高得勇　王迎迎　汪妍妍　徐國榮　吳劍琴　夏利萍　劉亮明

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·論著·

替比夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償療效分析及對(duì)腎臟功能的影響

高得勇王迎迎汪妍妍徐國榮吳劍琴夏利萍劉亮明

目的評(píng)價(jià)替比夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償患者的療效及對(duì)腎臟功能的影響。方法回顧性分析2012年4月至2015年11月在上海市松江區(qū)中心醫(yī)院感染科就診的失代償期乙型肝炎肝硬化患者72例, 給予替比夫定抗病毒治療，在治療后24周、48周觀察血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清總膽紅素(TBil) 、白蛋白(Alb)、凝血酶原時(shí)間(PT) 、Child-Pugh積分、腹水、HBV DNA、陰轉(zhuǎn)率及耐藥變異率；比較治療后24周、48周血清肌酐(CR)，估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)較基線的變化情況。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。 結(jié)果治療24周時(shí)，血清ALT、TBil、HBV DNA載量均值分別為：46.12 U/L、44.31 μmol/L和1.89 lg拷貝/mL，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為75.00%，均較治療前有明顯改善(P<0.05)。2例患者出現(xiàn)耐藥變異，但未發(fā)現(xiàn)有腹水消失的病例；隨著治療時(shí)間延長至48周，Alb水平和PT均值分別為：34.16 g/L和15.09 s，Child-Pugh積分也較治療前進(jìn)一步明顯改善(P<0.05)，有3例患者腹水消失且耐藥變異病例增加至5例。治療48周時(shí)eGFR及CR分別為：108.48 mL/(min·1.73 m2)和0.83 mg/dL，均較治療前明顯改善(P<0.05)，39例基線腎功能輕度受損[eGFR 60～90 mL/ (min·1.73 m2)]患者中，有9例患者(23.08%)上升至eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)。 結(jié)論替比夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者在有效抑制病毒及改善肝臟儲(chǔ)備功能方面療效肯定，隨著治療時(shí)間的延長治療效果更加明顯，但有部分患者出現(xiàn)耐藥變異；替比夫定有改善腎臟功能的作用，對(duì)于基線腎功能受損的患者，其腎臟功能可得到一定程度的恢復(fù)。

替比夫定；乙型肝炎；肝硬化；療效；腎臟功能

乙型肝炎肝硬化是HBV長期持續(xù)復(fù)制、肝炎反復(fù)活動(dòng)、發(fā)展的結(jié)果，一旦進(jìn)入肝功能失代償期，患者預(yù)后極差。對(duì)乙型肝炎肝硬化患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)、特效的治療方案，但對(duì)HBV進(jìn)行長期抑制可延緩疾病進(jìn)展，延長患者生命[1]。慢性乙型肝炎患者是肝硬化、肝癌、肝衰竭的高危人群。每年約有100萬人死于乙型肝炎相關(guān)的肝硬化、肝癌、肝衰竭。替比夫定有較好的抗HBV作用，且在CHB抗病毒過程中可改善腎功能[2-4]。本研究觀察了替比夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效及對(duì)腎功能的影響，為優(yōu)化治療提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

選擇2012年4月至2015年11月在上海市松江區(qū)中心醫(yī)院感染科就診的失代償期乙型肝炎肝硬化患者，將規(guī)律服用替比夫定(北京諾華制藥有限公司，600 mg/d)抗病毒治療且具有完整臨床資料的72例患者納入本研究。其中男性42例，女性30例，年齡42～66歲；Child-Pugh積分均為8～15分；其中12例患者有不同程度的腹水；HBV DNA水平(5.72±0.52)×103拷貝/mL。均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除合并肝癌和或其他惡性腫瘤患者，合并其他病毒性肝炎患者，排除酒精、自身免疫性肝病等引起的肝臟損害者，存在嚴(yán)重心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，孕期或脯乳期婦女，曾接受過干擾素、核苷(酸)類藥物或其他免疫調(diào)節(jié)藥物者。所有患者均被告知需長期服用抗病毒藥物可能出現(xiàn)的耐藥、藥物不良反應(yīng)等問題，本研究方案獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

二、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

監(jiān)測(cè)治療前基線、治療24周、治療48周所有患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清總膽紅素(TBil) 、白蛋白(Alb)水平及凝血酶原時(shí)間(PT)，以Child-Pugh分級(jí)評(píng)價(jià)肝功能。腎功能采用羅氏Cobase501全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，CR值正常范圍是0.50～1.50 mg/dL。估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)采用簡化的美國腎臟病公式膳食改善(modification of diet in renal disease, MDRD)研究組開發(fā)的公式計(jì)算：186×血清肌酐-1.154×年齡-0.203×性別(男=1.000，女性=0.742)[5]，其中eGFR單位為mL/(min·1.73 m2)，腎功能輕度受損定義為eGFR 60～90 mL/(min·1.73 m2)。HBV DNA采用羅氏實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)(檢測(cè)下限為500拷貝/mL)。HBV DNA基因型耐藥檢測(cè)采用反向線性探針雜交技術(shù)(INNO LiPA HBV DR v2試劑盒，比利時(shí)Innogenetics公司)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、比較替比夫定治療前后肝功能、凝血功能的變化

應(yīng)用替比夫定治療24周和48周時(shí)，血清ALT、TBil、Alb水平及PT均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常率逐漸升高，結(jié)果見表1。

二、替比夫定治療前后Child-Pugh積分和病毒學(xué)指標(biāo)的變化

應(yīng)用替比夫定治療24周肝功能Child-Pugh積分較前好轉(zhuǎn)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨著治療時(shí)間延長至48周時(shí)，Child-Pugh積分明顯改善(P<0.05)；治療24周時(shí)無腹水消失的病例，治療48周時(shí)有3例患者腹水消失，較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。替比夫定治療24周、48周時(shí) HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為75.00%和87.50%，且HBV DNA定量及陰轉(zhuǎn)率都較治療前有明顯改善(P<0.05)；治療24周時(shí)發(fā)現(xiàn)有2例患者出現(xiàn)替比夫定耐藥，加用阿德福韋酯聯(lián)合治療后，患者病毒學(xué)指標(biāo)均達(dá)到陰轉(zhuǎn)，隨訪至48周又有3例患者發(fā)生病毒耐藥，目前正在接受聯(lián)合阿德福韋酯治療，結(jié)果見表2。

三、替比夫定治療前后eGFR、CR值的變化

72例替比夫定治療24周與基線相比eGFR、CR值變化不明顯(P>0.05)，39例腎功能輕度受損患者中僅有1例患者eGFR恢復(fù)正常；治療48周時(shí)eGFR、CR值較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，39例腎功能輕度受損者中有9例(23.08%)eGFR、6例(15.38%)CR值恢復(fù)正常，但腎功能輕度受損患者的eGFR、CR復(fù)常率較治療前無明顯的差異(P>0.05)，結(jié)果見表3。

表1　72例患者替比夫定治療前后肝功能、凝血功能的變化(±s)

注：與治療前相比，*P<0.05

表2　替比夫定治療前后Child-Pugh積分、腹水和病毒學(xué)指標(biāo)的變化[例，率(%)]

注：與治療前相比，*P<0.05

表3　替比夫定治療前后eGFR、CR值比較及輕度腎功能受損患者eGFR、CR復(fù)常率變化

注：與治療前相比，*P<0.05

討　　論

對(duì)于HBV活躍的乙型肝炎肝硬化患者及早應(yīng)用抗病毒治療對(duì)于延緩病情進(jìn)展、預(yù)防并發(fā)癥、減少肝癌的發(fā)生非常重要[6]，治療上應(yīng)考慮使用能抑制病毒復(fù)制且安全性高的藥物。替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對(duì)應(yīng)體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV DNA聚合酶藥物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物-腺苷，與天然底物胸腺嘧啶的5’腺苷競爭，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性，可高度特異性地抑制HBV復(fù)制，避免正常細(xì)胞損害，這種高水平的特異性識(shí)別，使替比夫定在短期內(nèi)抑制病毒復(fù)制且有良好的安全性[7-8]。本研究結(jié)果表明，應(yīng)用替比夫定治療失代償期肝硬化患者24周時(shí)血清ALT、TBil水平、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率較前明顯改善，但有2例患者出現(xiàn)了耐藥變異。隨訪至48周時(shí)，血清Alb水平、PT及Child-Pugh積分也較前有好轉(zhuǎn)，有5例患者出現(xiàn)了替比夫定的耐藥變異。本研究結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間的延長，替比夫定抗病毒治療后的病毒性應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等指標(biāo)進(jìn)一步改善。提示應(yīng)用替比夫定可以通過抑制HBV復(fù)制，可以明顯達(dá)到改善失代償期慢乙型肝炎肝硬化患者生化指標(biāo)和肝功能儲(chǔ)備的效果，隨著治療時(shí)間的延長，其治療效果更加明顯。乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療多主張終生服藥，因此應(yīng)注意長期用藥的耐藥發(fā)生，本研究中在治療24周有耐藥病例的出現(xiàn)，但經(jīng)聯(lián)合阿德福韋酯的治療，患者的病毒性指標(biāo)可以達(dá)到HBV DNA的陰轉(zhuǎn)，隨訪至48周時(shí)，又有3例患者出現(xiàn)病毒耐藥，目前也采取了聯(lián)合阿德福韋酯的挽救治療，因此，隨著治療時(shí)間的延長，部分病例可以出現(xiàn)耐替比夫定藥物的病毒變異，但在應(yīng)用抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化出現(xiàn)耐藥的情況下可以考慮采用挽救措施以達(dá)到治療效果。

慢性HBV感染后可引起免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球疾病，如膜性腎病和膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎，失代償期慢乙型肝炎肝硬化患者和慢性腎病存在密切聯(lián)系且常伴有腎功能的損害[9]。部分患者存在基線腎功能異常，伴有肝纖維化或肝硬化患者有20%～30%經(jīng)eGFR評(píng)估有腎臟功能異常[10-11]。對(duì)于存在腎功能受損的高危因素的乙型肝炎肝硬化失代償患者，在抗病毒治療時(shí)，腎臟的安全性是十分重要的。隨著eGFR在評(píng)估腎小球?yàn)V過率中的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其臨床應(yīng)用價(jià)值較CR大，可發(fā)現(xiàn)早期、輕度的腎功能下降，是評(píng)估個(gè)體的腎功能更為精確的指標(biāo)[12]。本研究中有48例患者應(yīng)用替比夫定治療48周后eGFR較基線水平明顯升高且肌酐水平下降，較治療前有明顯的差異，26例基線腎功能受損的患者中有6例患者eGFR復(fù)常，有4例患者CR復(fù)常。本研究結(jié)果提示，替比夫定治療能改善乙型肝炎肝硬化患者的腎臟功能，對(duì)于基線腎功能受損的乙型肝炎肝硬化失代償患者，使用L-DT抗病毒治療，其腎功能可得到一定程度的改善。慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝纖維化及乙型肝炎肝硬化基線腎功能受損的患者，口服替比夫定抗病毒治療后可明顯改善患者的eGFR，提高腎功能[4,13-15]。研究表明[16]，乙型肝炎肝硬化患者腹水產(chǎn)生和腎臟功能存在一定的關(guān)聯(lián)性，本研究12例腹水患者經(jīng)替比夫定治療48周后有3例患者腹水消失，這將對(duì)提高肝硬化失代償患者的生存質(zhì)量有很大幫助。以往的研究認(rèn)為[17]，由于乙型肝炎肝硬化失代償患者出現(xiàn)腎功能損傷的原因有腎前性損傷、急性腎小管壞死和肝腎綜合征，加之肝硬化失代償患者對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激素滅活障礙，進(jìn)一步影響了腎臟功能甚至腹水的產(chǎn)生，這些功能的恢復(fù)是需要一定時(shí)間的。這也可能是經(jīng)治患者在24周時(shí)腎功能沒有明顯變化，而到48周才有eGFR明顯改善且有3例患者出現(xiàn)腹水治愈的原因之一。

總之，對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)替比夫定治療可以有效的抑制患者體內(nèi)的HBV復(fù)制，改善肝功能，延緩病情進(jìn)展，隨著治療時(shí)間的延長治療效果更加明顯；L-DT有改善腎臟功能的作用，對(duì)于基線腎功能受損患者可能有保護(hù)作用。然而本研究入選病例較少，隨訪時(shí)間短，缺乏長期療效評(píng)價(jià)，尚需擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論；對(duì)于替比夫定長期治療可改善腎功能的機(jī)制需進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：錢燕)

Efficacy of telbivudine in chronic hepatitis B patients with decompensated liver crirrhosis and its influence on renal function

GAODe-yong,WANGYing-ying,WANGYan-yan,XUGuo-rong,WUJian-qing,XIALi-ping,LIULiang-ming.

DepartmyntofInfectiousDiseases,SongjiangHospitalAffiliatedtoShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201600,ChinaCorrespondingauthor:GAODe-yong,Email:gaodeyong1970@163.com

ObjectiveTo investigate the efficacy of telbivudine (LDT) in patients with hepatitis B virus (HBV)-related decompensated liver cirrhosis and evaluate its influence on renal function. MethodsIn the retrospective analysis, 72 patients with HBV-related decompensated liver cirrhosis in our hospital from April 2012 to October 2015 received LDT (600 mg/d) antiviral therapy. The levels of alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBil), albumin (Alb), prothrombin time (PT), ascites, Child-Pugh integral, HBV DNA load, HBV DNA undetectable rate and resistance mutation were evaluated at baseline, week 24 and 48. Serum creatinine (CR) and estimated of glomerular filtration rate (eGFR) were also monitored. Comparisons among baseline, week 24 and 48 were carried out by chi-square test and t-test. ResultsAt week 24, mean levels of ALT, TBil, HBV DNA load and HBV DNA undetectable rate were 46.12 U/L, 44.31 mol/L, 1.89 lg copies/mL and 75.00%, respectively. All results were significantly improved, as compared with those at baseline (P<0.05). Meanwhile, resistance mutations occurred in 2 cases, and ascites regression had not been reported. At week 48, levels of Alb and PT were 34.16 g/L and 15.09 sec, and Child-Pugh integral was significantly decreased as compared to that at baseline (P<0.05). In addition, resistance mutations occurred in 5 cases, and ascites regression was found in 3 cases. Compared with those at baseline, CR level reduced to 0.83 mg/dL and eGFR level raised to 108.48 mL/(min·1.73 m2) after 48-week treatment (P<0.05). Furthermore, 9 (23.08%) patients with mild renal impairment improved with eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2). ConclusionLDT is a crucial strategy for inhibiting virus replication and improving liver function in chronic hepatitis B patients with decompensated liver cirrhosis. Although prolonging treatment can enhance therapeutic efficacy, it also increases resistance mutations risk. In terms of patients with mild renal impairment, LDT might be an appropriate option for its improvement in renal function.

Telbivudine；Chronic hepatitis B；Liver cirrhosis；Efficacy；Renal function

上海市松江區(qū)計(jì)劃和生育委員會(huì)重點(diǎn)項(xiàng)目(2012-III-06)

201600上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院感染科

高得勇，Email：gaodeyong1970@163.com

2016-03-11)