范思洋綜述，樊曉寒審校

左心室受累的致心律失常心肌病研究進(jìn)展

范思洋綜述，樊曉寒審校

目前在臨床上發(fā)現(xiàn)致心律失常右心室心肌病中有許多合并累及左心室的病例，還有部分單純累及左心室的致心律失常心肌病。左心室受累的致心律失常性心肌病流行病學(xué)研究不多，臨床特征主要表現(xiàn)為左心室起源的室性心律失常，早期可能只有心電學(xué)的改變，左心室結(jié)構(gòu)無(wú)明顯異常，磁共振檢查可見(jiàn)左心室延遲增強(qiáng)等影像學(xué)異常，臨床預(yù)后比單純累及右心室更差，心原性猝死發(fā)生率高。左心室受累的致心律失常心肌病的致病突變基因同樣以編碼橋粒蛋白的基因突變?yōu)橹?，但其不同于右心室心肌病（常?jiàn)突變基因PKP2），DSP基因是其最常見(jiàn)的突變基因。

綜述；心肌疾病；心律失常，心性

近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，不僅只有單純致心律失常右心室心肌?。ˋRVC），還有同時(shí)或單純累及左心室的致心律失常心肌?。?］。2011年由美國(guó)心律協(xié)會(huì)（HRS）和歐洲心律學(xué)會(huì)（EHRA）正式提出致心律失常心肌?。ˋrrhythmogenic Cardiomyopathy）的定義［2］。目前有學(xué)者將致心律失常性心肌病分為3個(gè)亞型，右心室型、左右心室型和左心室型［1］。本文就左心室受累的致心律失常心肌?。ㄗ笮氖倚?，左右心室型）的流行病學(xué)、臨床特征和預(yù)后、遺傳特征和致病基因等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1　左心室受累的致心律失常心肌病的流行病學(xué)

致心律失常心肌病在西方人群中的發(fā)病率為1/2 000～1/5 000，是導(dǎo)致年齡≤35歲人群發(fā)生心原性猝死的重要病因，占65歲以下人群不明原因猝死10%以上［3］。早期的西方人群研究就發(fā)現(xiàn)，臨床診斷為ARVC的患者中經(jīng)尸檢或影像學(xué)診斷確定的累及左心室的比例高達(dá)76%～84%［1，4］。1997年有研究在42例經(jīng)過(guò)尸檢或心臟移植后病檢明確診斷的ARVC患者發(fā)現(xiàn)，有76%（32例）患者發(fā)現(xiàn)左心室有脂肪浸潤(rùn)，其中只有17例有左心室組織學(xué)和形態(tài)學(xué)的改變［4］。Sen-Chowdhry等［1］收集了200例臨床診斷符合早期工作組共識(shí)（TF）診斷ARVC標(biāo)準(zhǔn)或修改后家族遺傳性ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，依據(jù)心臟磁共振檢查結(jié)果，有84%（168例）的患者有左心室受累的影像學(xué)異常，包括92%（155例）有左心室延遲增強(qiáng)，43%（72例）有左心室脂肪浸潤(rùn)，還有40%有左心室擴(kuò)張，18%的患者有左心室射血分?jǐn)?shù)下降。近年有一項(xiàng)多中心研究［5］對(duì)50例發(fā)生心臟性猝死、心室有纖維脂肪浸潤(rùn)的心肌病患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)只有12%單純累及右心室，50%患者的心肌纖維脂肪病變累及雙心室，還有38%單純累及左心室。該研究還發(fā)現(xiàn)累及不同心室的致心律失常心肌病的比例在不同種族中有差異。50例患者中黑人占50%，白人44%，亞洲人只有4%（2例）。在白人和黑人中，有50%左右的患者是累及雙心室的心肌病，30%左右患者單純累及左心室，只有10%左右的患者單純累及右心室。而入選的2例亞洲患者1例累及雙心室，1例單純累及左心室。該研究亞洲患者入選少，似乎亞洲患者均累及左心室，但亞洲患者累及左心室的致心律失常心肌病的患病率還有待大樣本研究提供確切的數(shù)據(jù)。

2　 左心室受累的致心律失常心肌病的臨床特征和預(yù)后

2.1累及左心室的致心律失常心肌病的臨床、心電和影像學(xué)表現(xiàn)

左心室受累的致心律失常心肌病包括單純累及左心室的左心室型（LDAC）和同時(shí)累及左右心室的左右心室型致心律失常心肌病。LDAC被認(rèn)為在家族性致心律失常心肌病的疾病表達(dá)模式中占三分之一。相比較經(jīng)典的ARVC，LDAC早期就有左心室病變，且主要累及左心室［1］。在病理上以左心室被纖維脂肪組織所替代為特征，在心原性猝死患者的尸檢中被發(fā)現(xiàn)，左心室纖維脂肪組織經(jīng)常以環(huán)形發(fā)生在心肌外1/3和室間隔的右心室側(cè)［6］。LDAC的臨床表現(xiàn)多樣，如胸痛，持續(xù)心悸、勞力性呼吸困難、暈厥等左心室功能損傷的相關(guān)癥狀，少部分患者無(wú)明顯癥狀［1，7］。心律失常類(lèi)型主要為右束支阻滯形的頻發(fā)室性早搏或室性心動(dòng)過(guò)速［8，9］。心電圖特征表現(xiàn)［1，7，10］為：側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)（V5、V6、伴/不伴V4，I和aVL）或下壁導(dǎo)聯(lián)（Ⅱ，Ⅲ，aVF）可出現(xiàn)T波倒置和epsilon波，可出現(xiàn)左束支阻滯，電軸左偏。在臨床中，如果排除阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病和左心室收縮功能障礙，這些常常是在臨床上被忽視的心電圖異常改變。經(jīng)典ARVC主要是起源于非右心室流出道的左束支阻滯形頻發(fā)室性早搏或室性心動(dòng)過(guò)速，心電圖特征是右心室前壁導(dǎo)聯(lián)（V1～V3）出現(xiàn)室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、寬QRS波、T波倒置、epsilon波和ST段抬高等。另外這兩種類(lèi)型的致心律失常心肌病的信號(hào)平均心電圖都可顯示晚電位，都會(huì)偶爾出現(xiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)等。

左右心室型致心律失常心肌病的特征是早期左心室和右心室病變就平行發(fā)展，表現(xiàn)為左右心室均有擴(kuò)張或收縮功能障礙。病理上左、右心室均有纖維脂肪替代，右心室和左心室的容量比為1左右［1，5］。臨床上有左、右心室同時(shí)損傷的表現(xiàn)，如同時(shí)有左束支阻滯形和右束支阻滯形的室性心律失常，心電圖上既有左心室側(cè)壁和下壁導(dǎo)聯(lián)的異常又有右心室前壁導(dǎo)聯(lián)異常。左右心室型致心律失常心肌病也會(huì)偶爾出現(xiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)等。

病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)心室肌間脂肪纖維組織浸潤(rùn)是診斷ARVC的金標(biāo)準(zhǔn)。黃潔等［11］回顧分析了49例心臟移植患者，其中9例經(jīng)病理證實(shí)為左心室受累為主的ARVC患者，而這些患者按照1994年McKenna等［12］制定的標(biāo)準(zhǔn)，僅1例可臨床診斷為ARVC。但由于病理學(xué)檢查取樣為有創(chuàng)操作，臨床上患者很難接受導(dǎo)致較少應(yīng)用，主要于心臟移植后或尸檢中行病理學(xué)檢查［5］。

影像學(xué)檢測(cè)是致心律失常心肌病診斷的重要依據(jù)。LDAC的超聲心動(dòng)圖可表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)輕微下降或正常，左心室舒張末容積增加和左心室室壁運(yùn)動(dòng)異常［1，7］。磁共振檢查主要表現(xiàn)為左心室局限性擴(kuò)張，室壁運(yùn)動(dòng)障礙，左心室室壁瘤，左心室致密化不全，左心室心外膜下或中層心肌延遲增強(qiáng)等［1，7］。而ARVC主要表現(xiàn)為右心室局限性擴(kuò)張，右心室室壁運(yùn)動(dòng)障礙，右心室室壁瘤，特別是好發(fā)于由右心室流入道、流出道和心尖部組成的發(fā)育不良三角，還有異常的小梁形成，以及右心室延遲增強(qiáng)等［13］。另外，超過(guò)50%的LDAC患者都有室間隔的延遲增強(qiáng)，而經(jīng)典ARVC沒(méi)有此表現(xiàn)［1］。左心室延遲增強(qiáng)是間質(zhì)纖維化或替代纖維化的表現(xiàn)。LDAC的典型左心室延遲增強(qiáng)部位多在左心室下壁和側(cè)壁，并影響心肌的心外膜層和中層，呈圓周狀分布，這與LDAC病理解剖上纖維脂肪替代形成的環(huán)形帶是一致的［4］。在沒(méi)有室壁運(yùn)動(dòng)障礙和沒(méi)有左心室球形擴(kuò)張或收縮功能障礙的患者中檢測(cè)到左心室延遲增強(qiáng)，有助于LDAC的早期診斷。黃靜涵等［14］入選從2008-08至2010-05在阜外醫(yī)院診斷為ARVC的患者64例，其中48例（75%）磁共振檢查陽(yáng)性，4例磁共振檢查累及左心室，但心電圖未發(fā)現(xiàn)側(cè)壁或下壁導(dǎo)聯(lián)異常等典型累及左心室特征。有研究發(fā)現(xiàn)，延遲增強(qiáng)范圍與心律失常事件發(fā)生具有相關(guān)性［7］，可預(yù)測(cè)預(yù)后的危險(xiǎn)程度。當(dāng)臨床上出現(xiàn)上述心律失常類(lèi)型并伴有心電圖、信號(hào)平均心電圖以及超聲磁共振等影像學(xué)特征，而且排除阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病和左心室收縮功能障礙，應(yīng)高度懷疑為L(zhǎng)DAC［1，7］。

2.2左心室受累的致心律失常心肌病的預(yù)后

左心室受累的致心律失常心肌病的預(yù)后資料目前較少，但左心室的結(jié)構(gòu)和功能決定了累及左心室的心肌病較單純累及右心室更加預(yù)后不良［15］。左心室功能障礙增加惡性心律失常事件和猝死危險(xiǎn)。左心室結(jié)構(gòu)和功能受損容易導(dǎo)致體循環(huán)灌注不足繼而導(dǎo)致心力衰竭［16］。有些LDAC在心律失常事件發(fā)生時(shí)，左心室結(jié)構(gòu)和功能無(wú)異常，僅僅有心悸或暈厥的癥狀，在臨床上容易被忽略，可因惡性心律失常事件而直接發(fā)生心原性猝死。目前預(yù)后方面無(wú)大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3　左心室受累的致心律失常心肌病的致病相關(guān)基因

目前已證實(shí)5個(gè)編碼細(xì)胞橋粒蛋白的基因突變可導(dǎo)致傳統(tǒng)定義的ARVC的表型出現(xiàn)，主要是PKP2，DSP，DSG2，DSC2，JUP，CTNNA3，TMEM43［17］基因。后期研究發(fā)現(xiàn)6個(gè)非橋?；蛲蛔円部蓪?dǎo)致ARVC的表型，包括RYR2， TGFB3，DES，LMNA，TTN，PLN［17］基因。累及左心室的致心律失常心肌病的致病基因國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道較少。目前基因突變篩查并不能作為臨床診斷和分型的依據(jù)，只能作為臨床診斷的補(bǔ)充提示。

表1列出近年來(lái)報(bào)道的通過(guò)家系研究發(fā)現(xiàn)的累及左心室致心律失常心肌病可能的致病基因和突變，仍然集中在五個(gè)橋粒基因，還有兩個(gè)非橋?；騎MEM43和PLN［7，18-21］。從表1可以發(fā)現(xiàn)，已報(bào)道的累及左心室致心律失常心肌病的非橋粒基因不多，整體上致病相關(guān)基因的純合突變較多［18，19］。不同于傳統(tǒng)ARVC最常見(jiàn)的致病基因是PKP2，目前報(bào)道的左心室受累的致心律失常心肌病最常見(jiàn)的致病相關(guān)基因突變是DSP基因。在53例年齡≤10歲的兒童病例中發(fā)現(xiàn)，攜帶DSP突變基因更容易累及左心室［22］。在一項(xiàng)134例散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)，與PKP2，DSG2，DSC2等突變基因攜帶者相比，DSP突變基因攜帶者更容易累積左心室［23］。從分子層面上來(lái)看，DSP基因中導(dǎo)致氨基酸鏈合成提前終止的突變更多，這類(lèi)突變患者多表現(xiàn)為顯著的左心室射血分?jǐn)?shù)降低，影像學(xué)上有更大范圍的左心室延遲增強(qiáng)，心電圖表現(xiàn)為頻發(fā)的側(cè)壁T波倒置和右束支阻滯形室性心動(dòng)過(guò)速。而攜帶DSP基因框移突變和無(wú)義突變的患者臨床上多發(fā)生頻發(fā)的短陣室性心動(dòng)過(guò)速等室性心律失常［1］。綜合分析推測(cè)DSP基因突變可導(dǎo)致其編碼蛋白C末端的合成提前終止，無(wú)法與中間絲有效結(jié)合，從而與心肌結(jié)蛋白失去相互作用，由此導(dǎo)致嚴(yán)重的左心室病變［8，9］。

DSP基因突變的致病作用在小鼠動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，通過(guò)建立心肌特異的DSP基因敲除小鼠模型（DSP-cKO）發(fā)現(xiàn)，DSP-cKO小鼠與對(duì)照組相比，其左、右心室和室間隔心肌被纖維脂肪組織替代，心臟明顯擴(kuò)大。MRI檢查發(fā)現(xiàn)了小鼠左、右心室容量的改變。后期DSP-cKO小鼠出現(xiàn)心力衰竭表型并死亡，類(lèi)似左右心室型致心律失常心肌病的病理改變［24］。

另外動(dòng)物模型研究已經(jīng)證實(shí)PLN基因突變參與了左心室病變的致病機(jī)制。在一個(gè)LDAC的西方人種家系中發(fā)現(xiàn)PLN基因c.40_42delAGA突變與疾病共分離。通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)表達(dá)有c.40_42delAGA突變的PLN基因?qū)е罗D(zhuǎn)基因小鼠過(guò)早死亡。 PLN參與維持心肌細(xì)胞鈣離子的穩(wěn)態(tài)平衡，該突變可能影響PLN蛋白功能進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)肌漿網(wǎng)重新攝取鈣離子不可逆轉(zhuǎn)的超抑制和左、右心室心肌纖維化，從而發(fā)生LDAC［20］。

然而基因突變并不是決定致心律失常心肌病臨床表型的唯一因素。有研究分析了231例致心律失常心肌病患者的基因突變和臨床表型，證實(shí)基因突變的異質(zhì)性，基因修飾作用和環(huán)境因素都會(huì)對(duì)不同亞型的出現(xiàn)產(chǎn)生一定的影響［25］。有研究發(fā)現(xiàn)，與靜息狀態(tài)相比，運(yùn)動(dòng)中右心室壓力升高170%，而左心室壓力升高23%，激烈運(yùn)動(dòng)更容易導(dǎo)致右心室功能障礙［26］?；蛲蛔儗?duì)表型的影響還有劑量效應(yīng)，如致心律失常心肌病的一種特殊類(lèi)型Carvajal綜合征，是DSP基因純合突變疾病，臨床表型同時(shí)累及左、右心室，純合突變可能具有劑量效應(yīng)導(dǎo)致雙心室受累［27］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)攜帶多個(gè)突變的患者與攜帶單一突變的患者相比，臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重，如重度右心室擴(kuò)張，更高可能性累及左心室，危及生命的心律失常事件，甚至是猝死［28］。

表1　累及左心室的致心律失常心肌病的相關(guān)基因突變

4　小結(jié)

總之，目前發(fā)現(xiàn)左心室受累的致心律失常心肌病比例并不低，臨床表現(xiàn)多樣，心律失常多表現(xiàn)為左心室起源的室性早搏或室性心動(dòng)過(guò)速，心電圖有左束支阻滯、電軸左偏、側(cè)壁或下壁導(dǎo)聯(lián)的epsilon波和T波倒置等，心臟超聲可出現(xiàn)左心室結(jié)構(gòu)和功能異常，右心室與左心室容量比＜1。磁共振檢查可發(fā)現(xiàn)左心室心外膜下或中層呈圓周狀分布的延遲增強(qiáng)。左心室受累的致心律失常心肌病預(yù)后較差，易發(fā)生惡性室性心律失常導(dǎo)致心原性猝死。目前可考慮射頻消融減少室性心律失常發(fā)作，并植入ICD預(yù)防心原性猝死。目前已報(bào)道的累及左心室致心律失常心肌病的致病基因多為橋粒基因，最常見(jiàn)的是DSP基因，多為純合突變。但基因突變類(lèi)型是否與致心律失常心肌病的類(lèi)型有關(guān)目前尚不清楚。國(guó)內(nèi)關(guān)于左心室受累的致心律失常心肌病的流行病學(xué)、臨床預(yù)后和發(fā)病機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。

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2016-03-11）

（編輯:汪碧蓉）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心

范思洋 碩士研究生 主要研究方向?yàn)樾穆墒С?Email:18638035988@163.com 通訊作者：樊曉寒 Email:fanxiaohan@fuwaihospital.org

R541

A

1000-3614（2016）09-0931-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.025