陳曉青　楊友華　楊　榮　劉宇煒　周國勇　邱文洪

(江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)部,武漢430056)

?

RA患者心肺功能的變化與氧化應(yīng)激指標(biāo)、外周血淋巴細(xì)胞衰減因子的相關(guān)性

陳曉青楊友華楊榮劉宇煒周國勇邱文洪

(江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)部,武漢430056)

目的：探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心肺功能變化進(jìn)行研究，并分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心肺功能變化與氧化應(yīng)激及外周血淋巴細(xì)胞衰減因子的相關(guān)性。方法：以130例住院類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為病例組研究對象，50例健康體檢為正常對照。分別檢測兩組入選對象心功能參數(shù)EF%、SV%、FS%、E、A、E/A；肺功能參數(shù)FVC、FEV1、MVV、PEF；B、T 淋巴細(xì)胞衰減因子表達(dá)頻率及相關(guān)活化水平；酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血細(xì)胞因子(IL-17、TNF-α、IL-4、IL-35)及氧化應(yīng)激指標(biāo)(MDA、ROS、SOD、TAOC)。結(jié)果：病例組研究對象心功能各項(xiàng)指標(biāo)明顯低于正常對照組。病例組130例患者中，有103例心功能指標(biāo)異常，占病例組研究對象的79.23%，而E/A異常率最高。病例組與正常對照組相比，LADd增厚，A峰升高，EF、E 峰、E/A降低，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與正常對照組相比，病例組肺功能各項(xiàng)參數(shù)明顯降低；病例組130例患者中，有88例肺功能指標(biāo)異常，占病例組研究對象的67.69%。而其中PEF異常率最高。病例組肺功能各項(xiàng)指標(biāo)明顯低于對照組，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；相關(guān)分析顯示心功能指標(biāo)EF 與CD24+細(xì)胞和CD19+CD24+細(xì)胞的相關(guān)系數(shù)分別為-0.353及-0.457，具有負(fù)相關(guān)性，與ROS的相關(guān)系數(shù)為0.459，具有正相關(guān)性。心功能指標(biāo)FS 與CD24+細(xì)胞、CD19+CD24+細(xì)胞的相關(guān)系數(shù)為-0.395和-0.421，具有負(fù)相關(guān)性；A峰與CD19+cell 的相關(guān)系數(shù)為0.423，具有正相關(guān)性，E/A與BTLA的相關(guān)系數(shù)為0.393，具有明顯的正相關(guān)性； SV 與MDA、SOD 呈正相關(guān)；肺功能的各項(xiàng)參數(shù)均與Hs-CRP及ESR呈明顯的負(fù)相關(guān)；肺功能參數(shù)FVC 與BTLA及CD19+CD24+的相關(guān)系數(shù)0.513和0.596，具有明顯正相關(guān)性，與CD24+BTLA+、TNF-α的相關(guān)系數(shù)為-0.451和-0.351，呈明顯負(fù)相關(guān)性；參數(shù)FEV1 與CD19+CD24+、TAOC、IL-4 的相關(guān)系數(shù)分別為0.535、0.466及0.519，呈明顯正相關(guān)性，與CD24+BTLA+、MDA的相關(guān)系數(shù)為-0.461和-0.358，呈明顯負(fù)相關(guān)性；PEF 與SOD、TAOC、IL-4、IL-35的相關(guān)系數(shù)分別為0.547、0.482、0.643及0.452，呈明顯正相關(guān)性，與MDA、ROS、IL-17 的相關(guān)系數(shù)為-0.451、-0.423及-0.417，呈明顯負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論：RA氧化應(yīng)激失衡及細(xì)胞免疫失調(diào)貫穿于心肺功能損傷的整個過程，因此，在臨床上治療RA患者關(guān)節(jié)癥狀的同時，要探討如何恢復(fù)機(jī)體氧化還原穩(wěn)態(tài)，以上調(diào)BTLA水平，活化B、T細(xì)胞，從而抑制免疫炎癥反應(yīng),降低心肺功能損傷。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；心、肺功能；B、T 淋巴細(xì)胞衰減因子；氧化應(yīng)激

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，病理上主要表現(xiàn)為慢性炎性滑膜炎。臨床上主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部病變，除此之外，還可以累及到心、肺等身體的其他組織臟器。心臟受累最常見的表現(xiàn)為心包炎，另外也可累及到心肌、心內(nèi)膜、心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)及心瓣膜等[1]。肺部受累主要表現(xiàn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺纖維化、阻塞性細(xì)支氣管炎、胸膜病變等[2]。目前的研究均顯示免疫炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程起作用重要的作用。本研究探討RA患者心、肺功能的變化與氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)及外周血淋巴細(xì)胞衰減因子的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1一般資料以2012年3月至2014年10月在教學(xué)醫(yī)院住院治療的130例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對象，列為病例組，其中男12例，女118例，年齡22～68歲，平均(56.3±11.6)歲，病程1～30年，平均(6.5±3.8)年；隨機(jī)選擇50例健康體檢者作為正常對照組，其中男15例，女35例，年齡21～54歲，平均(48.3±11.2)歲，對照組研究對象身體健康，無明顯器質(zhì)性病變，排除自身免疫性疾病。所有研究對象均經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會同意，并簽署相應(yīng)患者知情同意書。

1.1.2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2009 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)進(jìn)行診斷[3]，評分系統(tǒng)評分總分在6分以上即可診斷RA。

1.1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[4]首先符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)且自愿配合并參與研究，依從性相對較好；排除合并嚴(yán)重的系統(tǒng)疾病且需要大量糖皮質(zhì)激素治療者，排除長期服用治療RA的藥物，排除妊娠及哺乳期女性，排除精神疾病患者。

1.2監(jiān)測指標(biāo)及檢測方法

1.2.1心功能相關(guān)指標(biāo)測定采用美國GE 公司VIVID SEVEN 心臟超聲診斷儀檢測心功能相關(guān)指標(biāo)，首先讓研究對象在安靜狀態(tài)下取左側(cè)臥位，取心臟心尖部四腔切面和兩腔切面，檢測心室腔的大小、左室后壁厚度(LVPWTD)，左室內(nèi)徑(LVDd)、右室內(nèi)徑(RVDd)、左房內(nèi)徑(LADd)，室間隔厚度(IVSTD)，測量EF%、SV%、FS%，在二尖瓣下根據(jù)脈沖E峰和A峰來計算E/A值。

1.2.2肺功能相關(guān)指標(biāo)檢測通過超聲肺功能儀，檢測MVV、FVC、FEV1、FEV1/FEC和PEF。測量值計算采用實(shí)際測量值/正常預(yù)測值進(jìn)行計算，以消除性別、身高、年齡等一般因素對測量值的偏差，計算值<80%作為異常的判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3流式細(xì)胞術(shù)檢測 B、T 淋巴細(xì)胞衰減因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)表達(dá)抽取外周血5 ml，通過熒光標(biāo)記的單克隆抗體(CD19-PE-CyTM5/CD24-FITC/BTLA-PE，購自Gibco公司)進(jìn)行染色，染色后進(jìn)行流式細(xì)胞儀(美國生產(chǎn)的Beckman-Coulter XL-ESPIC MCL 型)檢測并分析CD19+、CD24+B 細(xì)胞表面BTLA 表達(dá)水平(BTLA/CD19+B、BTLA/CD24+B)。

1.2.4氧化應(yīng)激及細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)檢測采集所有研究對象空腹靜脈血采用ELISA試劑盒(購自碧云天公司)檢測兩組患者血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)(SOD、TAOC、ROS、MDA)和細(xì)胞因子(TNF-α、IL-17、IL-4、IL-35)含量。

1.2.5血沉及C反應(yīng)蛋白檢測采集所有研究對象空腹靜脈血5 ml，在教學(xué)醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測血沉及CRP等相關(guān)指標(biāo)。

2　結(jié)果

2.1兩組研究對象心、肺功能變化比較從表1中可以看出，病例組研究對象心功能各項(xiàng)指標(biāo)明顯低于正常對照組。病例組130例患者中，有103例心功能指標(biāo)異常，占病例組研究對象的79.23%，而E/A異常率最高。病例組與正常對照組相比，LADd增厚，A峰升高，EF、E 峰、E/A降低，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

與正常對照組相比，病例組肺功能各項(xiàng)參數(shù)明顯降低；病例組130例患者中，有88例肺功能指標(biāo)異常，占病例組研究對象的67.69%。而其中PEF異常率最高。病例組肺功能各項(xiàng)指標(biāo)明顯低于對照組，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組研究對象外周血BTLA 及氧化應(yīng)激指標(biāo)、細(xì)胞因子、炎癥指標(biāo)的變化從表2中可以看出，與對照組相比，病例組研究對象外周血BTLA+、CD19+、CD24+、CD19+BTLA+、CD24+BTLA+在占淋巴細(xì)胞的比例明顯低于對照組，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。病例組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)ROS、MDA在外周血中的水平升高明顯，抗氧化指標(biāo)SOD、TAOC在外周血中的水平降低明顯，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比，病例組患者炎癥指標(biāo)Hs-CRP、ESR和細(xì)胞因子TNF-α、IL-17升高明顯，而細(xì)胞因子IL-4、IL-35明顯降低，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)

2.3RA患者心肺功能的變化與氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)及BTLA的相關(guān)性分析

2.3.1心功能與氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)及BTLA的相關(guān)性分析從表3中可以看出，心功能指標(biāo)EF 與CD24+細(xì)胞和CD19+CD24+細(xì)胞的相關(guān)系數(shù)分別為-0.353及-0.457，具有負(fù)相關(guān)性，與ROS的相關(guān)系數(shù)為0.459，具有正相關(guān)性。心功能指標(biāo)FS與CD24+細(xì)胞、CD19+CD24+細(xì)胞的相關(guān)系數(shù)為-0.395和-0.421，具有負(fù)相關(guān)性；A峰與CD19+cell 的相關(guān)系數(shù)為0.423，具有正相關(guān)性，E/A與BTLA 的相關(guān)系數(shù)為0.393，具有明顯的正相關(guān)性； SV 與MDA、SOD 呈正相關(guān)。

表1兩組心、肺功能的變化

Tab.1Change of heart and lung function between two groups

IndicatorsExperimentalgroup(130)Controlgroup(50)tPLADd(mm)28.367±3.01925.386±2.7814.944<0.01LVPWTD(mm)8.135±0.3617.881±0.3623.471<0.01RVDd(mm)19.132±2.10317.601±2.0713.604<0.01LVDd(mm)45.736±6.52342.762±2.8572.3570.025IVSTD(mm)8.253±0.8758.012±1.1921.2640.216SV(%)62.261±10.09362.365±7.953-0.0530.958EF(%)62.736±6.17267.249±1.976-3.9500.0004FS(%)34.010±3.93137.511±1.196-4.816<0.01A(m/s)97.35±21.82363.86±12.7958.078<0.01E(m/s)72.53±12.34292.29±18.483-7.133<0.01E/A0.739±0.0391.522±0.339-25.866<0.01FVC(L)2.712±0.5524.126±1.013-10.559<0.01FEV1(L)1.936±0.5473.529±0.837-12.879<0.01FEV1/FVC(%)72.553±16.16583.852±2.893-3.806<0.01PEF(L/min)192.363±72.396425.712±101.972-16.340<0.01

表2RA 患者外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)、細(xì)胞因子、炎癥指標(biāo)的變化

Tab.2Change of oxidative stress index,cytokines and inflammatory biomarkers in peripheral blood for patients with RA

IndicatorsExperimentalgroup(130)Controlgroup(50)tPBTLA+cell2.513±0.8827.131±0.562-27.386<0.01CD19+cell4.376±2.1725.893±1.283-3.6750.0009CD24+cell1.647±1.2112.576±1.163-3.1850.0006CD19+CD24+(%)23.976±12.05121.876±6.3810.9230.363CD19+BTLA+(%)96.176±4.16398.513±6.503-2.4650.019CD24+CD19+(%)86.631±9.49397.103±3.869-5.918<0.01CD24+BTLA+(%)93.272±5.38298.396±0.835-5.188<0.01MDA(μmol/L)4.532±1.1632.647±0.1238.845<0.01ROS(μg/ml)3.526±0.3262.716±0.09113.459<0.01SOD(U/ml)82.353±21.716162.68±45.6521.716<0.01TAOC(μmol/ml)2.826±0.3263.131±0.537-14.315<0.01IL-17(pg/ml)21.256±2.21613.413±0.71619.115<0.01IL-4(pg/ml)12.017±1.63119.462±1.432-23.056<0.01IL-35(pg/ml)41.791±4.63269.185±6.183-27.305<0.01Hs-CRP/(mg/L)10.366±2.7211.953±0.82616.722<0.01TNF-α(pg/ml)25.139±1.63314.216±0.93635.269<0.01ESR(mm/h)25.471±13.3829.203±3.5176.591<0.01RF(U/ml)216.973±153.6153.198±2.5367.601<0.01

表3RA 患者心功能與氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)及BTLA的相關(guān)性分析

Tab.3Correlation of cardiac function and index of oxidative stress ,BTLA in patients with RA

IndicatorsEF(%)SV(%)FS(%)E(m/s)A(m/s)E/ABTLA+cell0.152-0.0790.1290.0130.0150.3931)CD19+cell-0.036-0.077-0.0510.2480.4261)0.018CD24+cell-0.3531)-0.023-0.3951)0.2750.3460.057CD19+CD24+-0.4571)0.115-0.4211)0.1630.331-0.058ROS(ng/ml)0.4592)0.1930.0470.017-0.1820.091MDA(nmol/L)0.2380.5451)0.275-0.0160.088-0.082SOD(U/ml)0.1570.4341)0.076-0.0280.003-0.167TAOC(pg/ml)0.043-0.197-0.0030.4261)0.1940.244

Note：1)P<0.05；2)P<0.01.

表4RA患者肺功能與BTLA、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、炎性指標(biāo)等的相關(guān)性分析

Tab.4Correlation of lung function and index of BTLA,oxidative stress,cytokines,inflammatory biomarkers in patients with RA

IndicatorsFVC(L)FEV1(L)FEV1/FVC(%)PEF(L/min)BTLA+cell0.5132)0.321-0.2090.182CD19+cell0.1320.2280.2510.132CD24+cell0.2520.3410.3310.141CD19+CD24+(%)0.5962)0.5352)0.2280.376CD24+BTLA+(%)-0.4512)-0.4612)-0.231-0.329MDA(nmol/L)-0.131-0.3582)-0.317-0.4511)ROS(ng/ml)-0.018-0.0920.103-0.4231)SOD(u/ml)0.3150.5112)0.4591)0.5472)TAOC(pg/ml)0.3910.4661)0.3070.4821)IL-4(pg/ml)0.2820.5192)0.4411)0.6432)IL-35(pg/ml)0.1290.3330.4081)0.4521)IL-17(pg/ml)-0.152-0.141-0.5262)-0.4171)TNF-α(pg/ml)-0.3512)-0.171-0.053-0.211ESR(mm/h)-0.5332)-0.4372)-0.9532)-0.8632)Hs-CRP/(mg/L)-0.376-0.259-0.8512)-0.7512)

Note：1)P<0.05；2)P<0.01.

2.3.2肺功能與氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)、BTLA、細(xì)胞因子及炎癥因子的相關(guān)性分析從表4中可以看出，評估肺功能的各項(xiàng)參數(shù)均與Hs-CRP及ESR呈明顯的負(fù)相關(guān)；肺功能參數(shù)FVC 與BTLA及CD19+CD24+的相關(guān)系數(shù)0.513和0.596，具有明顯正相關(guān)性，與CD24+BTLA+、TNF-α的相關(guān)系數(shù)為-0.451和-0.351，呈明顯負(fù)相關(guān)性；參數(shù)FEV1 與CD19+CD24+、TAOC、IL-4 的相關(guān)系數(shù)分別為0.535、0.466及0.519，呈明顯正相關(guān)性，與CD24+BTLA+、MDA的相關(guān)系數(shù)為-0.461和-0.358，呈明顯負(fù)相關(guān)性；PEF 與SOD、TAOC、IL-4、IL-35的相關(guān)系數(shù)分別為0.547、0.482、0.643及0.452，呈明顯正相關(guān)性，與MDA、ROS、IL-17 的相關(guān)系數(shù)為-0.451、-0.423及-0.417，呈明顯負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。

3　討論

RA患者心、肺功能損傷相對隱匿，而在出現(xiàn)癥狀時，心、肺功能已經(jīng)損傷到影響生活質(zhì)量。有學(xué)者研究表明，關(guān)節(jié)炎大鼠的心肺功能損傷與NF-κB/TNF-α、TGF-β1/Smads 通路的表達(dá)不平衡有明顯的相關(guān)性[5]。說明TNF-α炎癥因子及NF-κB 介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)參與了大鼠心肺功能的損傷過程。有學(xué)者研究顯示，免疫炎癥反應(yīng)能夠造成心肌損傷，心臟瓣膜發(fā)生關(guān)閉不全等病理變化，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)功能受損，加上長期應(yīng)用免疫抑制藥物心血管事件的發(fā)病率相對較高[6，7]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RA發(fā)生后，動脈粥樣硬化的發(fā)病速度開始加速，并且隨著病情的進(jìn)展，病情不斷加重[8]。另有研究顯示類風(fēng)濕患者心肌功能受損主要是由于左心室舒張功能下降，室壁增厚，順應(yīng)性降低，患者自覺心悸、胸悶[9]。本研究顯示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，超聲心動圖首先表現(xiàn)為左心室的舒張功能下降，其次是主動脈瓣和二尖瓣關(guān)閉不全，最后是心肌的收縮功能，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心肌的收縮功能影響相對不明顯。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的免疫炎癥反應(yīng)對肺部氣道、肺泡、肺間質(zhì)和肺血管也有影響，導(dǎo)致肺部毛細(xì)血管床減少，造成支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)出現(xiàn)纖維化及肺動脈高壓等病理改變，肺部影像學(xué)顯示磨玻璃樣及網(wǎng)格狀影像[10]。另外，氧化應(yīng)激在肺功能損傷方面也有重要的作用，大量的氧自由基及氧化劑能夠直接損傷肺、呼吸道，造成氣道高反應(yīng)及細(xì)胞損傷，內(nèi)源性的炎癥及微循環(huán)中出現(xiàn)的大量中心粒細(xì)胞被激活后釋放出大量的ROS，導(dǎo)致組織氧化損傷[11]。

BTLA是眾多學(xué)者關(guān)注較多的共協(xié)同刺激分子，是腫瘤壞死因子受體家族中的一員[12],其配體是皰疹病毒侵入介質(zhì)(Herpesvirus-entry mediator，HVEM)。BTLA/HVEM兩者相互交聯(lián)后產(chǎn)生起負(fù)性作用的共刺激信號，使T淋巴細(xì)胞核和B淋巴細(xì)胞相互作用而使B細(xì)胞產(chǎn)生抗體下調(diào)。類風(fēng)濕因子和抗瓜氨酸蛋白抗體主要由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，B 淋巴細(xì)胞的增殖和活化在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病發(fā)展過程中起著重要的作用[13]。本研究采用CD19+和CD24+標(biāo)記探討B(tài)TLA對B淋巴細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示RA患者BTLA的表達(dá)均呈下降狀態(tài)。

近年來有學(xué)者研究表明，氧化平衡系統(tǒng)在RA患者的發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用[14，15]。SOD是一種能夠?qū)Ⅲw內(nèi)的氧自由基清除掉的重要的抗氧化酶；TAOC間接地反映了機(jī)體清除氧自由基的能力；ROS 是一種活性氧自由基，是器官的氧化過剩引起的；MDA是機(jī)體受到氧化自由基攻擊后形成的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，其水平間接反映機(jī)體氧化攻擊的程度。當(dāng)機(jī)體免疫力低下時，抗氧化酶減少，抗氧化能力減弱，氧自由基過量產(chǎn)生，造成ROS水平升高[16]，本研究結(jié)果也顯示，與正常對照組相比，RA患者ROS、MDA升高，而SOD、TAOC 降低。

RA患者體內(nèi)IL-4、IL-17及IL-35等細(xì)胞因子還存在著失衡現(xiàn)象，即促炎因子在血液中的水平上升，而抑炎因子出現(xiàn)下降，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生。TNF-α能促進(jìn)軟骨細(xì)胞及滑膜細(xì)胞合成，從而引起骨質(zhì)細(xì)胞遭到破壞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程的進(jìn)展[17]。IL-4能夠保護(hù)軟骨細(xì)胞免受降解作用[18]，抑制巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子(TNF-α等)的分泌，降低細(xì)胞毒性作用。IL-17與TNF-α具有協(xié)同刺激作用，從而增大炎癥反應(yīng)的范圍，促進(jìn)滑膜細(xì)胞增生[19]。IL-35 是近年來眾多學(xué)者研究較多的新型抗炎因子，是自身免疫性疾病治療的新的研究靶點(diǎn)[20]，對RA患者機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞及IL-17的水平重要的影響。本研究結(jié)果顯示，RA患者促炎癥細(xì)胞因子IL-17和TNF-α水平明顯升高；而抑制抑炎類因子IL-4、IL-35 值顯著降低。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，心功能指標(biāo)EF 與CD24+細(xì)胞和CD19+CD24+細(xì)胞具有負(fù)相關(guān)性，與ROS具有正相關(guān)性。心功能指標(biāo)FS 與CD24+細(xì)胞、CD19+CD24+細(xì)胞具有負(fù)相關(guān)性；A峰與CD19+細(xì)胞具有正相關(guān)性，E/A與BTLA具有明顯的正相關(guān)性； SV 與MDA、SOD 呈正相關(guān)；評估肺功能的各項(xiàng)參數(shù)均與Hs-CRP及ESR呈明顯的負(fù)相關(guān)；肺功能參數(shù)FVC 與BTLA及CD19+CD24+具有明顯正相關(guān)性，與CD24+BTLA+、TNF-α具有明顯負(fù)相關(guān)性；參數(shù)FEV1 與CD19+CD24+、TAOC、IL-4 具有正相關(guān)性，與CD24+BTLA+、MDA呈明顯負(fù)相關(guān)性；PEF 與SOD、TAOC、IL-4、IL-35呈明顯正相關(guān)性，與MDA、ROS、IL-17 呈明顯負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。這說明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心、肺功能的降低與氧化應(yīng)激反應(yīng)不平衡及體液免疫失衡有明顯的相關(guān)性。

總之，RA氧化應(yīng)激失衡及細(xì)胞免疫失調(diào)貫穿于心肺功能損傷的整個過程，因此，在臨床上治療RA患者關(guān)節(jié)癥狀的同時，要探討如何恢復(fù)機(jī)體氧化還原穩(wěn)態(tài)，以上調(diào)BTLA水平，活化B、T細(xì)胞，從而抑制免疫炎癥反應(yīng),降低心肺功能損傷。

[1]縱瑞凱,劉健.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)外病變研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2010,22(9):833-836.

[2]Gochuico BR.Potential pathogenesis and clinical aspects of pulmonary fibrosis associated with rheumatoid arthritis [J].Am J Med Sci,2001,321(1):83-88.

[3]Daniel A,Tuhina N,Alan JS.2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria[J] Arthritis Rheum,2010,62(9):2569-2581.

[4]Prevoo ML,VantHof MA,Kuper HH,etalModified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts Development and valid-ation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,1995,38(1):315-324.

[5]黃傳兵,萬磊,劉健,等.佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠心肺功能損傷與NF-κBp65/TNF-α、TGF-β1/Smads 信號通路激活的相關(guān)性研究[J].免疫學(xué)雜志,2014,30(5):382-386.

[6]王金萍,曹云祥,朱艷.以彩色多普勒超聲檢測68 例RA 患者心功能的研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2010,22(9):789-792.

[7]吳常達(dá).老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心功能變化臨床分析[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2012,24(5):516-518.

[8]Del Rincon I,O′Leary DH,Freeman GL,etal.Acceleration of atherosclerosis during the course of rheumatoid arthritis[J].Atherosclerosis,2007,195(2):354-360.

[9]劉健,曹云祥,朱艷.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心功能變化及相關(guān)性分析[J].中國臨床保健雜志,2011,14(6):575-579.

[10]Hisham MH,Ashraf AE,Waleed RA,etal.Pulmonary involvement in early rheumatoid arthritis patients [J].Clin Rheumatol,2011,30(2):217-221.

[11]劉和亮,趙金垣.氧化應(yīng)激和肺損傷[J].中國職業(yè)醫(yī)學(xué),2002,29(5):49-51.

[12]Sedy JR,Gavrieli M,Potter KG,etal.B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator[J].Nat Immunol,2005,6(1):90-98.

[13]張玲玲,魏偉.BAFF/BAFF-R 通過PI3K/Akt/mTOR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)B 淋巴細(xì)胞功能在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的意義[J].中國藥理學(xué)通報,2010,26(7):847-850.

[14]Abbas M,Monireh M.The role of reactive oxygen species in immunopathogenesis of rheumatoid arthritis [J].Iran J Allergy Asthma Immunol,2009,7(4):195-202.

[15]蔡文燦,王海,高玲,等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血漿氧化還原物水平的測定[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2005,25(6):749-750.

[16]王沛堅,施旭光.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗氧化治療展望[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2006,6(3):39-42.

[17]Jian L,Yue S.How does Chinese medicine target cytokineimbalance in rheumatoid arthritis [J].Chin J Integr Med,2013,19(11):874-880.

[18]Skapenko A,Leipe J,Lipsky PE,etal.The role of the T cell in autoimmune inflammation [J].Arthritis Res Ther,2005,7(Suppl 2):S4-S14.

[19]Sylvester J,Liacini A,Li WQ,etal.Interleukin-17 signal transduction pathways implicated in inducing matrix metalloproteinase -3,-13 and aggrecanase -1 genes in articular chondrocytes[J].Cell Signal,2004,16(4):469-476.

[20]陳爽,鞠曉紅,鄭文彧,等.IL-35 與人類疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].免疫學(xué)雜志,2014,30(7):645-649.

[收稿2015-10-22修回2016-02-16]

(編輯許四平)

Correlation between changes of cardiopulmonary function in patients with RA and oxidative stress indices and peripheral blood lymphocyte attenuation factor

CHEN Xiao-Qing,YANG You-Hua,YANG Rong,LIU Yu-Wei,ZHOU Guo-Yong,QIU Wen-Hong.

Department of Basic Medicine of Jianghan University,Wuhan 430056，China

Objective:To study the changes of cardiopulmonary function in patients with rheumatoid arthritis,and to analyze the correlation between the changes ofcardiopulmonary function with oxidative stress and the peripheral blood lymphocyte attenuation factor.Methods: 130 cases of patients with rheumatoid arthritis were studied as case group,and 50 cases of healthy persons were studied as normal control group.Detected the heart function parameters of two groups,which contained EF%,SV%,FS%,E A,E/A; lung function parameters of FVC,FEV1,MVV,PEF; B and T lymphocyte attenuation factor expression and activation level.Peripheral Cytokine(IL-17 and TNF-α,IL-4,IL-35) and oxidative stress index (ROS,MDA,SOD,TAOC) were detected by enzyme linked immunosorbent assay .Results: The indexes of cardiac function in the case group were significantly lower than that in the control group.103 cases had abnormal cardiac function index in the case group,which accounted for 79.23% of the case group,while the E/A had the highest abnormal rate.The case group had thickening of LADd,increasing of peak A,decreasing of EF,E peak and E /A,than the normal control group,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with normal control group,pulmonary function parameters were significantly lower in case group.88 cases of case group had abnormal pulmonary function,accounting for 67.69% of the case group.Among them,the abnormal rate of PEF was the highest.Pulmonary function indexes of case group was significantly lower than that of the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).Correlation analysis showed that the correlation coefficient of cardiac function indexes EF with CD24+cells and CD19+CD24+cells were respectively -0.353 and -0.457,which had negative correlation,with ROS the correlation coefficient was 0.459,which had positive correlation.The correlation coefficient of the cardiac function indexes in FS with CD24+cells,and CD19+CD24+cells was -0.395 and -0.421,which had negative correlation; the correlation coefficient of peak A and CD19+cell was 0.423,which had positive correlation;the correlation coefficient of E/A and BTLA was 0.393,which had obvious positive correlation.SV and MDA,SOD were positively correlated.The parameters of lung function with hs-CRP and ESR had significantly negative correlation.The correlation coefficient of lung function parameters FVC with BTLA and CD19+CD24+were 0.513 and 0.596,which had a significant positive correlation,with the correlation coefficient and CD24+BTLA+,TNF-α were -0.451 and -0.351,which had significantly negative correlation.The correlation coefficients of FEV1 with CD24+CD19+,TAOC and IL-4 were 0.535,0.466 and 0.519,which showed a positive correlation,with CD24+BTLA+,MDA were -0.461 and -0.358,which had significantly negative correlation.The correlation coefficient of PEF with SOD,TAOC,IL-4,IL-35 were 0.547,0.482,0.643 and 0.452,which had significantly positive correlation,with MDA,ROS,IL-17 were -0.451,-0.423 and -0.417,which had a significant negative correlation (P<0.05).Conclusion: RA imbalance of oxidative stress and cell immune disorders which runs through the whole process in the heart and lung injury.Therefore,in clinical treatment,treatment of joint symptoms in RA patients needs restore the body′s redox homeostasis,in order to increase the level of BTLA,activate B cell and,T cell,thereby inhibiting immune and inflammatory response,reducing the heart and lung function impairment.

Rheumatoid arthritis;Cardiopulmonary function;B,T lymphocyte attenuation factor;Oxidative stress

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.027

陳曉青(1975年-)，女，高級實(shí)驗(yàn)師，主要從事醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方面研究。

及指導(dǎo)教師：邱文洪(1970年-)，男，博士，副教授，主要從事炎癥與腫瘤免疫方面研究。

R392

A

1000-484X(2016)09-1364-05