羅榮榮　周維華

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高劑量布地奈德治療AECOPD合并慢性乙型肝炎患者的療效和安全性

羅榮榮周維華

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不可逆的氣流受限為主要特征、常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾??；慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指在疾病過(guò)程中，短期內(nèi)咳嗽咳痰或氣急喘息等臨床癥狀加重，痰量增加或者咳黃膿痰[1]。COPD反復(fù)急性加重發(fā)作后，逐漸出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽咳痰，致使病情呈進(jìn)行性發(fā)展，最終導(dǎo)致呼吸功能嚴(yán)重受損。慢性乙型肝炎(CHB)是常見(jiàn)的傳染病之一，臨床上與COPD合并較常見(jiàn)。近年來(lái)，布地奈德霧化吸入治療AECOPD已成為經(jīng)典療法。但CHB患者的肝功能常受到慢性損害，對(duì)藥物清除能力降低，提高了藥物利用率，可能對(duì)肝功能有一定影響。近年來(lái)我們針對(duì)治療開展臨床試驗(yàn)的相關(guān)總結(jié)，研究不同劑量布地奈德霧化吸入治療AECOPD合并CHB患者，觀察其臨床療效和對(duì)肝功能的影響，總結(jié)分析并報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇我院呼吸內(nèi)科收治的2014年1月至2015年12月共收治的AECOPD合并CHB患者70例，作為研究對(duì)象。男性45例，女25例；年齡58～76歲，平均67.4±5.3歲；病程5～16年，平均(8.6±3.2)年；慢性遷延性肝炎58例，慢性活動(dòng)性肝炎12例。按照入院日期單雙數(shù)的數(shù)字表示法，經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各35例；將兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、肺功能和肝功能指標(biāo)等一般資料進(jìn)行比較，無(wú)顯著差異(P>0.05)，數(shù)據(jù)具有可比性。

二、病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均經(jīng)危險(xiǎn)因素接觸史、臨床表現(xiàn)、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2013年制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”的中重度COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；符合短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短或喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴有發(fā)熱癥狀，符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)頒布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝功能指標(biāo)基本正常[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管哮喘，半個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素，合并嚴(yán)重糖尿病、高血壓等使用激素禁忌證，合并呼吸衰竭需要機(jī)械通氣者，痰液較多不能接受霧化治療者，合并肝功能明顯損害者，合并其他重要器官功能衰竭者。

三、研究方法

兩組患者均予預(yù)防感染、低流量持續(xù)吸氧、濕化氣道祛痰，噻托溴銨粉吸入劑吸入(正大天晴藥業(yè)，18 μg/粒，每天2次)等治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者加用布地奈德氣霧劑(阿斯利康公司)4 mg/次，用空氣壓縮泵霧化器霧化吸入治療，20 min/次，8 h 1次，吸后漱口，1周為1個(gè)療程；對(duì)照組的布地奈德為2 mg/次，1周為1個(gè)療程。治療期間注意觀察患者的呼吸功能變化和血糖、血壓等指標(biāo)。

四、觀察指標(biāo)

治療1周后，觀察兩組患者的臨床癥狀(無(wú)咳嗽、咯痰、氣急、胸悶為0分，輕度咳嗽、行走時(shí)稍喘息、氣急和胸悶為1分，陣發(fā)性咳嗽咳痰、日?；顒?dòng)時(shí)喘息、氣急和胸悶、影響睡眠為2分，頻繁咳嗽、咯痰較多、休息時(shí)喘息、氣急和胸悶、影響睡眠為3分)，F(xiàn)EV1% 和FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性指標(biāo)、住院天數(shù)等指標(biāo)。檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、膽堿酯酶活力(Che)等肝功能指標(biāo)和空腹血糖(GLU)，統(tǒng)計(jì)肝功能異常率。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)　　果

一、治療效果的比較

兩組在臨床癥狀評(píng)分、FEV1% 和FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)、IL-8和TNF-α等炎性指標(biāo)等炎性指標(biāo)、住院天數(shù)等方面比較，差異顯著(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表1。

二、肝功能影響的比較

兩組在肝功能異常率，ALT、TBil、Alb、Che等肝功能指標(biāo)以及Glu等方面比較，無(wú)顯著差異(P>0.05)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表1　兩組治療效果的比較

表2　兩組肝功能影響的比較

討　　論

COPD是由于多種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子參與氣道慢性炎癥的發(fā)病過(guò)程，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞等抗原特異性免疫抑制細(xì)胞激活促炎癥T細(xì)胞，引起不完全可逆的氣流受限。AECOPD是由于并發(fā)呼吸道感染或吸入致敏因子等，病情出現(xiàn)的急性加重，需要更改平日治療方案。反復(fù)急性發(fā)作后，肺通氣和換氣功能逐漸嚴(yán)重，最終發(fā)展成呼吸衰竭。慢性乙型肝炎是較常見(jiàn)的傳染性疾病之一，我國(guó)屬于高發(fā)地區(qū)，尤其在沿海地區(qū)的發(fā)病率較高，近10年來(lái)一直位居各種肝病住院患者的首位，已經(jīng)成為我國(guó)突出的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題[5]。臨床上COPD合并CHB患者較常見(jiàn)，因?yàn)榇蠖嗷颊叽嬖诼愿螕p害，在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面有一定影響，肝功能下降可影響皮質(zhì)激素清除率，全身利用率有所增加，用藥劑量難以掌握。布地奈德經(jīng)肝臟首過(guò)代謝的程度高達(dá)90%左右，大劑量可及時(shí)抑制T細(xì)胞表面的皮質(zhì)醇受體基因表達(dá)，不利于CHB恢復(fù)，難免對(duì)本已受損的肝功能產(chǎn)生一定負(fù)面影響[6]。

布地奈德作為一種吸入型的糖皮質(zhì)激素，對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和力較高，約是潑尼松龍的15倍，通過(guò)細(xì)胞漿激素受體和細(xì)胞膜激素受體發(fā)揮作用[7]。經(jīng)氣道吸入肺內(nèi)吸收迅速和完全，數(shù)秒鐘內(nèi)對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生理化作用，可抑制支氣管壁毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕局部炎癥滲出和水腫；抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成。通過(guò)增強(qiáng)肥大細(xì)胞和溶酸體膜的穩(wěn)定性，減少前列腺素和白三烯的合成，抑制免疫反應(yīng)所致炎癥。能有效延緩氣道的重構(gòu)，提高肺的順應(yīng)性，增加有效通氣量，提升通氣與血流比例，改善肺通氣和肺換氣功能。其抗炎和抗過(guò)敏的作用，能緩解速發(fā)性和遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)引起的支氣管阻塞，有效延緩和阻止COPD患者的FEV1% 和FEV1/FVC等肺功能下降速度。

本研究發(fā)現(xiàn)，每次4 mg，8 h 1次的高劑量布地奈德吸入治療AECOPD，起效較快，能很快控制氣道炎癥、緩解和解除細(xì)支氣管的痙攣，改善肺通氣和換氣功能，提高臨床癥狀評(píng)分，縮短治療所需時(shí)間。這表明布地奈德治療AECOPD引發(fā)快速效應(yīng)需要激素濃度較高，與吸入的劑量呈正相關(guān)，無(wú)需經(jīng)過(guò)血液循環(huán)即可作用于靶器官，可以取代全身使用皮質(zhì)激素的方法，有學(xué)者研究使用劑量達(dá)8 mg/次時(shí)的療效與靜脈使用40 mg的潑尼松龍相當(dāng)，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[8]。本研究中的觀察組患者在使用1周后的臨床癥狀評(píng)分、肺功能指標(biāo)和炎癥指標(biāo)等數(shù)據(jù)均明顯高于治療前，且明顯高于使用2 mg/次的觀察組，住院時(shí)間明顯縮短，降低了住院成本。

在本研究中，兩組患者的ALT、GGT、TBil、Alb、Che等肝功能指標(biāo)，肝功能異常率以及血糖水平與治療前均無(wú)顯著的變化，組間比較也無(wú)明顯差異。布地奈德霧化給藥后，成人的肺部分布容積為300 L左右，具有較高的組織親和力。在血漿蛋白結(jié)合率為88.3%，半衰期約為2 h，肺部和血清中極少有生物轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。霧化吸入后布地奈德標(biāo)定量的25%～35%沉積到肺部，其半衰期較血藥濃度的半衰期延長(zhǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者靜脈使用布地奈德的藥代動(dòng)力學(xué)與健康人相似，當(dāng)肝功能受損時(shí)表現(xiàn)為全身利用率增加，但采用吸入方式給藥，經(jīng)口吸收部分對(duì)全身利用率的影響非常小，在有效改善氣道炎癥的同時(shí)，減少了全身糖皮質(zhì)激素的負(fù)荷[9]。糖皮質(zhì)激素抑制T淋巴細(xì)胞功能，可以使肝細(xì)胞損害減少，肝組織炎癥和壞死病變程度相對(duì)減輕，因此一般不會(huì)發(fā)生全身使用糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的對(duì)肝腎功能、血糖和誘發(fā)感染等副作用。

臨床上對(duì)AECOPD合并CHB患者使用布地奈德吸入治療時(shí)應(yīng)采用階梯方案，注意患者的用藥個(gè)體化，通過(guò)觀察臨床癥狀、監(jiān)測(cè)肺功能和肝功能等來(lái)尋找最適合患者的使用劑量。長(zhǎng)期使用時(shí)應(yīng)注意出現(xiàn)低敏感效應(yīng)和對(duì)肝功能的影響，特別是已有明顯肝損害的患者。AECOPD急性期使用較高劑量沖擊治療后，在監(jiān)測(cè)下進(jìn)行減量治療，不可突然中斷使用，以免出現(xiàn)呼吸困難等急性加重發(fā)作。同時(shí)應(yīng)掌握好適應(yīng)證和禁忌證，注意防治各種繼發(fā)性感染和出血等并發(fā)癥[10]。綜上所述，使用高劑量布地奈德霧化吸入治療AECOPD合并CHB，可加快恢復(fù)進(jìn)程，明顯改善肺功能，降低炎癥指標(biāo)，提高治療效果，但對(duì)肝臟功能無(wú)明顯影響，未增加血糖升高和繼發(fā)性感染等并發(fā)癥，安全性較高，值得臨床使用和推廣。

[1]陳再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)(第7版).北京；人民衛(wèi)生出版社，2011：69-78.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版). 中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36:255-264.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟，2011，16：2-16.

[4]高俊霞，周秀梅.不同劑量布地奈德聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效觀察.心肺血管病雜志，2013，32：573-575.

[5]俞海英，郭銀燕，潘劍，等.10年肝病住院患者疾病變化趨勢(shì)分析.肝臟，2014，19：200-203.

[6]Gao L, Wang JF, Xiang M,et al.Expression of human glucocorticoid receptor in T lymphocytes in acute-on-chronic hepatitis B liver failure. Dig Dis Sci, 2011,56:2605-2612.

[7]和玉仙.布地奈德吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效觀察.山東醫(yī)藥,2012,12:57-58.

[8]丁震，劉驊，陳潔，等.不同霧化方法吸入布地奈德在慢阻肺急性加重期療效及血藥濃度對(duì)比研究.臨床肺科雜志,2015,20:2027-2030.

[9]Yilmazel Ucar E,Araz O,Meral M,et al.Two different dosages of nebulized steroid versus parenteral steroid in the management of COPD exacerbations: A randomized control trial.Med Sci Monit,2014, 28:513-520.

[10]吳錦瑜，黎明，張華.糖皮質(zhì)激素治療對(duì)早期肝衰竭患者轉(zhuǎn)歸的影響.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011, 31:554-556.

(本文編輯：茹素娟)

226600江蘇南通海安縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2016-02-18)