徐　飛　崔文強(qiáng)　董競(jìng)成

(1 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海，200040； 2 復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海，200040；3 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)系，上海，200032)

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川芎嗪治療特發(fā)性肺纖維化臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

徐飛1,2崔文強(qiáng)3董競(jìng)成1,2

(1 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海，200040； 2 復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海，200040；3 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)系，上海，200032)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)川芎嗪治療特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)的臨床療效。方法：系統(tǒng)檢索川芎嗪治療IPF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截至2015年3月，研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦方法學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最后納入7項(xiàng)RCT研究，388例患者，試驗(yàn)組207例，對(duì)照組181例。Meta分析顯示：在改善臨床總有效率方面RR=1.22，95%CI[1.08，1.39]，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；在提高PaO2方面MD=6.20，95%CI[0.45，11.95]，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。未見不良反應(yīng)。結(jié)論：川芎嗪用于治療IPF可能具有一定的療效，但是安全性尚不明確，仍需進(jìn)行大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

川芎嗪；IPF；臨床療效；Meta分析；間質(zhì)性肺疾病

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，簡(jiǎn)稱“IPF”)是一種慢性、進(jìn)行性、不可逆性、原因不明、主要發(fā)生在老人及病理/影像學(xué)特點(diǎn)為普通型間質(zhì)性肺炎(Usual Interstitial Pneumonia，UIP)的最常見的間質(zhì)性肺疾病，也是最嚴(yán)重的間質(zhì)性肺疾病之一，常伴有干咳、進(jìn)行性呼吸困難等癥狀。美國IPF發(fā)病率和患病率分別為6.8～16.3/10萬和14～42.7/10萬[1]；意大利分別為25.6～31.6/10萬、7.5～9.3/10萬[2]；英國患病率為15～25/10萬[3]。雖然相比于心血管疾病其發(fā)病率和患病率略低，但是在過去的30年里其發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)，并且IPF預(yù)后差，死亡率高，確診后平均存活2～3年，5年生存率僅為20%左右，在英國每年大約有3000人死于IPF。目前常用的治療方法是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑、抗炎、抗纖維化、抗氧化、抗凝血、干細(xì)胞、肺移植等治療[4]，目前為止只有吡啡尼酮能夠減緩肺功能下降，但其具有胃腸道和皮膚過敏等不良反應(yīng)且價(jià)格昂貴。2015年特發(fā)性間質(zhì)性肺炎診斷和治療指南指出，除肺移植外，沒有證據(jù)證實(shí)哪一種藥物能夠有效地治療IPF，雖然指南推薦吡非尼酮和尼達(dá)尼布，但兩者副作用較大，價(jià)格昂貴且未在中國推廣使用[5]。此外，抗肺纖維化藥物市場(chǎng)年增長(zhǎng)率高達(dá)25.1%，預(yù)計(jì)2016年全球?qū)⑦_(dá)到3.48億美元[6]。因此，積極尋找能有效抗肺纖維化、不良反應(yīng)較少、安全可靠的藥物，具有十分重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

中醫(yī)認(rèn)為，IPF歸為“肺痿”“肺痹”，歸屬為“咳嗽”“喘證”“痰飲”等亦為常見?！督饏T要略.肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治第七》最早提出肺萎的病名，“熱在上焦者，因咳為肺萎”，是由肺氣虛弱，無力主氣，或氣不布津而致的以咳吐濁唾涎沫為主癥的一類疾病，多因先天稟賦不足，加之后天失養(yǎng)，陽氣素虛，導(dǎo)致肺氣不足，脾失健運(yùn)，腎失溫煦，痰瘀內(nèi)生，阻滯于肺而形成。肺腎虧虛是為本，痰瘀互結(jié)是為標(biāo)，而瘀貫穿整個(gè)病理過程，活血化瘀必不可少。而川芎“辛香走竄而行氣，活血祛瘀以止血，上行頭目而祛風(fēng)，下入血海以調(diào)經(jīng)，并外徹皮毛，旁通四肢，為血中之氣藥”，具有活血化瘀、行氣散結(jié)的功效。川芎嗪，是川芎的提取物之一，廣泛應(yīng)用于心腦血管、腫瘤、血液、婦科、周圍血管等疾病，最近幾年其在纖維化領(lǐng)域的應(yīng)用也頗受關(guān)注。本研究收集所有關(guān)于川芎嗪治療IPF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法客觀評(píng)價(jià)川芎嗪治療IPF的有效性，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)選擇川芎嗪治療IPF的RCT。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)或美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)/日本呼吸學(xué)會(huì)/拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)等制定的國內(nèi)外公認(rèn)的權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)，其性別、年齡、種族、國籍均不限。干預(yù)措施：在常規(guī)基礎(chǔ)治療上，對(duì)照組給予其他藥物治療，試驗(yàn)組給予川芎嗪治療或者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予川芎嗪治療。川芎嗪的劑量、劑型、給藥途徑和方法均不限。

1.3結(jié)局指標(biāo)1)總體治療效果；2)肺功能；3)動(dòng)脈血?dú)夥治觯?)不良反應(yīng)。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；2)使用川芎嗪以外的其他中藥；3)重復(fù)發(fā)表的文章；4)研究存在明顯錯(cuò)誤的文章。

1.5檢索策略檢索范圍：1)PubMed；2)Web of science；3)中國知網(wǎng)(CNKI)；4)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)；5)萬方數(shù)據(jù)庫；6)中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。文獻(xiàn)語種只限于中、英文。檢索日期截至2015年3月。

1.6資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)團(tuán)隊(duì)根據(jù)具體情況，自行制定資料提取表，2位研究者分別根據(jù)提取表，提取納入研究的相關(guān)資料，若有意見分歧，再有第3位研究者決定。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具RevMan5.3對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，從以下6個(gè)方面：1)是否采用隨機(jī)分配方法；2)是否采用分配隱藏；3)是否采用盲法；4)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；5)是否選擇性報(bào)道結(jié)果；6)是否有其他偏倚來源(基線是否一致)。對(duì)于每一項(xiàng)研究，均根據(jù)以上6項(xiàng)做具體描述。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)。二分類資料和計(jì)量資料兩者均采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及其95% CI為分析統(tǒng)計(jì)量。采用Q統(tǒng)計(jì)量法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2評(píng)估異質(zhì)性大?。寒?dāng)I2≤50%，P>0.10時(shí)，說明各研究結(jié)果不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2>50%，P≤0.10，說明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若有臨床異質(zhì)性可根據(jù)其來源做亞組分析或是敏感性分析，若異質(zhì)性過大，則行描述性分析。此外。對(duì)于無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即P>0.5的結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，無法合并的指標(biāo)采用描述性方法。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果初步檢索出25篇文獻(xiàn)，經(jīng)過多重篩選，最終納入7篇文獻(xiàn)，具體檢索流程見圖1。最終納入388例患者，其中試驗(yàn)組207例，對(duì)照組181例。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1總體有效情況的Meta分析6項(xiàng)研究以總體治療效果為結(jié)果，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=18%,P=0.29)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，川芎嗪在治療IPF方面RR=1.22，95%CI[1.08，1.39]，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，見圖2。

2.3.2動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2提高值的Meta分析2項(xiàng)研究以PaO2改善情況為結(jié)局，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.62)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，川芎嗪在提高PaO2方面MD=6.20，95%CI[0.45，11.95]，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)，見圖3。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

圖2　總體有效情況的Meta分析

圖3　PaO2提高值的Meta分析

研究隨機(jī)分配方法隱蔽分組盲法數(shù)據(jù)完整性選擇性報(bào)告研究結(jié)果基線一致歐陽修河1998未提及未提及未提及完整無不清楚盧鳳岐2003未提及未提及未提及完整無是楊秀芝2004隨機(jī)未提及未提及完整無是王望平2007隨機(jī)未提及未提及完整無是黃燕玲2010隨機(jī)未提及未提及不完整無是白數(shù)培2010隨機(jī)未提及未提及完整無不清楚王緹2013隨機(jī)未提及未提及完整無不清楚

表2　方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4敏感性分析敏感性分析采用改變合并效應(yīng)量統(tǒng)計(jì)分析模型的方式進(jìn)行，結(jié)果顯示總體治療效果和PaO2提高值合并效應(yīng)量的結(jié)果未發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變，即換用隨機(jī)效應(yīng)模型后結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007和P=0.03)，提示原結(jié)果穩(wěn)定。

2.5倒漏斗圖分析對(duì)以總體治療效果為結(jié)局的6項(xiàng)研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示倒漏斗圖不對(duì)稱，見圖4。這與納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低和樣本量小有關(guān)。

圖4　倒漏圖分析

2.6不良反應(yīng)納入研究的7項(xiàng)RCT中，只有1[9]項(xiàng)研究報(bào)道不良反應(yīng)——激素組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，川芎嗪組無不良反應(yīng)，其他文獻(xiàn)均未提及。

3　分析

3.1臨床療效分析Meta分析結(jié)果顯示：川芎嗪可以有效地提高IPF臨床療效，提高動(dòng)脈PaO2，并且結(jié)果穩(wěn)定。

3.2局限1)關(guān)于川芎嗪治療IPF的RCT文獻(xiàn)甚少，并且大多數(shù)方法學(xué)不規(guī)范，隨機(jī)方法、盲法、隱藏等均未具體說明；2)所有研究均未隨訪，1項(xiàng)研究[11]結(jié)果缺失2人，但未描述，文獻(xiàn)報(bào)道質(zhì)量不高；3)大多數(shù)研究只對(duì)臨床總有效情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，評(píng)價(jià)指標(biāo)單一，結(jié)果評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，3項(xiàng)研究[7,12-13]研究對(duì)象基線是否一致也未說明，因此臨床異質(zhì)性較大；4)大多數(shù)未對(duì)HRCT、DLCO、PaO2、PaCO2、FEV1、FVE1%等重要觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析，使得川芎嗪臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)單一，臨床療效結(jié)果讓人質(zhì)疑；5)納入的RCT大多數(shù)未對(duì)川芎嗪的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，所以川芎嗪治療IPF的安全性尚不清楚。

4　討論

IPF是一種進(jìn)行性加重的肺纖維化疾病，發(fā)病率一直成增高趨勢(shì)，死亡率也居高不下，但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也沒有有效的治療方法。中醫(yī)藥由于其多環(huán)節(jié)、多層面、多靶點(diǎn)、多模式的調(diào)節(jié)作用，對(duì)于治療復(fù)雜疾病具有顯著優(yōu)勢(shì)，在治療IPF方面，也彰顯出不可估量和潛在優(yōu)勢(shì)，例如疏欣楊等發(fā)現(xiàn)肺痿沖劑方治療肺腎兩虛,氣虛血瘀證IPF，可顯著改善患者臨床癥狀、改善肺彌散功能、延緩蜂窩肺進(jìn)展、改善生活質(zhì)量及活動(dòng)耐力等。

關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為，多種細(xì)胞、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、促纖維化因子等參與IPF發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，包括肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞(Fibroblast，F(xiàn)B)、巨噬細(xì)胞以及TGF-β1、TNF-α、CTGF、PDGF、IL-6、IL-8和IL-10等[14-17]。這些細(xì)胞與因子之間相互作用，引起肺部微環(huán)境改變，進(jìn)而誘發(fā)纖維化病理進(jìn)展。TGF-β1是IPF發(fā)病機(jī)制中一種重要的促纖維因子，不但可促進(jìn)間充質(zhì)基因表達(dá)，通過轉(zhuǎn)錄因子SNAI和TWIST促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，還可通過Smad3通路誘導(dǎo)纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，以及通過激活間質(zhì)細(xì)胞和誘導(dǎo)上皮細(xì)胞形成纖維細(xì)胞的方式促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分泌[18-19]。而研究發(fā)現(xiàn)[20]，川芎嗪注射液能夠降低博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠血清及肺組織中TGF-β1表達(dá)，降低肺組織增生程度。TNF-α可通過增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的功能，刺激其產(chǎn)生超氧化物，釋放溶酶體酶，介導(dǎo)其他炎癥因子和細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，促進(jìn)FB增殖，誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞分泌大量膠原蛋白，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展[21]。而劉巨源等[22]發(fā)現(xiàn)，川芎嗪不但可以減少BALF中中性粒細(xì)胞數(shù)目，還可以抑制肺泡巨噬細(xì)胞釋放TNF-α，從而達(dá)到防治肺纖維化的作用。川芎嗪還可通過抑制CTGF表達(dá)從而抑制膠原沉積，通過調(diào)節(jié)MMP-1、MMP-9和MMP-2的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)自由基水平從而減輕自由基對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)的氧化損傷，通過抑制α1(I)前膠原mRNA表達(dá)，從而發(fā)揮治療肺纖維化的作用[23-26]。除此以外，崔娜等發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能調(diào)節(jié)肺纖維化大鼠體內(nèi)自由基水平，減輕自由基對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)的氧化損傷，對(duì)特發(fā)性肺纖維化起到防治作用[27]。通過以上，我們可以看出，川芎嗪通過多途徑、多靶點(diǎn)作用于IPF。

本項(xiàng)研究得出，川芎嗪可改善肺功能，有效治療IPF，川芎嗪聯(lián)合氨溴索可以明顯改善患者臨床癥狀、體征及肺功能，提高臨床總有效率，減少激素的使用，同時(shí)可減輕激素帶來的不良反應(yīng)[28-29]。但本研究發(fā)現(xiàn)，大部分試驗(yàn)使用的川芎嗪主要為注射液，劑量120～800 mg/d，對(duì)于川芎嗪片的臨床藥效研究尚欠缺，而中醫(yī)講究重視“理法方藥”，所以川芎嗪治療IPF的劑型和劑量也需進(jìn)一步明確，以探索出最佳治療方案。此外，研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)、中醫(yī)證候積分、6 min步行試驗(yàn)、肺功能中TLC%、DLCO%、血?dú)夥治鲋蠵O2、血沉、杵狀指是IPF患者預(yù)后的影響因素，在臨床上川芎嗪是否可通過改善以上指標(biāo)而發(fā)揮作用，這也值得臨床深入研究，進(jìn)一步明確川芎嗪臨床療效。同時(shí)，目前關(guān)于川芎嗪治療IPF的研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，但是研究還是相對(duì)較少，并不充分，有關(guān)臨床研究也非常匱乏，因此本次納入研究的文獻(xiàn)較少，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量也不高，研究結(jié)果也值得商榷，這亟待方法學(xué)科學(xué)的、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒋髽颖?、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證，也需一定研究切入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明其藥理和作用機(jī)制。

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(2015-05-29收稿責(zé)任編輯：張文婷)

Efficacy of Ligustrazine Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis：a Systematic Review

Xu Fei1,2,Cui Wenqiang3,Dong Jingcheng1,2

(1 Department of Integrative Medicine，Huashan Hospital of Fudan University，Shanghai，China; 2 Institute of IntegratedTraditionalandWesternMedicineofFudanUniversity，Shanghai，China; 3DepartmentofIntegrativeMedicine，ShanghaiMedicalCollegeofFudanUniversity，Shanghai，China)

Objective:To systematically assess clinical efficacy of Ligustrazine treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis.Methods:Randomized controlled trials of Ligustrazine treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis were selected with the deadline for March 2015.The researchers extract information according to inclusion and exclusion criteria and the risk of bias of included trials was assessed according to criteria recommended by Cochrane handbook for systematic reviews of interventions.Statistical analyses were performed by Review Manager 5.3 software.Results:7 qualified trials involving 388 participants were included.Meta-analysis indicated that Ligustrazine can improve treatment rate(RR=1.22，95%CI[1.08，1.39])and level of PaO2(MD=6.20，95%CI[0.45，11.95]).Conclusion:Current evidence indicates that Ligustrazine may have certain curative effects in treating IPF，but security is not yet clear，however，we still need a large sample，multi-center，high quality clinical RCT.

Ligustrazine；IPF；Clinical efficacy；Meta-analysis;Interstitial lung disease

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：81173390)

董競(jìng)成(1959—)，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師，“973”項(xiàng)目首席科學(xué)家，復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所所長(zhǎng)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科主任、教育部高等學(xué)校中西醫(yī)結(jié)合類教學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)副主任委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)理事兼呼吸病專業(yè)委員會(huì)主任委員、國家臨床重點(diǎn)?？?肺病科)負(fù)責(zé)人、國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)(中醫(yī)老年病)負(fù)責(zé)人、國家中醫(yī)藥管理局“十二五”呼吸病重點(diǎn)?？茀f(xié)作組大組長(zhǎng)兼主攻病種哮病協(xié)作分組組長(zhǎng)，研究方向：肺部疾病及腫瘤和老年病，E-mail：jcdong2004@126.com

R563；R285.6

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.043