楊生義　喬惠霞　李曉莉　李維　李惠珍

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·臨床與基礎研究·

小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化的臨床研究

楊生義喬惠霞李曉莉李維李惠珍

目的探討小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化的療效、療程及用藥安全。方法將慢性丙型肝炎患者納入治療1組，給予干擾素a2b注射液500 wu聯(lián)合利巴韋林抗病毒；肝硬化患者隨機分為治療2組(治療48周)和治療3組(治療96周)給予小劑量干擾素a2b注射液(100～300 wu)聯(lián)合利巴韋林抗病毒；觀察各組的快速病毒學應答(RVR)，早期病毒學應答(EVR)，治療結束時病毒學應答(ETVR)，持續(xù)病毒學應答(SVR)及生化學指標的改變。結果肝硬化患者給予小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后，生化各項指標、PTA及Child-Pugh評分均有所改善；治療1組的ETVR、SVR均明顯高于治療2組(93.2%對68.5%、43.7%對24.1%)，治療3組的ETVR、SVR也明顯高于治療2組(92.9%對68.5%、54.8%對24.1%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。結論丙型肝炎肝硬化經(jīng)小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后各生化指標及肝功能均有好轉(zhuǎn)，用藥療程延長至96周可達到較高的SVR。

干擾素；慢性丙型肝炎；肝硬化；利巴韋林

全球發(fā)現(xiàn)約有1.7億人感染丙型肝炎病毒(HCV)，我國感染者超過4千萬，對于急、慢性丙型肝炎標準的抗病毒方案是：干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療48周；對于丙型肝炎肝硬化患者的治療則需要在嚴密觀察下進行個體化治療[1]。近年來，有學者嘗試使用小劑量干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療代償期丙型肝炎肝硬化并獲得較滿意療效。本研究的觀察發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎肝硬化患者按照療程治療獲得了較滿意療效，但停藥后具有較高復發(fā)率，需延長治療，現(xiàn)總結報道如下。

資料和方法

一、研究對象

收集2009年1月至2012年1月于我院初治的慢性丙型肝炎患者(CHC)103例，男40例、女63例；年齡15～45歲，平均年齡(36.7±8.4)歲，丙型肝炎肝硬化患者96例，年齡42～65歲，男性32例，女性64例。CHC診斷符合2004年《丙型肝炎防治指南》診斷標準[1]。肝硬化診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》標準[2]，并且Child-Pugh評分≤9 分，血小板計數(shù)≥50×109/L。排除：合并感染HBV或HIV患者，自身免疫性肝病、甲狀腺疾病、精神疾病、惡性腫瘤及嚴重心肺疾病、腎功能不全患者，確診或疑似肝癌患者，已出現(xiàn)肝功能失代償臨床體征或癥狀，如腹水、消化道出血、肝性腦病或自發(fā)性細菌性腹膜炎，酗酒或吸毒者，對干擾素、利巴韋林或其成分過敏者，妊娠期孕婦。

二、研究方法

CHC患者入院后納入治療1組，給予干擾素a2b注射液(凱因益生 500 wu)聯(lián)合利巴韋林[10～15 (mg/kg·d)]抗病毒，療程48周停藥，隨訪48周；肝硬化患者入院后隨機分為為治療2組和治療3組，治療2組48周停藥，隨訪48周，治療3組則治療96周停藥，隨訪48周，治療方案為小劑量干擾素a2b注射液(凱因益生100～300 wu)聯(lián)合利巴韋林[10～15 (mg/kg·d)]。所有患者均了解治療方案并已簽署知情同意書，依從性較好。各組之間在性別、病毒載量、病毒基因型分布等方面的構成比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

三、觀察指標

治療前檢查HCV RNA，病毒基因型，血常規(guī)，肝、腎功能，凝血酶原時間，甲狀腺功能，AFP，自身抗體，免疫球蛋白，血沉，心電圖，胸部X片，胃鏡，腹部CT或B超。治療開始后的前4周每周查肝功能、血常規(guī)，第4、12周時查HCV RNA，此后每4周復查1次肝功能，腎功能，血常規(guī)，PT，AFP，甲狀腺功能，HCV RNA及腹部B超，治療過程中嚴密監(jiān)測患者病情變化，如發(fā)生肝功能失代償及嚴重并發(fā)癥及時住院處理，必要時終止抗病毒治療。依據(jù)《丙型肝炎防治指南》定義判定：RVR，EVR，ETVR，SVR和復發(fā)。觀察過程中出現(xiàn)停藥復發(fā)者，評估病情后再次啟動抗病毒治療。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結　　果

一、常規(guī)劑量干擾素治療CHC與小劑量治療丙型肝炎肝硬化48周療效的比較(見表1)

啟動抗病毒治療后兩組的RVR、EVR及ETVR率分別是48.5%對35.2%、64.1%對55.6%、93.2%對68.5%，治療結束隨訪48周兩者SVR率為43.7%對24.1%，其中ETVR及SVR兩組相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示丙型肝炎肝硬化患者經(jīng)小劑量干擾素抗病毒治療后發(fā)生ETVR較丙型肝炎患者低，停藥后具有較高的復發(fā)率。

表1　治療48周后丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者應答率對比

注：*兩組之間相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

二、丙型肝炎肝硬化患者治療48周與治療96周ETVR及SVR比較(見表2)

由表2可見，丙型肝炎肝硬化患者治療結束后繼續(xù)隨訪48周，治療3組患者ETVR率及SVR率均高于治療2組(92.9%對68.5%、54.8%對24.1%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示丙型肝炎肝硬化患者治療延長至96周，可明顯增加ETVR及SVR，換言之，延長療程可明顯降低復發(fā)率(OR=3.81，95%CI1.59～9.12)。

表2　丙型肝炎肝硬化治療48周與96周后ETVR、SVR情況對比

三、丙型肝炎肝硬化治療前后肝功能指標及PTA變化(見表3)

由表3可見，丙型肝炎肝硬化患者給予小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后，生化各項指標、PTA及Child-Pugh評分均有所改善，經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異具有可比性。提示抗病毒治療有助于促進丙型肝炎肝硬化患者肝功能的恢復。

四、不良反應

所有患者啟動抗病毒治療后均出現(xiàn)流感樣不適癥狀，治療過程中出現(xiàn)乏力、食欲減退、體重下降及脫發(fā)，并有不同程度出現(xiàn)白細胞總數(shù)、中性粒細胞絕對值、血小板下降現(xiàn)象，間斷給予“利血生片”、“參芪十一味顆?！薄ⅰ傲＜毎浯碳ひ蜃印钡人幬锎龠M血細胞生成；肝硬化患者在治療過程中有11例并發(fā)上消化道出血，積極給予止血等對癥治療，并?？共《舅幬铮∏榉€(wěn)定后再次啟動治療，病毒控制較好，未再發(fā)生過出血及其他嚴重不良反應，用藥安全性較好。

討　　論

HCV感染是常見的肝臟慢性進行性疾病，HCV感染25～30年后發(fā)展為肝硬化的比例為5%～25%，每年約有3.5%～5.9%的肝硬化患者轉(zhuǎn)化為失代償期肝硬化，一旦出現(xiàn)失代償表現(xiàn)及并發(fā)腹水、肝性腦病、消化道出血等，5年存活率約為50%，10年存活率僅25%，且肝癌的年發(fā)生率約為1%～7%[3-4]，而代償期肝硬化患者5年內(nèi)死亡率則相對較低，且較易維持病情。因此，及早發(fā)現(xiàn)并給予有效抗HCV治療對于阻止或延緩病情進展至關重要[5]。對于肝硬化患者如何選擇最適合劑量的干擾素、利巴韋林和療程進行個體化治療，是丙型肝炎肝硬化治療中的研究熱點，當下由于國情、病情所限，有相當一部分患者無法使用

表3　肝硬化患者治療前后肝功能、PTA變化的比較(±s)

聚乙二醇干擾素，只能選擇短效干擾素治療。本研究結果顯示，經(jīng)小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后肝硬化患者各血清生化指標均有好轉(zhuǎn)，病毒載量降低，肝臟炎癥減輕，病情進展延緩，與陳文、李冰等[6-7]的觀察結果一致。

本文觀察了小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化96周的臨床療效及安全性，發(fā)現(xiàn)治療96周與治療48周相比，SVR明顯提高，意味著停藥后復發(fā)率明顯降低，分析原因一是肝硬化患者對干擾素及利巴韋林耐受性下降后，制定個體化治療方案后導致用藥劑量不足；二是丙型肝炎肝硬化患者往往感染病史均較長，病毒復制所產(chǎn)生的準種較為復雜，影響了干擾素的持續(xù)應答。因此建議對于丙型肝炎肝硬化患者使用小劑量的干擾素治療需要延長用藥療程，以期獲得更理想的治療效果，達到較高的持續(xù)病毒應答。2011年以來，直接抗病毒藥物(DAA)不斷推出，如Telaprevir、Boceprevir、Sofosbuvir、Daclatasvir、Simeprevir、Ledipasvir等藥物相繼在臨床試驗中取得了較高的SVR及較低的用藥風險，推薦的用藥方案已寫入了2015年的歐洲丙型肝炎治療指南中[8]，這些新的治療方案為丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化患者的治療帶來了福音，將引領抗丙型肝炎病毒的治療進入無干擾素時代，然而對于DAA尚未上市的地區(qū)干擾素聯(lián)合利巴韋林的方案仍必不可少，我們期待副作用更小、適用范圍更大、療程更短、更經(jīng)濟、有效、安全的治療方案在我國的上市及出臺。

[1]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病分會, 中華醫(yī)學會肝病學分會. 丙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志， 2004,12: 194-198.

[2]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病分會, 中華醫(yī)學會肝病學分會. 病毒性肝炎防治方案. 中華肝臟病雜志， 2000, 8: 324-329.

[3]Thomas DL, Seeff LB. Natural history of hepatitis C. Clin Liver Dis， 2005, 9: 383-398.

[4]Seeff LB. The history of the“natural history”of hepatitis C (1968-2009).Liver Int， 2009, 29 Suppl 1 : 89-99.

[5]Sherman KE. Advanced liver disease: what every hepatitis C virus treater should know. Top Antivir Med， 2011, 19: 121-125.

[6]陳文, 王魯文, 袁念芳, 等. 小劑量α-IFN治療失代償期丙型肝炎肝硬化的療效觀察. 實用肝臟病雜志， 2008, 11: 174-175.

[7]李冰, 陳國鳳, 韓萍, 等. 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化代償期患者的療效與安全性分析. 解放軍藥學學報， 2011, 27: 496-498.

[8]European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol, 2015, 63:199-236.

(本文編輯：易玲)

730030甘肅蘭州解放軍第一醫(yī)院感染科

李惠珍，Email：lihuizhen9698@163.com

2015-12-18)