賀曉龍 強(qiáng)亞勇 張斌病 宋紅雄 勒永勝 周培清

【摘要】目的：比較單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生（BPH）的療效。方法：檢索中/英文公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、CNKI、CBM、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2015年6月30日。同時，手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行RCT的篩選、資料提取和質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入4個研究，403例患者。Meta分析結(jié)果顯示：有效性方面，兩組在降低IPSS評分[SMD=0.89，95%CI（-0.66，2.45）P=0.26]、提高最大尿流率[SMD=-3.67，95%CI（-8.88，1.54）P=0.17]、減少殘余尿量 [SMD=0.62，95%CI（-0.97，2.22）P=0.17]上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異；與單用藥物相比，聯(lián)合用藥在減少前列腺體積上 [SMD=6.94，95%CI（2.06，11.81）P=0.005]效果更好，兩組在出現(xiàn)不良反應(yīng)（頭暈[SMD=0.57，95%CI（0.16，1.98）P=0.38]、性功能減退 [SMD=0.57，95%CI（0.16，1.98）P=0.38]）上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑相比，兩者療效相似，對于前列腺體積不大的患者，單用α腎上腺受體阻滯劑即可達(dá)到很好的療效，避免了不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；對于前列腺體積較大的患者，則推薦聯(lián)合用藥。對于前列腺具體多大的體積才是單用α腎上腺受體阻滯劑與聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療的分界閾值，則需要更多高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步論證。

【關(guān)鍵詞】良性前列腺增生：α腎上腺受體阻滯劑；5α-還原酶抑制劑；隨機(jī)對照試驗(yàn)

Meta-analysis of the curative effect of alpha adrenal receptor blockers alone and combined 5 alpha reductase inhibitors for the treatment of benign prostatic hyperplasiaHE Xiaolong1， QIANG Yayong1， ZHANG Binbing1， SONG Hongxiong1， LE Yongsheng1， ZHOU Peiqing2△. 1 Department of Urology ， The Hospital Affliated to YanAn University，Yanan 716000，Shaanxi，China； 2 Department of General Surgery，Tongchuan Maternal and Children Health Care Hospital，Tongchuan 727000，Shaanxi，China

【Abstract】Objectives： To compare the curative effect of alpha adrenal receptor blockers alone and combined 5 alpha reductase inhibitors for the treatment of benign prostatic hyperplasia （BPH）. Methods： Chinese/English published randomized controlled trials （RCT） were retrieved. Computer retrieval PubMed， EMbase， theCochrane Central Register of Controlled Trials （Central）， VIP， CNKI， CBM and wanfang database was conducted. The retrieval time for library was until 30 June 2015. At the same time， literature references were also searched by hand. According to the inclusion standard， RevMan 5.2 software was adopted for Meta-analysis after RCT extraction and filtering， data quality evaluation. Results： A total of 403 patients were included in the four groups. In terms of effectiveness， the two groups had no significant statistical differences in reducing IPSS score [SMD = 0.89， 95% CI （-0.66， 2.45）P=0.26）]， raising the maximum urinary flow rate [SMD = 3.67， 95% CI （-8.88， 1.54）P=0.17）] and reducing the residual urine volume [SMD = 0.62， 95% CI （-0.97， 2.22） P=0.17]. Compared with medication alone， combined treatment had better effect on reducing prostate volume [SMD = 6.94， 95% CI （2.06， 11.81）， P = 0.005]， and there was no statistically significant difference in adverse reaction between the two groups （dizziness [SMD = 0.57， 95% CI （0.16， 1.98）， P = 0.38）， decreased sexual function [SMD = 0.57， 95% CI （0.16， 1.98）， P = 0.38]）. Conclusion： The effectiveness of the two treatment methods is similar. For patients with small prostate volume， using alpha adrenal receptor blockers alone is better with less cost， while for patients with large prostate volume， combined treatment is better. As for how to decide ones prostate volume is large or small， it needs further RCT with larger sample.

【Key words】Benign prostatic hyperplasia （BPH）； Alpha blockers； 5 alpha reductase inhibitors； Randomized controlled trial （RCT）

【中圖分類號】R697+.3【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

良性前列腺增生（BPH）是老年男性的常見疾病之一[1]，目前在臨床上越來越受到關(guān)注。在流行病學(xué)方面研究中發(fā)現(xiàn)：BPH的發(fā)生率在40多歲以后隨年齡的增大而顯著增高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2]。近年來，我國與歐美國家BPH發(fā)生率的差距顯著縮小。如何有效地治療BPH成了目前首要解決的問題，目前常見的治療方法分為藥物治療、手術(shù)治療及非手術(shù)非藥物治療[3]。其中，藥物治療是BPH的一線治療方法[4]。

在良性前列腺診療指南中，關(guān)于藥物治療方面推薦的是α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療[5]。目前，對于比較單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生的治療效果的文獻(xiàn)較多[6-10]，但是結(jié)論卻不盡相同，有部分學(xué)者提出α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療與單用α腎上腺受體阻滯劑相比，并沒有凸顯其療效的優(yōu)勢，卻增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時由于大多數(shù)單個研究受樣本量的局限性。本系統(tǒng)評價通過運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，對單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生的治療效果進(jìn)行客觀評價，以其能為良性前列腺增生的臨床用藥提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略

采取計算機(jī)檢索為主，手工檢索為輔的方式檢索PubMed、Embase、the Cochrane library（CENTRAL）、CNKI、CBM、VIP、萬方等中英文數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。檢索截至于2015年1月31日。同時對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追加檢索，以盡量降低漏檢的發(fā)生。通過電子郵件及電話聯(lián)系等方式對納入文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)資料有誤、缺乏或不詳部分予以核實(shí)和補(bǔ)充。

以PubMed為例，英文檢索策略為：

#1 Benign prostatic hyperplasia OR BPH

#2 α-Blocker OR tamsulosin

#3 5α-Reductase Inhibitor OR Finasteride OR dutasteride

#4 #1 and #2 and #3

以萬方為例，中文檢索策略為：

#1前列腺增生or BPH

#2 α-腎上腺受體阻滯劑or坦索羅辛

#3 5α-還原酶抑制劑or非那雄胺 or 度他雄胺

#4 #1 and #2 and #3

1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型納入所有比較單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)納入經(jīng)臨床診斷為BPH并根據(jù)目前癥狀等指標(biāo)評估，暫不需要行手術(shù)治療的病人，排除伴有神經(jīng)源性膀胱、不穩(wěn)定膀胱及嚴(yán)重尿路感染者，排除其他引起類似下尿路癥狀的疾病，所納入文獻(xiàn)中不限定研究對象的種族和國籍等基本情況。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①文章信息不全面，聯(lián)系作者后未進(jìn)行回復(fù)者；②同一機(jī)構(gòu)研究文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表或多中心研究重復(fù)發(fā)表者納入質(zhì)量更好或信息更全面的報道。

1.2.4干預(yù)措施試驗(yàn)組單用α腎上腺受體阻滯劑進(jìn)行良性前列腺增生的治療；對照組α采用腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑進(jìn)行良性前列腺增生的治療。

1.2.5測量指標(biāo) ①治療效果指標(biāo)：治療12個月后，通過測量國際前列腺癥狀評分（IPSS）、前列腺體積（V）、最大尿流率（Qmax）和殘余尿量（RuV）等指標(biāo)來評估兩者的治療效果。②不良反應(yīng)指標(biāo)：以患者頭暈及性功能減退癥狀來評估兩者的不良反應(yīng)情況。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane Handbook（Version 5.1.0）網(wǎng)絡(luò)版[12]中文獻(xiàn)質(zhì)量評價的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。從文獻(xiàn)的隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源6個方面對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行全面系統(tǒng)的評價。

1.4資料提取

數(shù)據(jù)提取采用手工提取的方法，即兩位研究者獨(dú)立閱讀全文后將文中數(shù)據(jù)填入事先制作的Excel表格，然后兩名研究者交叉核對數(shù)據(jù)，對于兩者提取不相同或者有爭議的數(shù)據(jù)，由第三位研究者再次閱讀文獻(xiàn)并進(jìn)行提取。

1.5統(tǒng)計分析

使用循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析管理與合成專用軟件Review Manager 5.3進(jìn)行本次研究的數(shù)據(jù)分析。二分類變量我們使用比值比（odds ratio，OR）作為療效評估和分析的統(tǒng)計量。數(shù)據(jù)表示均采取各效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）的方式。通過對各個研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析，若各研究間不具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%）時，我們采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成和分析；若各研究間具有較大的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%）時，首先應(yīng)該分析異質(zhì)性來自于哪個環(huán)節(jié)，如果經(jīng)過各個環(huán)節(jié)的仔細(xì)排查，仍無法找到確切的異質(zhì)性來源，那么就采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成和分析。本次研究因?yàn)榧{入的研究數(shù)量過少（4篇），所以不能進(jìn)行檢驗(yàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖分析。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的一般情況及基線特征

經(jīng)事先制定的檢索策略于中外文數(shù)據(jù)庫中共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)396篇，其中包括160篇英文文獻(xiàn)和236篇中文文獻(xiàn)。經(jīng)Endnote X6文獻(xiàn)管理軟件查重后剩余文獻(xiàn)152篇，并通過閱讀文題和摘要后去除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)79篇。對于剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除交叉發(fā)表的和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)59篇，同時排除文獻(xiàn)質(zhì)量低下的10篇文獻(xiàn)，最終納入4個隨機(jī)對照試驗(yàn)[8-11]。其中共包括403例患者（見圖1）。對納入研究的一般基線特征進(jìn)行對比分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明兩組之間具有可比性。見表1。

2.2納入研究的偏倚風(fēng)險評價

本次納入的4個RCT中，4個研究[8-11]采用隨機(jī)分組的方法進(jìn)行分組，3個研究采用隨機(jī)數(shù)字表的方式進(jìn)行隨機(jī)化分組，1個研究隨機(jī)化方法不明。所有研究分配方案隱藏及盲法均不明確，所有研究均無失訪。見圖2、圖3。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1兩種治療12個月后有效性指標(biāo)的分析4個研究[8-11]比較了國際前列腺癥狀評分（IPSS），各研究間存在異質(zhì)性（P<0.000 1，I2=86%），分析異質(zhì)性可能來自于測量工具的不同，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示兩組在降低IPSS評分上顯示出來的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.89，95%CI（-0.66，2.45）P=0.26]，說明兩種治療對于降低患者IPSS評分無差異。見圖4。

各研究間存在異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=97%），分析異質(zhì)性可能來源于測量工具的不同，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示兩組在提高最大尿流率上所具有的差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-3.67，95%CI（-8.88，1.54）P=0.17]，說明兩種治療對于增加患者最大尿流率無差異。見圖5。

圖5單用藥物與聯(lián)合用藥治療良性前列腺增生最大尿流率的Meta分析

2個研究[8，10]比較了殘余尿量（RuV）。各研究間同質(zhì)性良好，不存在異質(zhì)性（P>0.1，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示兩組在減少殘余尿量方面顯示出的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.69，95%CI（-0.97，2.22）P=0.45]，說明兩種治療對于減少患者殘余尿量無差異。見圖6。

4個研究[8-11]比較了前列腺體積（V）。各研究間存在異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=93%），分析異質(zhì)性可能來源于測量工具的不同，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示兩組在減小前列腺體積上的統(tǒng)計學(xué)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=6.94，95%CI（2.06，11.81）P=0.005]，說明聯(lián)合用藥比單用α腎上腺受體阻滯劑對于減小患者前列腺體積療效更好。見圖7。

2.3.2兩種治療12個月后不良反應(yīng)的分析3個研究[8，10，11]報道了患者頭暈不良反應(yīng)的發(fā)生率。各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示兩組患者在出現(xiàn)頭暈不良事件發(fā)生率上的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意[SMD=0.57，95%CI（0.16，1.98）P=0.38]，說明兩種治療對患者頭暈癥狀不良反應(yīng)無顯著差異。見圖8。圖8單用藥物與聯(lián)合用藥治療良性前列腺增生并發(fā)癥（頭暈）的Meta分析

2個研究[8，11]比較了患者性功能減退不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性良好，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示兩組在出現(xiàn)性功能減退不良事件發(fā)生率上的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.57，95%CI（0.16，1.98）P=0.38]，說明兩種治療在性功能減退方面無顯著差異。見圖9。

3討論

3.1有效性及不良反應(yīng)分析

目前研究多認(rèn)為α-受體阻滯劑治療良性前列腺增生癥的作用機(jī)制是其通過阻滯分布在前列腺以及膀胱頸部平滑肌表面的腎上腺素能受體，阻礙神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，松弛前列腺以及膀胱頸部平滑肌從而達(dá)到擴(kuò)張后尿道前列腺部來緩解后尿道動力性梗阻的作用[13，14]。而對于5α-還原酶抑制劑的藥理學(xué)作用機(jī)制目前比較公認(rèn)的是其可通過抑制體內(nèi)雄激素睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮，使前列腺組織內(nèi)的雙氫睪酮含量水平大幅度降低，前列腺組織在低雙氫睪酮的環(huán)境中體積會較增生前縮小，通過這樣的方式可解除增生的前列腺組織對尿道前列腺部的壓迫作用，從而達(dá)到改善排尿困難的目的[15，16]。

單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生相比，兩組在降低IPSS評分、提高最大尿流率、減少殘余尿量上并沒有明顯的差異，與單用藥物相比，聯(lián)合用藥能夠更好的減小患者前列腺體積。然而在臨床工作中，由于IPSS評分是患者自己主觀判定的結(jié)果，所以通過IPSS評分的方式來對前列腺增生的療效進(jìn)行測量或反應(yīng)，難免會導(dǎo)致一些主觀測量偏倚的發(fā)生。通過最大尿流率、殘余尿指標(biāo)雖然較大可能的避免了主觀因素的導(dǎo)致偏倚的發(fā)生，然而由于此兩項(xiàng)操作也是通過操作醫(yī)師在B型超聲下測量并人為判斷的，那么由于測量時所用儀器的不同以及個人對診斷標(biāo)準(zhǔn)的把握度不同也會導(dǎo)致部分測量偏倚的發(fā)生。兩組在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（頭暈、性功能減退） 并沒有顯著差異。兩組治療方案對于良性前列腺增生的治療效果相當(dāng)，所以我們建議B超證實(shí)對于前列腺體積沒有增大的患者，通過單用α腎上腺受體阻滯劑即可達(dá)到很好的療效，可以避免不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對于前列腺體積較大的患者，則推薦聯(lián)合用藥。然而對于前列腺具體增大到多少才適合兩種藥物聯(lián)合治療的分界閾值，需要更多高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步進(jìn)行研究和論證。

3.2本研究的局限性分析

本研究在以下幾個方面尚存在欠缺和不足：（1）部分結(jié)局指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，如增刊、年代久遠(yuǎn)刊物及文章、部分未公開的會議論文及部分灰色文獻(xiàn)無法獲取，該研究只能就部分指標(biāo)予以評價，而且由于本研究納入的研究數(shù)量有限，檢驗(yàn)發(fā)表偏倚的森林圖無法發(fā)揮較好的檢驗(yàn)作用，所以不能排除潛在的發(fā)表偏倚存在的可能。（2）本研究在檢索時檢索雖未限制語種，但納入的文獻(xiàn)僅限于中文和英文，所以可能存在若有其他語言書寫的文獻(xiàn)存在而未納入的可能性。鑒于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，所以結(jié)論尚需進(jìn)一步證實(shí)。需要更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步論證本研究結(jié)果。

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