李 洲LI Zhou馬 林MA Lin陳旺生CHEN Wangsheng李長(zhǎng)清LI Changqing王 飛WANG Fei李建軍LI Jianjun

作者單位1.海南省人民醫(yī)院放射科 海南?？?570311 2.解放軍總醫(yī)院放射科 北京 100853

鼻咽癌放射性腦損傷的MR動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比灌注成像

李 洲1LI Zhou馬 林2MA Lin陳旺生1CHEN Wangsheng李長(zhǎng)清1LI Changqing王 飛1WANG Fei李建軍1LI Jianjun

作者單位1.海南省人民醫(yī)院放射科 海南?？?570311 2.解放軍總醫(yī)院放射科 北京 100853

Department of Radiology， PLA General Hospital， Beijing 100853， China

Address Correspondence to： MA Lin E-mail： cjr.malin@vip.163.com

中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志2016年 第24卷 第8期：561-564

Chinese Journal of Medical Imaging 2016 Volume 24 （8）： 561-564

目的 鼻咽癌放射性腦損傷的血流動(dòng)力學(xué)變化機(jī)制尚不明確，采用MR動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比灌注成像（DSC-PWI）探索鼻咽癌患者接受放療過程中和放療結(jié)束后的不同階段雙側(cè)顳葉腦組織血流動(dòng)力學(xué)的動(dòng)態(tài)變化特征。資料與方法 回顧性分析80例接受放射治療的鼻咽癌患者，在放療前以及放射線劑量達(dá)20、40、60 Gy時(shí)分別進(jìn)行DSC-PWI檢查，對(duì)其中的47例在放療結(jié)束后的第3、6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪。以放療前自身數(shù)據(jù)作為協(xié)變量進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果 放療前腦血容量（CBV）和腦血流量（CBF）值分別為（1146.0±73.5）ml/（min·100 g）和（325.2±29.7）ml/（min·100 g），放療結(jié)束時(shí)（60 Gy）分別為（1128.3±71.1）ml/（min·100 g）和（314.9±47.5）ml/（min·100 g），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；放療后第3個(gè)月，CBV和CBF值分別為（1038.4±75.8）ml/（min·100 g）和（284.3±30.7）ml/（min·100 g），與放療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；放療后第3個(gè)月CBV值及CBF值ROC曲線下面積分別為0.867和0.856。放療后第3個(gè)月后至第12個(gè)月，CBV和CBF值不同程度地回升，第12個(gè)月時(shí)兩者分別為（1093.5±63.7）ml/（min·100 g）和（296.5±35.7）ml/（min·100 g），低于放療前水平，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 DSC-PWI的CBV和CBF等灌注指標(biāo)能從不同角度反映組織的微循環(huán)狀態(tài)和功能，鼻咽癌放射性腦損傷的靶區(qū)血管結(jié)構(gòu)和功能相應(yīng)發(fā)生變化，參與了放射性腦損傷。

鼻咽腫瘤；輻射損傷；腦疾病；磁共振成像；灌注成像；血流動(dòng)力學(xué)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)病理組織學(xué)證明，鼻咽癌放射性腦損傷早期即可觀察到照射野內(nèi)微血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，隨著劑量的累積，血管損傷更加嚴(yán)重，激發(fā)血管壁玻璃樣變性、腔內(nèi)微血栓形成等進(jìn)而改變血管的結(jié)構(gòu)，直接導(dǎo)致通透性增加、血管源性水腫及腦組織缺氧缺血等一系列復(fù)雜的病理生理反應(yīng)［1-2］。MR動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比灌注成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging，DSC-PWI）是一種可反映微血管分布和血流灌注狀態(tài)的成像技術(shù)，本研究采用DSC-PWI探索鼻咽癌患者接受放療過程中和放療結(jié)束后的不同階段雙側(cè)顳葉腦組織血流動(dòng)力學(xué)的變化特征，探討血管損傷在鼻咽癌放射性腦損傷中的作用，從血管損傷的角度為放射性腦損傷動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)提供客觀理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 收集2013年7月—2015年12月在海南省人民醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院經(jīng)影像學(xué)檢查和鼻咽病灶活檢初次確診為鼻咽癌的患者，體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)心、肝、腎等重要器官疾病；放療前常規(guī)行顱腦MRI掃描無明顯異常征象。排除合并腦白質(zhì)病變和腦萎縮、腦血管疾病、腦腫瘤和腦外傷史等腦部病變，以及糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或（和）減退等內(nèi)分泌、遺傳性和免疫性疾病患者。共80例患者符合標(biāo)準(zhǔn)，男61例，女19例；年齡28～72歲，平均（54±4）歲，其中年齡＞45歲55例、平均（60±4）歲，年齡≤45歲25例、平均（37±8）歲。

患者接受放療和DSC-PWI檢查前對(duì)本研究知情同意，并簽署MR對(duì)比劑知情同意書。MRI檢查包括放療開始前、放療結(jié)束和放療結(jié)束后第3個(gè)月的顱腦常規(guī)掃描，以及放療總劑量達(dá)20 Gy、40 Gy、60 Gy（放療結(jié)束）時(shí)以及其中的47例在放療結(jié)束后第3、6、12個(gè)月分別進(jìn)行DSC-PWI檢查。

1.2DSC-PWI檢查方法 采用Siemens Verio 3.0T MR掃描儀和標(biāo)準(zhǔn)6通道頭顱線圈。MRI常規(guī)平掃：掃描序列為OSag-T1FLAIR、OAxi-T1FLAIR、OAxi-T2WI和OAxi-T2FLAIR。DSC-PWI采用GRE-EPI序列：TE 40 ms，TR 2000 ms，翻轉(zhuǎn)角為90°，視野24 cm×24 cm，層厚6.0 mm，層間距0.3 mm，激勵(lì)次數(shù)為1。動(dòng)態(tài)灌注掃描平行于前后聯(lián)合線平面，范圍包括雙側(cè)顳葉。對(duì)比劑釓噴酸葡胺為469.01 mg/15 ml，注射用量0.20 mmol/kg，經(jīng)肘靜脈以5.0 ml/s推注，隨后以相同流速用生理鹽水20 ml沖洗。MRI增強(qiáng)掃描于DSC-PWI采集完成后進(jìn)行：掃描序列包括全腦OSag-fsT1WI、OCor-fsT1WI和OAxi-fsT1WI。

1.3圖像后處理 將DSC-PWI掃描的數(shù)據(jù)傳輸至設(shè)備自帶的后處理工作站，使用其內(nèi)置Functool軟件進(jìn)行后處理，調(diào)整腦血容量（cerebral blood volume，CBV）值的偽彩圖，在定位圖的大腦腳層面雙側(cè)顳葉前后部的鏡像區(qū)各繪制2個(gè)感興趣區(qū)（ROI），取雙側(cè)顳葉共4個(gè)ROI的數(shù)據(jù)平均值用于分析，隨訪復(fù)查時(shí)與第一次掃描的圖像配準(zhǔn)，盡可能保證在同一位置勾畫ROI，減少人為因素帶來的誤差。采用灌注軟件自動(dòng)獲得腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和CBV的參數(shù)圖及相應(yīng)數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件，灌注數(shù)據(jù)以±s表示，先行方差齊性檢驗(yàn)，DSC-PWI對(duì)放射性腦損傷的診斷效能評(píng)價(jià)采用t檢驗(yàn)和受試者工作特征（ROC）曲線下面積（area under curve，AUC），AUC的取值范圍為0.5～1.0。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1放療前至放療結(jié)束后第12個(gè)月CBV和CBF值的變化 放療前CBV和CBF值與放療結(jié)束時(shí)（60 Gy）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；放療結(jié)束后第3個(gè)月，CBV和CBF值與放療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.443、7.194，P＜0.001）；放療結(jié)束后第3個(gè)月后至第12個(gè)月，CBV和CBF值不同程度地回升，第12個(gè)月時(shí)低于放療前水平，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1、圖1。

表1　鼻咽癌患者DSC-PWI的CBV和CBF動(dòng)態(tài)變化［ml/（min·100 g）］

2.2DSC-PWI各指標(biāo)值的ROC分析 ROC曲線分析顯示放療后第3個(gè)月CBV值及CBF值A(chǔ)UC別為0.867和0.856（P＜0.05），具有較好的診斷效能。見圖2。

3 討論

頭頸部腫瘤或某些非腫瘤性病變經(jīng)放療后，腦白質(zhì)會(huì)發(fā)生不同程度的損傷，顱腦照射后的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病理切片發(fā)現(xiàn)，照射野內(nèi)腦組織首先出現(xiàn)微血管擴(kuò)張、被覆的內(nèi)皮細(xì)胞缺失及基底膜損傷等改變［1-2］，同時(shí)，伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)也是早期放射性腦損傷的重要特征［1，3-5］。這些損傷會(huì)導(dǎo)致微血管通透性增加及血-腦屏障破壞，繼而影響腦血流動(dòng)力學(xué)［6］，由于血管損傷引起脫髓鞘等神經(jīng)組織的損傷［1］。因此，血管結(jié)構(gòu)受損是放射性腦組織早期損傷的原因和機(jī)制。這種微觀結(jié)構(gòu)的損傷可以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間［2］，若血管損傷進(jìn)一步加重，最終會(huì)導(dǎo)致腦組織長(zhǎng)期缺血而壞死液化［7-8］，病理改變也從微觀水平發(fā)展到宏觀狀態(tài)，腦組織發(fā)生不可逆性損傷，引起一系列相應(yīng)功能區(qū)的神經(jīng)定位體征。因此，有必要對(duì)鼻咽癌放療后雙側(cè)顳葉腦組織微結(jié)構(gòu)及循環(huán)進(jìn)行探索。DSC-PWI為研究腦組織微觀結(jié)構(gòu)和循環(huán)提供了可能。

圖1　男，52歲，鼻咽癌接受放療。A～D分別為放療前、放療結(jié)束、放療后第3個(gè)月和第12個(gè)月的CBV圖，E～H分別為放療前、放療結(jié)束、放療后第3個(gè)月和第12個(gè)月的CBF圖，主要通過數(shù)值反映血流量的變化。腦血流圖的高信號(hào)區(qū)提示血流灌注豐富部分，低信號(hào)區(qū)則血流灌注少，主要通過數(shù)值反映血容量的變化

圖2　鼻咽癌患者放療結(jié)束后第3個(gè)月CBV及CBF值的ROC曲線

本研究主要觀察放射性腦損傷的微循環(huán)變化，尤其是在損傷的早期階段微循環(huán)的變化很小，需要更敏感的量化指標(biāo)來監(jiān)測(cè)，所以采用DSC-PWI。結(jié)果顯示，放療過程中，CBV和CBF輕微下降，但是與放療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在放射性腦損傷的急性期，雙側(cè)顳葉腦組織在放射線作用下，微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，神經(jīng)細(xì)胞和微血管輕度損傷，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞僅表現(xiàn)為功能輕度受損，微血管內(nèi)皮細(xì)胞連接稀疏。此時(shí)，大部分病例DSCPWI的CBV和CBF并無明顯變化，少數(shù)CBF降低與放療前比較可見差異性變化。理論上講，此階段的微血管內(nèi)皮細(xì)胞分布發(fā)生了改變，其功能也會(huì)相應(yīng)地發(fā)生變化，尤其是通透性會(huì)或多或少變化，這樣體現(xiàn)在CBF指標(biāo)上就會(huì)有所反映；而微血管的管壁柔軟度和管腔變化并不明顯，單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)血管的血容量指標(biāo)CBV改變程度不及CBF。CBV和CBF等灌注指標(biāo)從不同角度反映了組織的微循環(huán)狀態(tài)和功能，但是灌注參數(shù)的計(jì)算是基于血-腦屏障模型，故這些參數(shù)與血-腦屏障的完整性狀態(tài)有關(guān)［9-10］。此外，這些參數(shù)還與對(duì)比劑的用量和注射速度有關(guān)。為突出微血管結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化帶來的CBV和CBF等指標(biāo)的敏感性，尤其是放射性腦損傷的急性期，DSC-PWI選擇GRE-EPI序列，以突出磁敏感的細(xì)微差別，從而能夠通過相應(yīng)的參數(shù)反映出來。此階段大部分病例CBV和CBF參數(shù)無明顯變化，說明微血管的損傷輕微；至于少數(shù)病例的CBF改變明顯，可能主要與自身因素有關(guān)，例如對(duì)放射線的反應(yīng)敏感或者自身免疫狀態(tài)低下等原因，對(duì)微血管的破壞程度相對(duì)較重，對(duì)比劑輕微外滲，局部磁場(chǎng)不均，GRE-EPI序列可以反映出磁敏感性的細(xì)微差別，監(jiān)測(cè)到CBV和CBF降低，特別是后者降低稍明顯一些。

放療結(jié)束至放療后的第3個(gè)月，CBV和CBF值均表現(xiàn)為下降趨勢(shì)，下降幅度較放射治療過程中稍大。對(duì)鼻咽癌放射性腦損傷而言，大血管的損傷并不大，雙側(cè)顳葉微觀結(jié)構(gòu)和神經(jīng)組織的代謝和功能改變，主要由毛細(xì)血管的損傷導(dǎo)致?？梢姡珻BV和CBF的變化幅度和程度取決于邊緣輻射靶區(qū)微血管的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)。放射治療結(jié)束后的3個(gè)月內(nèi)，雖然沒有直接的放射線作用于腦組織，但是電離輻射損傷對(duì)人體組織具有時(shí)間上的序貫性，腦組織的損傷作用，尤其是微血管的損傷，并不會(huì)因?yàn)榉派渚€直接停止而即時(shí)終止，微血管的損傷進(jìn)一步加重，由于內(nèi)皮細(xì)胞的連接中斷，血管通透性增加，細(xì)胞內(nèi)外水分子分布比例失衡，發(fā)生血管源性水腫，細(xì)胞外水分子增多，微血管受壓，管腔內(nèi)血液不同程度受阻，流速減慢，單位時(shí)間內(nèi)血容量也就相應(yīng)減少。此外，微血管的損傷由內(nèi)向外，損傷深度和程度呈漸進(jìn)式進(jìn)展，可能導(dǎo)致微血管肌層纖維化而增厚，血管管壁硬度增加、彈性降低，單位時(shí)間流經(jīng)靶血管的血容量和血流量減少，相應(yīng)地，DSC-PWI的CBV和CBF減少。更為重要的是，隨著腦組織損傷的逐漸加重，可能引起或者啟動(dòng)其他損傷模式，伴隨炎性滲出物，甚至引發(fā)某些免疫因子的分泌等繼發(fā)改變，都會(huì)不同程度地導(dǎo)致灌注異常。也就是說，此階段不只是某種單一的損傷模式，而可能存在幾種機(jī)制的聯(lián)合作用，或者協(xié)同效應(yīng)加劇腦損傷，在內(nèi)皮細(xì)胞破壞的基礎(chǔ)上，內(nèi)膜繼發(fā)反應(yīng)性增生以及管壁透明樣變性，這樣，放射線對(duì)靶區(qū)腦組織的微血管損傷突顯出來，這些因素疊加的結(jié)果，使得CBV和CBF值降至最低水平。當(dāng)然，磁共振灌注成像的參數(shù)模型是建立在血-腦屏障完整的基礎(chǔ)上計(jì)算得到的，是基于血-腦屏障完整的前提下的數(shù)據(jù)，對(duì)于極少數(shù)血-腦屏障局部破壞者，對(duì)比劑外滲、局部磁場(chǎng)不均，所測(cè)得的CBV和CBF值比實(shí)際要偏小一些［11-12］。

在放療結(jié)束后的第4～12個(gè)月，CBV和CBF值緩慢上升，但低于放療前水平，與馮霞等［13］的研究接近。CBV和CBF值增高，表明單位時(shí)間內(nèi)的血容量和血流量增加，提示前期損傷的部分微血管功能和結(jié)構(gòu)有所修復(fù)，其原因可能為隨著微血管內(nèi)皮細(xì)胞等結(jié)構(gòu)修復(fù)，血管內(nèi)外、神經(jīng)細(xì)胞外間隙水分子分布逐漸恢復(fù)平衡，血管源性水腫吸收，微血管的管腔受壓緩解；另一方面，放療過程中少量崩解的髓鞘也被吸收，某些滲出的炎性因子也被吸收，血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)加快，血管的通透性慢慢恢復(fù)正常。這樣，單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)靶區(qū)的血容量和血流量相對(duì)急性期有所增加，CBV和CBF值上升。然而，截至放療結(jié)束后的第12個(gè)月，CBV和CBF值并不能回升至放療前水平，可能是因?yàn)樾迯?fù)后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞較粗大，細(xì)胞之間缺少連接不夠緊密，間隙較大，靶區(qū)微血管通透性仍然較正常水平要高，即使進(jìn)行更遠(yuǎn)期的隨訪，也未必能恢復(fù)到放療前水平，而且鼻咽癌放療后的雙側(cè)顳葉腦組織的微觀損傷可能在較長(zhǎng)時(shí)間甚至很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)存在［13］。

總之，盡管鼻咽癌放療后MRI常規(guī)檢查通常表現(xiàn)為陰性，實(shí)際上，DSC-PWI監(jiān)測(cè)到微血管損傷導(dǎo)致的血流量和血容量減低，可見，腦組織的微結(jié)構(gòu)和微循環(huán)發(fā)生了改變，參與了放射性腦損傷。

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（本文編輯 周立波）

Magnetic Resonance Dynamic Susceptibility Contrast Perfusion Weighted Imaging on Radiation-induced Brain Injury in Nasopharyngeal Carcinoma

Purpose The mechanism of hemodynamic changes in nasopharyngeal carcinoma with radiation-induced brain injury is not clear. The aim of this study is to explore the hemodynamic characteristics of bilateral temporal lobe brain tissue in different radiotherapy stages during and after the treatment using magnetic resonance dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging （DSC-PWI）. Materials and Methods DSC-PWI was applied in all 80 patients before radiotherapy and at the radiation dose of 20 Gy， 40 Gy and 60 Gy， respectively. It was also performed for 47 patients in the 3rd， 6th and 12th month after radiotherapy， and compared with data before radiotherapy. Results Before radiotherapy， cerebral blood volume （CBV） and cerebral blood flow （CBF） values were （1146.0±73.5） ml/（min·100 g） and （325.2±29.7） ml/（min·100 g）； at the end of radiotherapy （60 Gy radiation dose） they were （1128.3±71.1） ml/（min·100 g） and（314.9±47.5） ml/（min·100 g）， there was no significant difference （P＞0.05）； three months later after radiotherapy， CBV and CBF were （1038.4±75.8） ml/（min·100 g） and（284.3±30.7） ml/（min·100 g）， respectively. There was significant difference compared with the value before radiotherapy （P＜0.001）. The area under the curve of ROC of CBV and CBF three months later after radiotherapy was 0.867 and 0.856， respectively. Since the 3rd until the 12th month after radiotherapy， CBV and CBF values increased to （1093.5± 63.7） ml/（min·100 g） and （296.5±35.7） ml/（min·100 g）， respectively. There was no significant difference compared with the value before radiotherapy （P＞0.05）. Conclusion The CBV and CBF perfusion index of DSC-PWI can reflect tissue microcirculation and function， suggesting that radiation-induced brain injury in nasopharyngeal carcinoma involved corresponding changes of target vascular structure and function in bilateral temporal lobe.

Nasopharyngeal neoplasms； Radiation injuries； Brain diseases； Magnetic resonance imaging； Perfusion imaging； Hemodynamics

馬 林

國(guó)家自然科學(xué)基金（81360233，81560282）；海南省重點(diǎn)科技項(xiàng)目（ZDXM201300269）。

R730.42；R739.6

2016-03-15

2016-04-21

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.08.001