍缺乏高質(zhì)量臨床研究。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地評(píng)估SVT的抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)收益比，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

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(2015-06-01收稿2015-12-20修回)

(責(zé)任編輯郭青)

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苑鍵，碩士研究生，醫(yī)師。

100039北京，武警總醫(yī)院：1.機(jī)關(guān)門診部，2.消化內(nèi)科

唐紅衛(wèi)，E-mail wj_njw@126.com

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